血液透析抗凝剂的选择

血液透析常规抗凝剂使用规范指导（完整版）血液净化的抗凝治疗是指在评估患者凝血状态的基础上，个体化选择合适的抗凝剂和剂量，定期监测、评估和调整，以维持血液在透析管路和透析器中的流动状态。

保证血液净化的顺利实施；避免体外循环凝血而引起的血液丢失；预防因体外循环引起血液凝血活化所诱发的血栓栓塞性疾病；防止体外循环过程中血液活化所诱发的炎症反应；提高血液净化的生物相容性；保障血液净化的有效性和安全性1、评估血液净化治疗前患者的凝血状态（一）评估患者出血性疾病发生的风险（二）评估患者临床上血栓栓塞性疾病发生的风险（三）凝血指标的检测与评估1、外源性凝血系统状态的评估选择性检测凝血酶原时间（PT）、凝血酶原活动度或国际标准化比值（INR）。

3、凝血共同途径状态的评估如果患者上述各项指标均延长，则提示患者的凝血共同途径异常或血中存在抗凝物质。

此时应检测纤维蛋白原（FIB）和凝血酶时间（TT），如果FIB水平正常，则提示血中存在抗凝物质或FIB 功能异常。

4、血液高凝状态外源性凝血系统、内源性凝血系统和共同途径的各项凝血指标均缩短，则提示患者存在血液高凝状态，易于发生血栓栓塞性疾病。

5、血小板活性状态的评估检测全血血小板计数和出血时间（BT）初步评估血小板功能状态。

2、抗凝剂的使用规范一、肝素作用机制：肝素通过增强抗凝血酶的活性，加速凝血因子Xa和Ⅱa的灭活，从而发挥抗凝作用。

它广泛应用于血液透析中，以预防体外循环中的血栓形成。

适应症：常规血液透析的抗凝治疗。

急性冠脉综合征等需全身抗凝的情况（非血液透析专用，但提及以全面覆盖）。

禁忌症：已知对肝素过敏。

肝素诱导的血小板减少症（HIT）。

活动性出血或无法控制的出血倾向。

使用方法：首次剂量：根据体重计算，通常为50-100单位/kg，静脉注射。

维持剂量：根据患者的凝血时间和活化凝血时间（ACT）调整，一般为1-4单位/kg/h，持续静脉泵入。

血液透析结束前30-60分钟停止追加，以确保透析结束时体内肝素残留量较低。

血液透析中抗凝剂的应用探讨摘要：在血液透析治疗之中，抗凝剂对于血液净化的工作来说至关重要，根据患者情况选择合适的抗凝剂能后保证透析的顺利实施，防止因为透析治疗而导致的血液疾病，维持血液在透析设备中的正常流动状态。

本文介绍了透析中常用的抗凝剂技术，对抗凝剂的选择和应用进行了研究和介绍。

1.绪论由于人体血液在体外容易发生凝血现象，因此在透析治疗的过程中一般都需要加入一些凝血剂，来保证血液体外循环的过程中不会发生凝血，对患者机体造成栓塞或诱发炎症。

当前对于抗凝剂的使用十分广泛，而抗凝剂的使用是否合适，极大地影响到了透析治疗的效果和副作用，因此对于抗凝剂应用的探讨十分有意义。

2.评估透析前患者的凝血状态在进行透析之前，要先对患者凝血状态进行评估，主要包括出血性疾病的风险和栓塞类疾病的风险，对于患者的遗传性出血病病史（如血友病）、是否长期服用抗凝血药物（如华法林）等信息要做到了解。

而在糖尿病、系统性血管炎、低血压病人身上，则容易出现栓塞类疾病。

对于患者的凝血指标，可以同通过检测其外源性凝血系统状态和内源性凝血系统状态进行评估。

检测凝血酶原时间（ PT）、凝血酶原活动度或国际标准化比值（ INR），检测部份凝血活酶时间（ APTT）、凝血时间（ CT）或活化凝血时间（ ACT）。

如果上述指标均有所延长，则可判断患者体内存在抗凝物质或者纤维蛋白原（FIB）功能异常。

如果上述指标均缩短，则可判断患者血液呈高凝状态，容易发生栓塞。

在透析过程中时，为了保证患者透析过程中达到了充分的抗凝，需要同时对患者的血液体外循环和体内循环过程的凝血状态进行检测。

体外循环的检测可以使用透析机静脉管路采集的样本，体内循环的指标要通过透析机采集端的动脉静脉端结合检测。

对于第一次进行血液净化的患者，推荐进行血液净化治疗前、治疗过程中和结束后的全面凝血状态监测，以确立合适的抗凝剂种类和剂量。

对于某个患者来说，每次血液净化过程的凝血状态差别不大；因此一旦确定患者的抗凝药物种类和剂量，则无需每次血液净化过程都监测凝血状态，仅需要定期（1～3个月）评估。

血液透析中肝素与低分子肝素的比较在血液透析过程中合理地使用抗凝剂是保证慢性肾功能衰竭患者透析质量的关键之一。

普通肝素是常用于血液透析的抗凝剂。

透析中采用的是全身肝素化法，就是给一个首剂量，然后每小时再给一个维持量，然而不同的患者对肝素的敏感性不同，同一患者对肝素的敏感性随时间的不同也会不一样，不能千篇一律。

肝素的用量不够就会发生体外凝血，每次透析辉丢失少量血液，这是患者发生贫血的原因之一。

遇到有出血倾向患者，肝素必须减少用量或者行无肝素透析。

病人常常主诉穿刺针眼处压迫还几个小时还有出血，尤其是有出血倾向的患者更容易加重出血。

虽然肝素是血液透析中常用的抗凝剂，但肝素也有一些不良反应，包括过敏，瘙痒，血小板减少，骨质疏松，高脂血症以及过度出血等。

因此，对肝素有较多不良反应的病人可以考虑使用其他抗凝剂，如低分子肝素。

低分子肝素钙是一种新型的抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）依赖性抗血栓形成药，对动、静脉血栓的形成有抑制作用，能刺激内皮细胞释放组织因子凝血途径抑制物，和纤溶酶原活化物，不被血小板第4因子中和且对血小板功能亦无明显影响。

对血栓溶解有间接协同作用，临床上用于血液透析的抗凝及预防治疗深部静脉的血栓形成。

同普通肝素相比，低分子肝素半衰期长，抗凝作用强，对血小板、凝血活酶活化时间、凝血酶时间影响小。

而在血液透析中使用肝素后，透析后的APTT、TT较前明显延长。

低分子肝素在血液透析中抗凝效果、透析器凝血、机体出现副作用以及血液透析结束后人工压迫穿刺点止血时间等方面与普通肝素比较具有明显的优点。

低分子肝素可防止体外循环凝血，改善透析膜生物相容性，从而保证透析质量，适用于血液透析又有出血倾向的患者。

所以在血液透析中不管患者是否有出血倾向，尽量使用低分子肝素，不仅可以防止出血的危险性，还可预防体外循环凝血，大大减少近期及远期并发症的发生。

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【doc】血液透析与抗凝剂血液透析与抗凝剂夏]血液透析与抗凝剂艮457.中国医学科学院基础医学研究所包玉生虽然抗血栓材料的研究有很大进展,但目前应用生物材料时还需要抗凝剂.经典的血液透析抗凝药肝紊由于出血及其他副作用而逐渐被低分子肝紊取代, 其他抗凝剂如蛋白分解抑制剂,抗血小板剂虽然各有特点,在血透治疗中有一定的价值,但由于各自的缺陷很少耗够单独在血液透析中应用.目前对nafamostat mes[1ate(Futhan)进行了较多的研究,抗血小板剂E一 5510也有很好的前景.本文就血赦透析所用的抗凝剂及其进展作一综述.一,肝素目前所用的肝紊是从哺乳动物(猪,牛)肺及肠粘膜中提取,其基本构造是糖醛酸及葡糖胺相互交联结合的酸性粘多糖,分子量为5000~30000道尔顿(平均为12000~15000),即使基本构造相同.分子量却不相同,其中含大分子量肝紊较多,抗凝作用主要通过血中的抗凝血酶I,抑制促凝血酶原激酶.从而减少凝血酶的生成.肝紊其稳定的抗凝作用及使用方便对血液透析作出了很大贡献,但近年来随着长期透析患者的增加及透析指征的扩大,发现了许多问题,最严重的是出血倾向-有时甚至影响患者的生命.还不断发现肝紊长期应用的种种临床问题.主要有,血栓形成,改变血小板及纤搭状态,个体问差异,加重贫血,血小板减少,过敏反应,影响脂质代谢,游离与蛋白质结台力强的药物,免疫抑制及可能干预骨代谢等促进血管壁释放脂蛋白酯酶(LPL)分解中性脂肪.与钙结合使骨质疏松.也有过敏反应的报道.It3.=,低分子肝素(udH)1976年Andersson等偶然分离出了低分子肝紊 (分子量5000道尔顿以下),发现其不延长部分凝血活酶时间(APTT),并耗抑制活化的X固子(xa)的活性. 分子量低于5000道尔顿,只有抗xa,抗?a及抗激肽释放酶的作用.没有抗la,?a,?a的活性,固此与具有大量高分子的肝紊相比.LMH由于延长APTT的效果较弱,无助长出血的作用,同时具有抗血栓的作用.依据基本构造寡糖链的数目不同,通过抗凝血酶 I的凝血因子的抑制作用可分为两类:具有B,16(分子量4000道尔顿)糖链者有抑制Xa,激肽释放酶,?a 等作用,而18十塘链以上(分子量5000道尔顿以上) 的同时具有延长APTT与抑制la,?a,XIa的作用. 其反应的形式是肝紊与凝血酶I的结合抑制xa,抑制 Ia需要肝紊,凝血酶I,Ia三者之间的结合LMH的精制法主要使用酶法及化学解聚法,其化学构造,分子量分布,生物活性,药理活性(抗凝血酶I 的亲台性等)混合物所占比例(非glco5amin.glycan) 等有差异.制剂同有不均一性.有关LMH特点o,2.a3为:(1)LMH的抗Xa/APTT活性比肝紊高4,5倍, 半衰期较同等效价的肝紊长2,3倍,抗la的活性明显低于抗Xa的活性,半衰期亦短.(2)皮下给药时LMH有90吸收入血,而肝紊为 20左右,活性持续时间也长,治疗深部静脉血栓,肝紊每日须给药2,3次,而LMH每日只需给药一次. (3)LMH在抗Xa 活性充分发挥的情况下,不弓I 起APTT及凝血酶时间延长,抗血栓效果的LMH量与导致出血颐向的量之间的差达4倍上. (4)肝紊长期使用可与tn~J,板抗体产生的凝集,使血小板减少,直接作用与导致的自然凝集,ADP凝集亢进等有很重要关系.而LMH这些作用较小. (5)肝紊与脂蛋白酯酶(LPL)的亲和性强,耗将血管壁中存在的LPL游离到血液中,LPL活性增强.中性脂肪被分解,血中游离脂肪酸上升,易诱发透析中的心律不齐,而LMH与LPL的亲和性低,很少有使LPL 及游离脂肪酸上升的报道.(6)与抗APTT,抗la活性相比,LMH的抗xa 活性很难被鱼精蛋白中和,并且其中和作用制荆间也有差异.鱼精蛋白只能中和LMH抗xa活性的40, 60%,能完全中和抗la的活性,耗使凝血时间正常而设有安全性方面的问题.(7)肝紊首先分布于血管壁及网状内皮系统中. 然后在肝内脱硫酸.主要经肾脏排泄.LMH与血管壁结合较肝紊弱,在肝脏与肾脏中的代谢较困难.可直接从肾驻排泄到尿中.(8)对高血脂患者,长期应用肝紊耗进一步使血脂上升.LMH则对血脂无显着影响.L^r7LMH临床应用中的问题是如何监涣】其量,肝素可用APTT或活化凝血时间(ACT)来监测,LMH无延长APTT及ACT作用,添加了X丑的全血凝时间是简单-迅速地反映治疗结果的参数.单次静注40+5X— aIU/Kg能够进行安全有效的透析.活化全血凝时伺, APTT虽有一过性的延长,但适析完毕即可恢复到透析前的水平,具有透析完毕后的止血困难及出血危险性轻的特点】.三,蛋白分解酶抑制荆1.胍乙苯酯甲磺酸盐(gabexatemesilate, FOY)【]为分子量417道尔顿的合成蛋白分解酶抑剖荆. 血中半衰期为2分钟.有优良的透析性,FOY对凝血酶,xa,纤溶酶,激肽释放酶等凝血,纤溶因子有拮抗作用.并且FOY对凝血酶及xa的抑制作用与肝素相似, 不需要抗凝血酶I(AT?I),依靠ADP,凝血酶,腔原等有抑制血小板凝集的作用,其抗凝作用几乎只局限于体外循环回路内,是最初的局部抗凝剂,但每小时需用1600~2000rag-有消化道及头痛等副作用,由于价格高致使用受限.2.na:~amostatmesilate(Futhsn.NM)【NM作为体外循环抗凝剂已有五年的历史,是继 FOY开发的蛋白分解酶抑制荆.可抑制凝血因子活化.被血中的弹性蛋白酶分解-血中的半衰期为8分钟-作为体外回路内的局部抗凝荆,对即使有出血灶的患者也能安全使用,有肝素及低分子肝素所不具备的优点.无活化血小板,促进血小板的凝集,与钙结合影响骨质代谢,过敏反应等肝素所其有的副作用.作为一种多种酶的抑制荆,在II缶床用量下能够抑制体外循环所诱发的凝血纤溶系统的活化,凝血酶,X丑,纤溶酶,激髋释放酶,古典朴体澈活途径的各种酶,同时能抑制血小板凝集因子,也能抑制对人透析淀粉沉积症有重要作用的滑膜纲胞活化,这些都是其他抗凝剂所不具备的优点.其缺点主要是分子量为539道尔顿,可通过透析器.弓f起回踌内特别是透析器后静脉惆的凝血.此药带有正电荷,易吸附于带有负电荷的透析膜PMMA及 PAN膜上,降低活性碳的吸附船力,促进白细胞释放白细胞介素一1.在治疗DIC时有报导可致血钾升高.但在血赦净化时无影响.3.SPGM(ONO.3307)[.】新开发的4-sulh-moylenyl-4-guanidino-ben-zoatemetha~sul:Fonate胰蛋白酶,凝血酶,野溶酶,澈肽释放酶等丝氨酸蛋白分解酶的强力抑制荆,作为血液适析的抗凝荆,无蓄积性.对脂质无影响.四,Argatropan…"依据精氨酸,苯丙氨酸等氨基酸前体具有抗凝血酶作用合成的本药,其构造为氨胍戊酸前体,氨弧虎酸骨架,喹啉骨槊,六氢毗碇骨槊三角构造,与凝血酶的重要活性结合部位正电结合部位,芳香环结合部位,疏水结合部位相结合.可选择性地灭活凝血酶.抑制纤维蛋白原转化为纤维蛋白,从而发挥抗凝作用.虽然对作为体外循环的抗凝剂进行了尝试,但目前主要用于闭塞性动脉硬化症等的治疗.五,扰血小板荆抗血小板荆,有抑制血小板环氧化酶药物(阿斯匹林)-作用于血小板膜阻止其与纤维蛋白原结合的血小' 板凝集抑制剂(氨苄瞎啶),磷酸二醢酶抑制荆(cilosta D1),血栓紊合成酶抑制荆(ozagre1),前判朦素及前列环素前体(beraprost)等,其中用于体外循环领域的有氨苄瞎啶,前列腺素等.有希望用于此领域的E-5510 正在进行临床试验.(1)氨苄瞎啶"透析疗洼应用氪苄瞎睫的对象是延长人工血管及内瘘的开放期,与肝素并用可防止透析器内凝血,维持透析效率,也有防止肺栓塞及动脉血氧分压低下的报道.氪苄噻啶在体外抑剖血小板凝集作用较弱,口服后24小时呈强力的ADP凝集抑制作用,血中的浓度高峰虽然出现于l,3小时后,但此时前凝集抑制作用很轻,其效果可能嵌椟于体内生成的代谢产物.氨苄瞎啶的抗血小板作用与阿斯匹林相同,为不可逆,其效果在血小板生存期持续存在,从给予氨苄噻健375mg/日给药中及给药后凝集能力及出血时间随时问的变化来' 看,与阿斯匹林的只抑剖ADP凝集的继发凝集不同, 氨苄噻啶抑制原发及继发凝集,促进血小板凝集解离. 这说明氨苄噻睫抑制凝集反应的基本反应是纤维蛋白' 原与血小板粘蛋白GPl/II的结合.氨苄噻睫抑剖除高浓度凝血酶及PGG导致的凝集以外的所有凝集. 总之.氨苄瞎啶是ADP凝集的挣异性抑制荆.与阿斯匹林不同,因此期望其对ADP有重要作用的病态发挥特殊的效果.(2)前列腺素(PG)及其前体前列朦素有作用于血小板及作用期短的特点,缺点是扩张血管及降压作用,PG中的PGE不能用于体外循环,多用的是PGk,其前体及PG.PG1抑制血小板凝集作用强,作为体外循环的抗凝药颇引人注目, 但在血液中不稳定.失活快.需冷冻保存.PH变化能加速其失活,使用困难.为了改良PGI,的缺点开发出了日车医学舟绍1994年第19卷第1O期PGI前体.自1983年来开发的有OP41483,CS一570, CG一4203,ZK36374等,副作用与PGIz相似,但较之为轻,从而限制了这些药物不能进行单独应用0. (3)E一5510最近开发出的E一5510除了有强有力的血小板抑制作用外,还有抑制血小板粘附及释放的作用.可发挥强有力的抗血栓及ADP,腔原,抑制凝血酶等弓『起的血小板凝集及血小板与腔原的粘附.是一特殊的抗血小板制剂.口服应用2~8rag后快速吸收.可进入到血小板内,血小板内的药物浓度与凝集抑制作用有良好的相关性.其名称为cyano一5.5-his(methoxy-pheny1)4一 pentenoicacid,分子式为c!oH19NO4.分子量337. 38E.已确认.E一5510的抗血小板作用机理为: ?抑制花生四烯酸从血小板游离}?抑制环氧化酶活性l@抑制磷酸二酯酶}?TXA.的拈抗作用l? 降低细胞内游离钙的量.对凝血能力,圩溶能力及血管壁产生PGIz亦无影响.健康人13服E一5510后.用腔原(1pg/mg)作为凝集诱发物质,可根据Born法测定血小板的凝集能力. 应用E一55100.3mg几乎无影响,用lmg1,4小时后显示5O的抑制.3rag50的抑制至步持续8小时以上.10mg80的抑制持续8小时以上,24小时前后恢复到前值0.最近,对无尿狗不用肝索只用E?5510成功地进行了血液透析.透析前l小时口服E一55100.1mg/kg.应用PMMA及再生圩维索膜透析器,碳酸氢盐透析液. 血流为3~4ml/分.透析4小时.透析器及浦壶内适析终了时几乎无凝血,在这种情况下,给与E一55101小时后血小板的凝集受到明显抑制,持续到适析终了,血浆 TXBz浓度亦有明显变化.血浆E一5510浓度1小时后达到高峰.此后逐渐下降.无出血及其它合并症及副作用,血小板及白细胞无变化.ACT轻度延长.APTT时间不变.对人进行的血疆透析试验,肝索减量.或根据病倒只用E-5510可进行4小时的血液透析,目前正进行着血液透析体外循环回路内的抗血栓及预防TIA发作的临床试验0.随着血疆透析中红细胞生成索的应用及贫血的改善,体外循环回路内容易形成血桂.今后人工脏器将被长时间应用,特别是体内埋植,为了维持其机能必须开发使用优良抗血栓性材料的人工脏器.为了预防人工脏器血栓的形成,必须开发13服使用简单,速效,作用时间长,有特异性抗血小板机能,抗凝血酶作用,有抗 x丑作用以及出血倾向及其它副作用少的药物. 参考文棘[1]JoachimSehrader}肾t适析35(5){143. 1993[2]小熊兴.AnnualReview血液高中史等编中央躔学社东京1990,i66一i78[3]长褶信治他t集中治疗5:139,1993 [4]盒森直明他:肾t透析28:965.1990 [5l西山敏朗他人工脏器2O8,1991 [6]拾尾武文他:肾t透析35(8):155.1993 [7]田中国义他t人工脏器16:522.1987[8]岩根太朗他:肾艺透析(别册):49,1990 [9]秋泽忠男:肾t适析35(5):149.1993 [10]秋叶隆他r人工脏器20:1314,1991 [11]松井泽明他:人工脏器l2:71.1983 [12]枪井泽明他人工脏器i3:717.1984 [13]关口孝他t人工脏器15:1293,1986 [14]小林快三他t新药t临床28t1032.1979 [15]石桥光义他t人工脏器15:946.1986 [16]池田康夫:日本临床50:366.1992[17]TeraokaS,etal;TrammAmSocArtifIn-ternOrgans36{212.1990 水杨酸钠的副作用由于静脉注射镇痛,解热剂一水杨酸钠导致患者死亡的事故连续发生,对该药效用的重新评价工作最近结束.结论是.对水杨酸钠的使用也要考虑到副作用的问题,值得注意.该药于1954年被日本厚生省认可.广泛地应用于神经痛和风湿痛的镇痛,解热.1978年日本厚生省曾提出它有可能引起患者休克.在使用上应予注意的警告.但在此之后的1981年就发生了一名66岁男性为治疗感冒.静脉注射水杨酸钠而休克死亡的事故. 1986年和1993年又分别出现一名65岁男性及一名 48岁女性因此死亡的事故.1985及1991年有两名感冒患者注射水杨酸钠出现休克.经抢救后治血.有关水杨酸钠效果和安全性的再评价工作仍在继续.同时还将对用法,用量,效能,效果等进行适当地改定. 《朝日新闻}1993年7月21日潘玖潘玮译迟宁校。