血管靶向治疗在肺癌术后辅助治疗中的应用研究

・综述・中药抗肺癌血管生成药物的研究进展张芷旋　综述 周清华　审校【中图分类号】　R734.2;R730.52 肺癌是目前对人类健康和生命危害最大的恶性肿瘤。

近半个世纪,世界上许多国家和地区肺癌的发病率和死亡率均有所增加,在某些工业化国家更加明显。

1971年Folkman在《新英格兰医学杂志》上首次提出肿瘤的生长和转移依赖于血管生成,为肿瘤研究开辟了新天地。

肺癌属高转移癌,肺癌及肺转移癌发生、发展及转移特性使得抗肿瘤血管生成治疗在其治疗策略中占有重要地位。

抑制肿瘤血管生成的分子机制主要有[1,2]:抑制内皮细胞增殖,促进肿瘤血管生成抑制因子表达,抑制肿瘤血管生成因子的的表达及其信号传导通路,抑制细胞外基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)的活性。

近十余年,人们在寻找抗肿瘤血管形成药物方面付出极大的努力,研究已显示出一定临床应用前景。

在美国已有20余种肿瘤血管生成抑制剂分别进入临床Ⅰ～Ⅲ期试验,如金属蛋白酶抑制剂Bati2 mastat(BB294)、Marimastat(BB22516)和FR118487等[3]。

近年来,从植物中提取抗肿瘤血管形成药物成为研究的新热点,一些药物的有效成份已分离出来,如人参皂甙2Rg3、雷公藤中的红素等。

现将目前几种主要的抗肿瘤血管生成的中药综述如下。

1　人参皂甙2R g3人参皂甙2Rg3是存在于人参中的四环三萜皂甙,由日本学者北川勋发现。

近20年来,人们对它进行了较为广泛的研究,并已在体内外证实了人参皂甙2Rg3对多种实体瘤的抑制作用。

Shinkai等[4]作者单位:610041　成都,四川大学华西医院四川省肺癌分子重点实验室、肿瘤中心(通讯作者:周清华,E2mail:zhouqh@info. net,zhouqh1016@)将多种肿瘤细胞(小鼠腹水肝癌细胞MM1、黑色素瘤细胞B16FE7、人小细胞肺癌OC210和人胰腺癌细胞PSN21)接种在单层肠系膜细胞上,发现202(R)Rg3异构体能不同程度地抑制这些肿瘤细胞对单层膜的浸润作用,尤其是对MM1细胞浸润作用的抑制,可达98.8%,并呈剂量相关性。

血管内皮因子在肺癌血管生成靶向治疗的研究进展
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目前进展期的非小细胞肺癌(non-small cell lung
cancer,NSCLC)患者进行规范化疗的疗效仍不理想.肿瘤
转移是导致患者治疗失败的主要原因.血管内皮生长因子
(vascular endothelial grow the factor, VEGF)是最重要的
血管生成因子,也是已知最强的血管通透剂[1].临床研究数
据表明VEGF在肺癌组织中高水平表达,并与肿瘤的增生、
侵袭、转移密切相关[2].以VEGF为靶点的抗血管新生治
疗成为近年来NSCLC治疗的研究热点.现将抗VEGF治疗
应用现状及展望简述如下.
作者：赵琼黄华
作者单位：赵琼(武汉大学医学部,湖北省武汉市,430071;荆楚理工学院医学院)
黄华(荆楚理工学院医学院)
期刊：医学理论与实践
Journal：THE JOURNAL OF MEDICAL THEORY AND PRACTICE
年，卷(期)：2011, 24(7)
分类号：R734.2
关键词：非小细胞肺癌血管内皮生长因子靶向治疗
机标分类号：R73 R39
机标关键词：血管内皮因子非小细胞肺癌血管生成因子靶向治疗血管内皮生长因子VEGF治疗血管新生治疗lung cancer高水平表达NSCLC肿瘤转移治疗失败应用现
状研究热点临床研究患者肺癌组织数据表进展期增生。

肺癌抗血管生成机制及药物研究进展赵向飞聂青康静波摘要：抗血管生成已逐渐成为肺癌治疗中的重要途径之一，近年来新的抗血管生成药物层出不穷，抗血管生成的机制研究也不断深入，给肺癌治疗带来新的希望，本文就目前抗血管生成在肺癌中的研究进展进行综述。

关键词：肺癌抗血管生成靶向治疗肺癌目前已成为发病率及死亡率第一位的肿瘤疾病，大约有80%初诊患者为晚期肺癌，化疗及放疗对患者生存期的延长已经进入平台期，靶向药物的出现为肺癌患者带来了曙光，其中针对血管生成的药物引起越来越多研究者的的兴趣，现将抗血管生成机制及药物在肺癌中的研究进展综述如下：一、血管生成机制的通路调控肿瘤血管生成包括血管出芽和非出芽两种形式，前者包括新生血管生成，后者指1、为肿瘤生长和转移提供营养和通路,其形成过程包括:肿瘤组织释放血管生成刺激因子、血管周围细胞外基质重塑及基膜降解、内皮细胞增殖迁移、新生血管形成。

肿瘤血管的生成调控机制十分复杂，目前尚不明确，促血管生成因子和血管生成抑制因子间的失衡是一个关键因素[1,2]。

这些血管生成因子可来源于肿瘤细胞、内皮细胞、基质细胞、血液和细胞外基质。

血管生成是一个多步骤的复杂过程，涉及很多生长因子信号通路和系统[3]，其目前研究热点如下： 1.1 VEGF VEGF家族包括VEGF、VEGF-B VEGF-C VEGF-D VEGF-E[4，5]，包括5 种异构体,即: VEGF-121、145、165、189 及206。

其中VEGF-121、145 和165 以可溶形式分泌到细胞外, 因而容易被测定,VEGF-189 及VEGF-206与细胞结合紧密, 不易被测定。

VEGF对于三个酪氨酸激酶受体具有高度的选择性，VEGFR-1（FLt-1）和VEGFR-2（FLt-2）VEGFR-3，通过受体的二聚化及自身磷酸化而激活。

几个研究表明VEGF表达和肿瘤血管密度（IMD）直接相关，并且和患者生存期呈负相关，进一步的研究表明VEGF189和高IMD相关，同VEGF-121、145 和165不同，VEGF-189是膜蛋白，故可能更有助于非小细胞肺癌的血管生成，而其所占VEGF 表达不超过10%[6]。

《中国癌症杂志》２００９年第１９卷第６期ＣＨＩＮＡ０ＮＣＯＬＯＧＹ２００９Ｖ０１．１９Ｎｏ．６４０１叶定伟，复旦大学附属肿瘤医院副院长，泌尿外科主任，泌尿男性生殖系统肿瘤多学科协作诊治中心首席专家，上海市抗癌协会前列腺肿瘤诊治中心主任，医学博士，教授，主任医师，博士研究生导师。

在中华泌尿外科肿瘤专业委员会、中国临床肿瘤学协作专业委员会、中国前列腺癌诊治指南编委会、中国老年肿瘤专业委员会、上海市泌尿外科学会、上海市抗癌协会、上海市临床受体学会等多个专业学会任职，并担任《中华外科杂志》、《中华医学杂志》外文版、《中国癌症杂志》、《，临床肿瘤学杂志》、《肿瘤防治杂志》、《世界泌尿肿瘤杂志》、《抗癌》等多本杂志编委及审稿专家。

曾在ＭＤＡｎｄｅｒｓｏｎ癌症中心的泌尿外科学习２＃－有余，系统掌握泌尿男性生殖系统肿瘤特别是前列腺癌、膀胱癌和肾癌规范的手术和综合治疗方法。

回国后探讨适合东方人解剖特点的前列腺癌根治术，在提高无瘤生存率的同时，使性障碍和排尿障碍降至最低。

作为首席专家在国内率先开展泌尿男性生殖系统肿瘤多学科协作诊治模式，提高治愈率和生存率。

曾获昊阶平泌尿外科医学奖，并获科技成果奖３项，通过科技成果鉴定１项。

承担国家自然科学基金、教育部基金、美国前列腺癌基金会等国内外研究基金１０余项、先后在国内外权威刊物发表论文７０篇，主编和参与编写专著１０余本。

抗肿瘤血管靶向药物的研究进展［摘要］肿瘤血管生成对大多数实体瘤的生长和转移具有重要意义，是多步骤多因素参与的复杂病理过程。

选择肿瘤血管生成中的一些关键环节或参与的重要因子作为靶点，研制应用特异性肿瘤血管生成抑制剂或抗体，以靶向调控肿瘤血管生成，控制肿瘤的生长和转移，达到治疗肿瘤的目的。

本文对近年来肿瘤血管生成机制和肿瘤血管生成抑制剂的研究进展进行综述。

［关键词］肿瘤：抗血管形成；血管内皮生长因子；靶向药物；生物治疗中图分类号：Ｒ７３０．５４文献标识码：Ａ文章编号：１００７—３６３９（２００９）０６—０４０１—０５Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎａｎｔｉ－ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇｓＵｒｏｌｏｇｙ，ＣａｎｃｅｒＨｏｓｐｉｔａｌ，ａｎｄＤｅｐａｒｔｍｅｎｔＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０００３２，Ｃｈｉｎａ）ＺＨＡＮＧｔｔａｉ——ｌｉａｎ历ＹＥＤｉｎｇ——ｗｅｉ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＳｈａｎｇｈａｉＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，ＦｕｄａｎＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｅｎｃｅｔｏ：腰Ｄｉｎｇ—ｒｅｉＥ－ｍａｉｌ：ｄｗｙｅｇｓｈｃａ．ｏｒｇ．Ｃｎ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｔｕｍｏｒａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｓａｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃｐｒｏｃｅｓｓ，ｗｈｉｃｈｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｇｒｏｗｔｈａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆｍｏｓｔｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇａｔｔｈｅａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｕｍｏｒｇｒｏｗｔｈｏｒｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，ｓｐｅｃｉｆｉｃａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｏｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｔｕｍｏｒａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｈａｖｅｂｅｅｎｄｅｖｅｌｏｐｅｄｆｏｒｔｈｉｓｐｕｒｐｏｓｅ．Ｗｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｄｒｅｃｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈｅｓａｂｏｕｔｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｔｕｍｏｒａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｕｍｏｒａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗ．［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ｎｅｏｐｌａｓｍ；ａｎｔｉ－ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ；ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ；ｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇ；ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｔｈｅｒａｐｙ通讯作者：叶定伟Ｅ—ｍａｉｌ：ｄｗｙｅ＠ｓｈｃａ．ｏｒｇ．ｃｎ万方数据万方数据万方数据万方数据万方数据。

重组人血管内皮抑素靶向治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效研究目的探讨重组人血管内皮抑素靶向治疗联合化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌的临床效果。

方法将70例患者分为治疗组和对照组，各35例；治疗组联合应用重组人血管内皮抑素与NP化疗方案，对照组单用NP化疗方案；1个周期后评价两组患者用药安全性，2个周期后评价近期疗效。

结果①两组患者毒副反应发生率无显著差异（P>0.05）；②两组客观有效率无显著差异（P>0.05）；治疗组临床受益率均显著优于对照组（P＜0.05）。

结论重组人血管内皮抑素联合化疗靶向治疗晚期非小细胞肺癌用药安全性高，近期疗效佳。

标签：靶向治疗；非小细胞肺癌；晚期一直以来，肺癌临床治疗以化疗为主，虽然新的化疗药物不断研发和应用于临床，但临床有效率均仅维持在30%左右，复发率较高[1]。

化疗耐药性高以及毒副作用难以避免已经成为非小细胞肺癌临床治疗的难题。

近年来，抗肿瘤血管靶向治疗已成为肺癌治疗的新方向，可显着改善患者临床疗效及生存质量。

笔者旨在通过将重组人血管内皮抑素靶向治疗应用于晚期非小细胞肺癌患者临床治疗中，以观察其用药安全性及近期疗效。

现报道如下。

1 资料与方法1.1一般资料研究对象为2013年1月～2015年3月我院所收治的70例晚期非小细胞肺癌患者，在自主意愿的基础上，随机分为治疗组和对照组。

治疗组35例，男21例，女14例，平均年龄（55.1±10.8）岁，卡氏评分：60～70分29例，70分以上6例；对照组35例，男20例，女15例，平均年龄（54.7±11.2）岁，卡氏评分：60～70分28例，70分以上7例；两组基线资料具有可比性（P>0.05）。

病例纳入标准[2]：①均经病理检查确诊为ⅢB-Ⅳ期的非小细胞肺癌患者；②体力状况良好；③预计生存期至少3个月；④具备化疗指征。

病例排除标准：①肝肾功能及心功能不全者；②精神障碍者；③临床资料不全或配合度较低者。

肺癌术后辅助治疗肺癌术后辅助治疗是一个复杂的问题，需要根据具体情况而定。

在肺癌的治疗中，手术是首选方法，但只有接受根治性手术的患者才有治愈的希望。

然而，只有20%左右的中早期肺癌患者有手术机会，这部分患者若没有接受后续的辅助治疗，5年生存率仍然令人失望。

因此，如何延长这部分患者的无病生存时间和总生存时间，一直是临床研究的重要方向。

目前NSCLC术后全身性辅助治疗的方式有化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗。

其中，含铂双药化疗是一种常用的治疗方法。

IALT研究是第一个证明NSCLCL完全切除术后辅助化疗能提高生存率的临床研究。

试验结果显示，含铂两药化疗组5年OS率提高4％。

虽然化疗带来的生存获益随时间推移而降低，但辅助化疗仍在预防疾病复发上有重要作用。

JBR.10研究显示，辅助化疗仅能使Ⅱ期患者获益，化疗组和对照组的中位OS分别为6.8年和3.6年。

这是第1项对所有患者舍弃术后放疗、采用第3代化疗对比观察组的临床试验，也是迄今辅助化疗提高生存率最显著的报道。

在进行肺癌术后辅助治疗时，需要根据具体情况选择合适的治疗方法。

虽然手术是肺癌治疗的首选方法，但对于无法接受手术的患者，化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗等也是有效的治疗方法。

因此，在进行肺癌治疗时，需要综合考虑患者的具体情况，选择最合适的治疗方法，以达到最佳的治疗效果。

CALGB9633研究评估了紫杉醇和卡铂治疗T2N0M0、Ⅰb期患者术后辅助化疗的效果。

研究纳入了344例患者，随机分为化疗组和术后观察组。

最终结果显示，两组间无统计学差异，但亚组分析发现化疗可以延长肿块直径≥4cm的患者的生存期。

虽然缺乏其他数据，但紫杉醇联合卡铂已成为NSCLC术后辅助治疗的常用方案，尤其适用于高龄患者。

XXX研究纳入了840例完整手术切除的Ⅰb-Ⅲa期NSCLC患者，随机分为XXX辅助化疗组和对照组。

与JBR10试验结果相似，化疗组能够耐受化疗药物的毒性反应。

中位随访76个月后，化疗组和对照组的中位生存期分别为65.7个月和43.7个月。

靶向血管的抗肿瘤治疗
林桐榆;王树森
【期刊名称】《中国处方药》
【年(卷),期】2005(000)008
【摘要】近年来，癌症的药物治疗研究取得了相当大的进步，已有部分癌症可以
仅靠药物治疗而治愈，还有多种癌症可借助于药物治疗而提高治愈率和延长生存期。

在癌症的药物治疗中，目前或在相当长的一段时期内，传统细胞毒性药物仍将是癌症药物治疗的主体，但随着分子肿瘤学的发展以及人们对肿瘤本质认识的逐步深入，分子靶向药物在癌症的治疗中正发挥愈来愈重要的作用。

【总页数】5页(P51-55)
【作者】林桐榆;王树森
【作者单位】华南肿瘤学国家重点实验室;中山大学肿瘤防治中心内科
【正文语种】中文
【中图分类】R979.1
【相关文献】
1.靶向型药物载体在抗肿瘤治疗中的研究进展 [J], 杨眉;李钰;徐冬燕;侯长军;法焕宝;霍丹群
2.靶向端粒端粒酶的抗肿瘤治疗研究进展 [J], 钱东;丁小凤;程菁菁;袁智勇
3.靶向DNA损伤反应途径:PARP抑制剂抗肿瘤治疗研究进展 [J], 郑宇静;左彤彤;封宇飞
4.靶向表皮生长因子受体的抗肿瘤治疗研究进展 [J], 王名雪; 李壮林
5.靶向表皮生长因子受体的抗肿瘤治疗研究进展 [J], 王名雪; 李壮林
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靶向免疫时代，抗血管治疗一枝独秀，百搭好用，学起来随着免疫治疗及靶向治疗的研究火热，非小细胞肺癌患者的春天也来临了，除了传统的系统化疗外，免疫治疗和靶向治疗成为新的治疗方案，由于EGFR驱动基因突变只在部分肺癌患者中检出，而抗血管生成药物可为不同基因状态的肺癌患者带来显著获益，能有效控制疾病，更重要要的是，其独特的作用机制，提供了多种联合治疗方式，因此抗血管药物联合治疗已经被认为是一种有效的抗癌策略，下面给大家介绍一下相关的联合治疗方案。

▼一．免疫治疗+抗血管药物免疫治疗是一种高效的抗癌治疗方法，主要是通过阻断效应T细胞上程序化死亡受体与肿瘤细胞上的死亡配体之间的相互作用来发挥其治疗作用。

肿瘤细胞的免疫活性并非仅受pd-1/pd-l1影响，血管生成因子也发挥着重要作用。

在临床前模型中，VEGF受体抑制剂可调控免疫细胞的分化并改善微环境，联合VEGF受体抑制剂+免疫抑制剂可增强效应T细胞的活性来提高免疫抑制剂的疗效。

1.IMPower 150：贝伐单抗+阿特朱单抗+化疗四药联合方案疗效最优，肝转移患者、EGFR突变患者因贝伐单抗加入而获益贝伐单抗是一种抗血管内皮生长因子的单克隆抗体，已被批准联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌，而贝伐单抗+免疫抑制剂联合使用目前研究火热。

IMPower 150是一项针对基因突变阴性（或基因突变阳性但TKI 治疗后耐药）的非鳞状非小细胞肺癌患者比较三种联合治疗方案的试验研究。

入组患者随机分为三组：贝伐单抗/卡铂/紫杉醇（BCP组）、阿特珠单抗/卡铂/紫杉醇（ACP组）、阿特珠单抗/贝伐单抗/卡铂/紫杉醇（ABCP组）。

在基因突变阴性人群中，ABCP组的中位PFS较BCP组长(8.3个月：6.8个月，HR 0.62，95%CI 0.52，0.74)，OS也有改善(19.2个月：14.7个月，HR 0.78，95%CI 0.64，0.96)；PFS比较:ABCP组与BCP组OS比较:ABCP组与BCP组ACP组与BCP组的OS无明显改善(HR0.88，95%CI 0.72，1.08，p=0.204)；ACP与ABCP组两者的中位OS相似(19.4个月：19.2个月)因此可以初步认为在ACP方案中加入贝伐单抗是改善生存时间的关键因素。

放化疗联合抗血管形成药靶向治疗非小细胞肺癌的临床研究作者：朱晶来源：《中外医学研究》2018年第11期【摘要】目的：探讨放化疗联合抗血管形成药物重组人血管内皮抑制素靶向治疗非小细胞肺癌的临床有效性与安全性。

方法：以2012年1月-2016年9月笔者所在医院肿瘤科80例非小细胞肺癌患者为研究对象，依据治疗方法不同分为两组。

试验组40例，患者放化疗同期联合抗血管形成药物靶向治疗，用药重组人血管内皮抑制素；对照组40例，患者单纯放化疗。

对比观察两组临床疗效，统计毒副反应发生率。

结果：试验组肿瘤客观缓解率（52.50%）高于对照组（37.5%），疾病控制率（92.50%）高于对照组（80.00%），比较差异有统计学意义（P0.05）。

结论：放化疗联合抗血管形成药靶向治疗非小细胞肺癌协同作用良好，可显著增强肿瘤抑制效果，提高疾病控制率，对改善患者预后具有积极作用，而且联合治疗未明显增加毒副反应，应用安全可靠，值得推广使用。

【关键词】非小细胞肺癌；放疗；化疗；抗血管形成药；靶向治疗doi：10.14033/ki.cfmr.2018.11.012 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2018）11-0025-03原发性支气管肺癌（简称肺癌）是临床常见致死性恶性肿瘤，起源于支气管黏膜或腺体，近年发病率增高明显，现分别居男性恶性肿瘤第一位和女性恶性肿瘤第二位，也是导致癌症相关性死亡的重要原因，文献[1]报道占所有癌症死亡的33%，严重危害人群生命健康。

依据病理学，肺癌可分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）两种，其中后者是肺癌常见类型，构成比占80%以上。

由于起病隐匿，多数NSCLC于中晚期确诊，已错失手术最佳时机，临床治疗主要采用以放疗和化疗为主的综合疗法，以延缓肿瘤进展，延长患者生存。

靶向治疗指在细胞分子水平上针对致癌位点进行药物治疗以促使肿瘤细胞特异性死亡，是现阶段肿瘤研究的热点，我国近年基于内皮抑素自主研制出了新型抗肿瘤靶血管药物重组人血管内皮抑制素，在NSCLC靶向治疗研究上取得巨大进步。