NKT细胞淋巴瘤 病例分析

一例NK/T细胞淋巴瘤病例分享病情简介患者男性，48岁，于入院前2年余,无明显诱因出现鼻塞,伴间断流涕,为脓性分泌物,轻微头痛,无头晕,嗅觉基本正常,当时未予重视。

上述症状进行性加重,偶有鼻腔出血,量较少,出血症状可自行缓解。

后患者就诊于我院耳鼻喉科,行鼻窦部CT提示:1)双侧上颌窦囊肿;2)左侧鼻腔占位性病变。

后在内镜下行右侧上颌筛窦开放术+右侧上颌窦囊肿摘除术+右侧鼻中隔肿瘤摘除术,术后病理:(右鼻中隔)送检黏膜组织大片坏死,局部可见弥散分布、大小均一的小圆细胞,核显异性,考虑淋巴瘤。

建议上级医院会诊。

后患者携病理切片至北京某医院病理科会诊,诊断为:(鼻腔)呼吸道粘膜组织NK/T细胞淋巴瘤。

免疫组化:CD20(-)、CD3(+)、CD56(＋)、CD8(+)、Gramb(+)、Ki-67(+50-75%)、TIA-1(-),分子病理结果显示:EBER(+)。

行PET-CT诊断:1)右上颌窦软组织影,边缘部代谢增高,不除外炎症改变,请结合手术病理并随访(Suvmax3.7)；右侧筛窦、双上颌窦炎症；双颈部、锁骨上小淋巴结伴轻度代谢,倾向炎性反应性淋巴结。

2)左肺上叶模糊小结节,未见高代谢;3)右腹股沟疝,L12椎体楔形变;4)脑代谢未见明显异常。

后患者于当地附属医院行VIPD(异环磷酰胺＋顺铂＋依托泊苷)方案共三周期,末次化疗日期为2015-05-22。

患者出院后规律复查,未见明显复发转移。

1月前,患者发现左上臂一肿物,质硬,无压痛,活动度差,肿物逐渐增大,大小约5*2cm,2017-07-15于我院行左侧上臂肿物切除术,病理结果示:考虑恶性肿物,淋巴瘤可能性大,建议免疫组化。

现为行进一步治疗入院。

既往史既往“糖尿病”病史2年余,未规律服用降糖药物,未规律监测血糖,无“肝炎、结核、伤寒、疟疾”等传染病史;无外伤及输血史;无药物及其他过敏史；预防接种史不详,系统回顾无特殊。

查体左上臂可见长约10cm疤痕,愈合良好,双肺呼吸音清,未闻及干湿性啰音,心率71次/分,律齐,各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音,腹软、无压痛、反跳痛及肌紧张,肝脾未触及,肠鸣音正常,双下肢无水肿。

结外NKT细胞淋巴瘤，鼻型的诊断与治疗进展结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（ENKL）属于非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一种少见的特殊类型，其发病构成占NHL的5%~18%。

ENKL来源于真正的NK细胞或NK样T细胞，好发于中青年，男女比例约为2：1～4：1，中位发病年龄为46岁。

欧洲和北美洲罕见，但亚洲常见，特别是中国、韩国、日本。

ENKL是恶性程度高且侵袭性强的病种，预后较差。

近年来，随着发病人数增加，该病逐渐引起了人们的重视，相关研究也取得了一定的进展，本文对其进行简要综述。

一诊断1、临床特点ENKL多发生于鼻部，其次为咽、扁桃体，鼻外部位常发生于皮肤、胃肠道等，骨髓和中枢神经系统罕见，很少累及淋巴结。

原发于鼻腔的病例，表现为上呼吸消化道的破坏性损伤，可伴有面部深部结构的穿孔、上颚的破坏或眼眶的侵犯。

最常见的临床症状为鼻塞、流涕、鼻出血和局部肿胀、糜烂、坏死，进而形成溃疡和肉芽肿；晚期可出现硬腭穿孔、眼球突出、面部肿胀、颅神经麻痹等。

原发于鼻外的病例，其临床表现由受累部位决定。

该病极易复发，常伴有噬血细胞综合征。

2、免疫表型和基因克隆性重排ENKL的绝大部分起源于NK细胞，少数起源于T细胞。

大多数肿瘤细胞与正常NK细胞类似，在细胞质表达CD56、CD3和TIA-1、颗粒酶B、穿孔素等，而极少在细胞表面表达CD3、CD4、CD5和CD8。

当肿瘤细胞表面表达CD3、TCRαβ或TCRγδ，或者存在TCR基因重排时，则该肿瘤来源于T细胞。

通过检测这些肿瘤细胞标志物的表达和分布，既有助于ENKL的诊断，又能了解T细胞抗肿瘤免疫的情况，从而判断淋巴瘤的预后并指导治疗。

另外，该病几乎所有病例均可检出EB病毒（EBV）感染，故EBER阳性对EN?KL的诊断也有一定的参考价值。

近年来，研究发现，个别ENKL患者肿瘤细胞表面可共表达CD20，这种异常的免疫表型很可能表明了克隆的演变，但由于病例太少，目前尚不能确定CD20的共表达是否与预后有关。

原发于鼻腔的T/NK细胞淋巴瘤称为鼻腔T/NK 细胞淋巴瘤,原发于鼻腔以外结外器官的T/NK细胞淋巴瘤称为鼻型T/NK 细胞淋巴瘤;原发于鼻腔的NHL在中国常见, 占全部NHL的6-10%, 大部分为T/NK细胞来源, 占90%以上;病理特点为：血管中心性病变, 肿瘤细胞围绕或在血管壁内集中, 侵润, 并破坏血管壁, 导致炎症和坏死;瘤细胞形态为：多形性, 大小不等, 细胞核复杂或多态, 少见大细胞、免疫母细胞或大细胞间变形态;肿瘤细胞少, 背景表现为较多的反应性的急慢性炎症细胞;其免疫特征是: CD16, CD56, CD57NK细胞抗原阳性；表面CD3阴性, 胞浆CD3阳性；无TCR 基因重组; 鼻腔NK/T细胞淋巴瘤 EBV阳性率为80-100%;临床以男性多见, 男：女=2-4：1；中位发病年龄44岁；鼻腔肿物, 易侵及同侧上颌窦、筛窦和鼻咽；IE期占67-84%, II-IVE 期少见;鼻腔T/NK细胞淋巴瘤对放疗敏感, CR率达78-100%；鼻腔T/NK细胞淋巴瘤对化疗抗拒, CR 率仅为0-59%,对化疗抗拒的原因和p53、MDR表达有关;放疗是I期鼻腔NHL的主要治疗手段,大部分研究认为化疗未改善早期鼻腔T/NK细胞淋巴瘤的生存率;“鼻腔NK/T细胞淋巴瘤,最初诊断为坏死性肉芽肿,病理表现为血管中心型病变;男女发病比例2-4：1,免疫学表型为胞浆CD3+,CD56+可确诊;若CD56-,则需要TIA,GramB,穿孔素及EBV+.若上述指标-,只能诊断为外周T未分型;早期病例,放疗后CR率80-90%,5年生存率达到40-92%;化疗CR率0-59%;李氏治疗原则：IE期不伴高危因素：放疗IE期伴高危因素,II期,放疗后化疗III-IV期 :临床研究,化疗后放疗”2006年中科院肿瘤医院的李晔雄主任在JCO发表论着,讨论了早期,即1,2期的鼻咽NK/T 淋巴瘤的治疗,即对放疗敏感,对化疗不敏感,加与不加化疗对生存无益,晚期的以全身化疗为主,但目前没有明确的一线方案;NK : natural killer,自然杀伤细胞,一般认为直接来源于骨髓NK细胞的杀伤活性无MHC细胞表面携带的组织相容性抗原限制,不依赖抗体,因此称为自然杀伤活性;非特异性免疫;T细胞：来源于骨髓,在胸腺中成熟,细胞免疫中重要细胞,特异识别靶细胞并发挥免疫活性;放疗在NK/T淋巴瘤得治疗中占重要地位,特别是1、2期的患者,首选放疗,或是放化结合;2006年中科院肿瘤医院的李晔雄主任在JCO发表论着,讨论了早期,即1,2期的鼻咽NK/T淋巴瘤的治疗,尽对放疗敏感,对化疗不敏感,加与不加化疗对生存无益,晚期的以全身化疗为主,但目前没有明确的一线方案; 国外文献报道不多,其中CHOP-Ble较为可信;另外,L-ASP可作为二线方案;对于早期病例,首选放疗,可以使大部分患者获得比较好的疗效;对于晚期患者,基本没有什么好的办法;以CHOP为基础的各种方案仍然可以一试;如果无效,可以考虑国内北京大学临床肿瘤学院朱军教授他们报道的以门冬酰胺酶为主的方案,效果不错;最近本人还用了一个,患者来得时候一般情况很差,放化疗后,病情进展,经过治疗后,现在已经达到部分缓解;而且这个方案比较平稳;左旋门东酰胺酶L-ASP 10000U D1-7VCR 2MG D1DXM 10MG D1-7 在L-ASP前静点;目前主流认识鼻型NK/T细胞淋巴瘤生物学特点主要以局部为主,治疗倾向于放疗,特别是早期患者,局部疗效比较理想；化疗以CHOP方案为主,L-ASP国外特别是日本有些报道,国内有不少单位也有应用,但是很容易出现过敏;L-ASP前需要常规进行皮试,主要副作用是：肝功能损伤、胰腺炎、凝血功能紊乱等,需要酌情进行监测;鼻腔T/NK细胞淋巴瘤的病理与临床中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院放疗科李晔雄原发鼻腔非霍奇金淋巴瘤NHL是亚洲、拉丁美洲和南美洲较常见的恶性淋巴瘤1~8;在中国,除韦氏环NHL外9,鼻腔NHL是常见的结外NHL之一,占全部恶性淋巴瘤的2％～10%1,3~5, 10,11;欧美鼻腔NHL极少见,文献中常将鼻腔和副鼻窦NHL合并报道13~15;鼻腔NHL可来源于NK/T淋巴细胞或B淋巴细胞,中国的鼻腔NHL以NK/T细胞淋巴瘤为主,B 细胞淋巴瘤少见1,4,5,相反,欧美的鼻腔NHL以B细胞来源多见13,14;在REAL淋巴瘤分类中,来源于NK/T细胞的原发鼻腔NHL是一种独立的病理亚型,并被命名为血管中心性淋巴瘤16;WHO分类中更名为鼻腔、鼻腔型NK/T细胞淋巴瘤17;鼻腔和鼻腔型NK/T细胞淋巴瘤具有相同的组织病理学特征,前者原发于鼻腔,后者发生于鼻腔外部位如皮肤、胃肠道、睾丸、肾和上呼吸道,以皮肤来源最常见,眼和眼眶罕见;鼻腔NK/T细胞淋巴瘤大部分来源于NK细胞特别在亚洲和南美,部分病例来源于NK样T细胞;鼻腔NK/T细胞淋巴瘤以血管中心性病变为主要病理特征,和EB病毒感染有关,临床表现为鼻腔肿瘤坏死性改变、中年男性多见、病程进展较快、对化疗不敏感、晚期预后差等特点1~8, 10,11, 18~20;本文主要介绍鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的临床病理特点;3.1 病理由于在病理上对鼻腔NK/T细胞淋巴瘤认识的缺乏和诊断困难实际上这是一种临床诊断,而非病理诊断;现有的研究证明,鼻腔坏死性肉芽肿即鼻腔NK/T细胞淋巴瘤;按照工作分类,鼻腔NK/T细胞淋巴瘤多为弥漫性大细胞型、弥漫性混合细胞型或弥漫性小无裂细胞型;鼻腔NK/T细胞淋巴瘤约80%来源于真正的NK细胞,10％～30%来源于γδ>αβ型T淋巴细胞;病理形态上表现为非均质性,细胞大小不等,形态为小、中或大细胞混合,细胞核复杂或多态性,极少见大细胞、免疫母细胞或间变的大细胞形态;混合性炎性细胞多,区域坏死常见;特征性表现为血管中心性病变,表现为肿瘤细胞侵犯小血管壁或血管周围组织,导致组织缺血和广泛坏死;血管坏死性病变占60%,但并非见于所有病例;肿瘤坏死导致炎性反应,镜下可见较多的急性或慢性反应性炎症细胞,而肿瘤细胞较少;众多反应性细胞的背景容易模糊肿瘤细胞浸润;活检样本小、肿瘤细胞少、常伴坏死等,使鼻腔NK/T 细胞淋巴瘤的病理诊断很困难,需多次活检以获得病理确诊;鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的发生与EB病毒感染有关,约80％～100%的鼻腔NK/T细胞淋巴瘤EB 病毒阳性,免疫组织化学和EB病毒检查可帮助鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的病理诊断;相反,仅有15％～40%的鼻腔型鼻腔外结外部位NK/T细胞淋巴瘤EB病毒阳性;3.2 免疫表型和基因异常鼻腔NK/T细胞淋巴瘤表达T细胞或NK细胞抗原,共同的细胞表面标记为CD2+、CD45RO+/UCHL1、CD43+、CD5+、胞浆CD3CD3 epsilon chain, CD3ε阳性,表现为阴性的标记为表面CD3、CD7、CD34、TdT、CD1a、CD20;NK细胞淋巴瘤表现为表面CD3、CD4、CD5、CD7的缺失,最重要的是NK细胞表现特有的CD56+、CD16+和CD57+;因此,NK 细胞表面CD3阴性、胞浆CD3ε阳性和CD56阳性,而外周T细胞表达CD3+,是两者基因表型的重要区别;此外,T细胞表现为T细胞受体TCR基因重组,β和γTCR的重排,缺乏σ基因,而NK细胞无TCR基因重组;尽管NK/T细胞表面抗原有所不同,但二者起源于相同的细胞毒细胞,有相同的临床及组织病理特点,因此归为同一临床病理疾病;CD56是一种神经细胞粘附因子N-CAM,可促使肿瘤细胞更牢固地粘附在血管壁上,侵蚀破坏血管,表现为CD56+的NK细胞淋巴瘤比T细胞淋巴瘤侵袭性更强,预后可能更差Chim CS, 2004,Li CC 2004; EBV与鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的关系密切,90%的病例EBV抗原呈阳性表现2,16,24;鼻腔NK/T 细胞淋巴瘤在流行病学方面表现出一定的地域性,多发于亚洲及拉丁美洲,可能与这些地区EBV感染率高有关20;EBV可刺激T淋巴细胞释放某些细胞因子,从而导致免疫功能紊乱12, 17;有作者认为NK/T细胞淋巴瘤的多药耐药性及噬血细胞综合征可能与EBV感染有关Cheng 1993;但EBV病毒在该病发生和发展中的作用仍不清楚,EBV抗原阳性有助于NK/T细胞淋巴瘤的诊断Chim CS, 2004;鼻腔NK/T细胞淋巴瘤可表现为P53功能缺失,P53功能缺失和肿瘤对化疗抗拒有关20-21;3.3 临床表现鼻腔NK/T细胞淋巴瘤男性多见,男女比约为2～4:1;发病年龄低于其他NHL,中位年龄约44岁;最常见的症状为鼻塞,局部病变广泛受侵时,出现眼球突出、面部肿胀、硬腭穿孔、颅神经麻痹、恶臭和发热等症状和体征;肿瘤常局限于鼻腔及其邻近结构,邻近器官或结构受侵以同侧上颌窦最常见,其他依次为同侧筛窦、鼻咽、局部皮肤、硬腭、软腭、眼球和口咽1,3,4;42%的患者多部位侵犯5;在亚洲,67％～84%的患者为临床IE或IIE期,肿瘤常局限于鼻腔或直接侵犯邻近结构或组织,而较少有区域淋巴结或远处转移Chim 2004, Li CC 2004, Li 1998;相反,韦氏环NHL多存在区域淋巴结转移,仅有15%局限于韦氏环,85%有区域淋巴结或远处转移9;欧美文献报道,鼻腔NHL在诊断时多伴有远处转移;中国医学科学院肿瘤医院李晔雄等1在1998年报道了175例鼻腔NHL,IE期占76%,IIE期16%,III/IV期仅占8%,颈部淋巴结受侵和远处结外器官转移少见;诊断时,颈淋巴结受侵以颌下淋巴结最常见,其次为中上颈淋巴结,这和鼻腔淋巴引流途径相符合;远处转移以皮肤最常见,和T淋巴细胞归巢现象有关22;III-IV期病程进展快,对化疗抗拒,预后极差;淋巴细胞归巢lymphocyte homing：定居在外周免疫器官的淋巴细胞,可由输出淋巴管进入胸导管,经上腔静脉进入血循环,在毛细血管后微静脉处穿越高内皮小静脉high endothelial venule, HEV,并重新分布于全身淋巴器官和组织;这种淋巴细胞在血液、淋巴液、淋巴器官和组织间周而复始循环的过程称之为淋巴细胞再循环或淋巴细胞归巢;3.4 分期临床分期检查应常规做头部CT,判断原发肿瘤的侵犯范围;影像学CT表现为软组织肿块,鼻道及上颌窦消失,伴有骨侵蚀的局部破坏,约50%的病变侵及邻近器官如上颌窦、筛窦、硬腭、眼眶、鼻咽;78%的T/NK细胞淋巴瘤有骨质破坏,常见部位为上颌窦内壁、鼻中隔和纸样板;CT表现无特异性,局部受累范围能为临床分期及治疗提供依据18,19;已有多项研究证明,鼻腔NHL的肿瘤局部侵犯范围是影响预后的重要因素1,3,10,11;中国医学科学院肿瘤医院将Ann Arbor IE期鼻腔NHL划分为局限IE期和超腔IE期：局限IE 期指肿瘤局限于鼻腔,未侵及周围邻近器官；超腔IE期指肿瘤超出鼻腔直接侵犯周围器官,但均未合并淋巴结或远处转移,两组预后有显着差别1,3;此后,上海复旦大学肿瘤医院和中山医科大学肿瘤医院的资料同样证明了鼻腔病变的广泛程度对预后的不良影响10,11;但在另外一些研究中,并未得出一致结果4,6;由于Ann Arbor分期不能正确地反映结外NHL原发肿瘤的侵犯程度,1997年北欧淋巴瘤组提出原发结外淋巴瘤新的临床分期标准23;这一分期原则根据原发病变是否侵犯邻近器官或结构,并结合有无区域淋巴结受侵;Pe I期指肿瘤原发于结外器官或组织,但未侵及邻近器官或组织；Pe IE期指结外原发淋巴瘤超出原发部位,直接侵及邻近器官或组织;在II期中,除考虑直接侵及邻近器官或组织的因素外,还考虑了横膈一侧淋巴结受侵的范围和部位,划分成区域淋巴结和横膈同侧区域外淋巴结受侵,分别以下标1和2表示表15;I期区分为局限I期和广泛I期的临床意义在鼻腔、韦氏环NHL中得到了证实1,3,9~11,但II期划分为Pe II1、Pe II1E、Pe II2和Pe II2E较复杂,其价值有待进一步临床研究;表15 1997年北欧淋巴瘤组原发结外淋巴瘤的分期原则分期定义I期原发肿瘤直接侵犯或不侵犯邻近组织或器官,无淋巴结转移;Pe I 原发结外器官或组织, 肿瘤局限于原发部位, 未直接侵犯邻近器官或组织;Pe IE 原发结外器官或组织,并直接侵犯邻近器官或组织;II期原发肿瘤直接侵犯或不侵犯邻近组织或器官,合并横膈同侧淋巴结受侵;Pe II1 原发结外器官,未直接侵犯邻近器官或组织,有区域淋巴结转移;Pe II1E 原发结外器官,直接侵及邻近器官或组织,有区域淋巴结转移;Pe II2 原发结外器官,未直接侵犯邻近器官或组织,有横膈同侧区域外淋巴结转移;Pe II2E 原发结外器官,直接侵犯邻近器官或组织,有横膈同侧区域外淋巴结转移;3.5 治疗与预后放射治疗仍然是早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的主要治疗手段;放疗作为IE 期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的主要治疗手段能取得较好的疗效;鼻腔NHL对放疗敏感,但对化疗抗拒,后者完全缓解率较低;大部分研究表明,化疗加入放疗并未显着改善早期鼻腔NHL包括鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的生存率1~6,24,25,28 Chim 2004, Li CC 2004,综合治疗或单纯放疗的疗效优于单纯化疗Chim 2004, Li CC 2004;由于肿瘤对化疗抗拒,化疗疗效差,晚期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤预后极差,极少有III-IV期患者生存5年以上1,4,5;3.5.1 治疗结果早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的治疗结果存在很大的差别,I期的5年总生存率从42%～91%见表16;大部分研究报道,I期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤以放射治疗为主,能取得较好的生存率1,3,5,6, 11, 24,26,仅少部分报道预后差2,4,后者多以化疗为主要治疗手段;考虑到鼻腔NK/T细胞淋巴瘤对化疗抗拒,首程治疗选用化疗和预后差有一定相关性;此外,局限I期预后明显优于超腔I期1,3,10,11;文献中如果将I-II期合并分析时生存率低,实际上在一定程度上反映了超腔I期和II期患者的预后较差;少部分研究包括了III-IV期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤,晚期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤化疗疗效极差,极少有患者能存活5年以上1,3;表16 鼻腔NHL和鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的治疗结果细胞来源例数临床分期例数作者文献例数 NK/T B I II III+IV 治疗原则 5年总生存率%Li等 1 175 46 1 133 28 14 I+II期: 放疗±化疗全组65%,I期75%,III+IV期: 化疗为主局限I期90%,超腔I期57%, II期35%Liang等 5 100 35 8 52 15 33 I+II期: 放疗或 I期66%,II期33% 化疗后放疗Shikama等24 25 25 放疗±化疗全组91%,5年DFS 83%Hu等 10 71 未分 71 放疗±化疗全组56%,局限I期70%,超腔I期41%张小建等 11 90 51 18 74 16 放疗+化疗: 72例全组46%放疗或化疗: 18例Yu等 25 21 8 2 17 4 放疗或化疗±放疗全组24%,I期47% Shikama等 26 42 9 3 42 I+II 放射治疗±化疗全组57%Aviles等 6 108 108A 108 I+II 放疗后化疗全组86%8年Kim等 2 17 17 13 4 CHOP+放射治疗全组59%3年Cheung等 4 79 79 63 16 化疗±放疗61例全组37.9%, I期42%, 放射治疗18例 II期19%Chim等 2004 67 67 B 51 5 11 放疗7例全组42.5%10年化疗后放疗59例Li CC等 2004 77 77 56 I+II 21 化疗28例, 放疗21例全组36%, I/II期42%,综合治疗37例 III/IV期25%ANK细胞淋巴瘤59例,T细胞淋巴瘤49例；B全部为NK细胞淋巴瘤;3.5.2 放射治疗和化疗在中国医学科学院肿瘤医院1,3,8,IE期鼻腔NHL以放射治疗为主要治疗手段,合并或不合并化疗,取得了好的疗效;1983年～1995年共治疗175例鼻腔NHL患者,有免疫组化证实的48例患者中,46例为NK/T细胞来源;133例Ann Arbor IE期患者中,58例接受单纯放疗,73例接受放疗后化疗,仅2例超腔IE期接受单纯化疗,5例IIE期接受单纯放疗,22例为放疗+化疗的综合治疗,单纯化疗1例,III-IV期以化疗为主;全组5年总生存率和无病生存率为65%和57%,IE期、IIE期和III/IV期的5年总生存率分别为75%、35%和31%;和单纯放疗比较,放疗结合化疗未改善早期鼻腔NHL的生存率,局限IE期鼻腔NHL综合治疗和单纯放疗的5年生存率分别为92%和89%P>0.05,超腔IE期分别为58%和54%P>0.05;墨西哥Aviles等6应用放疗后化疗治疗108例I-II期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤,全部患者先扩大野照射,然后6周期CHOP+bleo化疗,99例92%达到完全缓解,8年无病生存率和总生存率达86%;以放疗为首程治疗或短程化疗1～2周期后放疗的近期疗效CR率达到78％～100%,显着高于以化疗为主要治疗手段的疗效见表17;鼻腔NK/T细胞淋巴瘤对化疗抗拒,单纯化疗或首程化疗近期疗效较差;表17总结了最近几年首程化疗或放疗治疗鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的近期疗效,全部病例经免疫组化证实;虽然鼻腔NK/T细胞淋巴瘤主要为临床I/II期,当以化疗为首程治疗时,化疗完全缓解率仅为0-59%2,4,27~29;相反,早期弥漫性大细胞淋巴瘤化疗的完全缓解率可达85％～94%NEJM 1993;化疗未能显着改善鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的生存率,对常规化疗药物的抗拒可能与鼻腔淋巴瘤p53基因突变和多药耐药基因表达有关20,30;Li等20报道中国和日本的42例鼻腔NK/T细胞淋巴瘤,47.6%有p53基因突变;化疗方案可选择CHOP,更强化疗方案如ProMACE-CytaBOM等并未改善生存率;治疗失败的主要原因为远处结外器官受侵;表17 鼻腔NK/T细胞淋巴瘤首程化疗或首程放疗近期疗效分析临床例数首程化疗或首程放疗近期疗效作者分期 NK/T 治疗 CR例数% PR例数%1. Kim, 20012 I-II 17 4 CHOP→放疗: 15例 6 40 3 20 化疗后1-2 CHOP→放疗: 2例 2 100A2. Takenaka, 200127 I-II: 6 7 化疗: 6例 0 0III: 1 放疗: 1例 1 1003. 勇威本, 200128 I-IV 37 CHOP→放疗 10 27 PD+S: 27 734. Ribrag, 200129 I-II 20 化疗±放疗: 12例 3 25 5 42单纯放疗: 6例 6 100化放疗交替: 2例 2 100A5. Cheung, 20024 I-II 97 化疗±放疗: 61例 30 CR+PR, 49% 放疗±化疗: 18例 14 786. Aviles, 20006 I-II 108 放疗→6 CHOP-bleo 99 927. Chim, 2004Blood I-IV 67B 放疗: 7例B 7 100化疗→放疗: 59例 35 59.38. Li CC, 2004 I-II 56 单纯放疗: 11 6 55Cancer 单纯化疗: 18 9 50放疗+化疗: 27 20 74A表示为化放疗后的近期疗效,其他均为首程化疗或首程放疗后不论是否应用综合治疗的近期疗效观察;B全部为NK细胞淋巴瘤;C 一例患者为单纯手术治疗;香港Cheung等4治疗79例I-II期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤,51例化疗后放疗,10例单纯化疗,16例单纯放疗,2例放疗后化疗;61例首程化疗的患者中,31例51%在化疗中病变进展,其中17例为局部区域进展,该17例患者经放疗挽救治疗,9例达到完全缓解;18例首程治疗为放疗的患者中,14例78%完全缓解,4例病变进展,进展的患者中无1例行化疗挽救治疗;全组5年总生存率和无病生存率分别为37.9%和35.5%;综合治疗和单纯放疗的5年总生存率分别为40.3%和29.8%P=0.693,5年无病生存率为35.8%和30.5%P=0.795,差别无显着意义;分层分析表明,I期综合治疗和单纯放疗的5年生存率分别为36.7%和46%P=0.892;全组仅有68.4%获得完全缓解,疗效差可能和肿瘤对化疗抗拒、且大部分患者首选化疗有关; 香港大学Queen Mary医院Chim等报道67例鼻腔NK细胞淋巴瘤Chim CS, 2004,鼻腔NK 细胞淋巴瘤定义为CD3ε+CD56+和EBV+;I期51例76%、II期5例7.5%、III/IV期11例;7例接受单纯放疗,47例阿霉素方案CHOP、m-BACOD、ProMACE-CytaBOM化疗后行巩固性放疗,12例患者接受非阿霉素方案COPP、IMVP16、DHAP化疗后放疗;全组CR率为64.2%,10年总生存率和CR 患者的10年无病生存率分别为42.5%和52%;作者比较了放疗和化疗作为首程治疗的结果,两组在年龄、性别和IPI方面均具有可比性;7例放疗患者全部达到缓解,CR率为100%,而59例先化疗的患者中仅35例达CR,CR率为59.3%P=0.04,10年总生存率分别为83.3%和32%,放疗组明显优于先化疗组P=0.03;24例化疗后放疗未达到CR,其中22例局部病变进展或持续残存,2例进展为全身转移,所有患者均接受挽救性化疗,但只有1例达到CR;台湾Li等Li CC 2004报道77例鼻腔NK/T细胞淋巴瘤中,在56例I-II期患者中,接受综合治疗和单纯放疗的疗效明显优于单纯化疗,5年生存率分别为59%、50%和15%P=0.01;NK/T细胞淋巴瘤对放疗敏感但对化疗抗拒在头颈部淋巴瘤的治疗中得到进一步证实;南朝鲜Kim等31报道143例I-II期原发头颈部血管中心性淋巴瘤,104例接受单纯放疗,中位剂量50Gy,39例接受CHOP化疗,然后受累野照射;单纯放疗组69%72例达CR,15%达PR；而首程化疗组仅有3例8%达CR,18例46%达PR;单纯放疗的5年总生存率和无病生存率仅为38%和32%,综合治疗组分别为35%和27%P=0.93,化疗加入放疗未改善生存率;Yu等25于1997报道21例I-II期鼻腔NHL,其中T细胞淋巴瘤8例,B细胞淋巴瘤2例,化疗后局部放疗,首程化疗16例患者中仅有5例31%达完全缓解;Kim等报道59例结外NK/T细胞淋巴瘤其中51例为鼻腔NK/T细胞淋巴瘤以化疗为首程治疗的CR率为35.6%,2年总生存率为44%Kim BS, 2003;极少的研究认为放疗加化疗能改善鼻腔NHL的生存率;Shikama等26回顾性分析42例I-II 期鼻腔NHL,12例做免疫组化检查,NK/T细胞淋巴瘤9例,弥漫性大B细胞淋巴瘤3例;放疗加化疗综合治疗30例,单纯放疗12例,两组的5年无病生存率分别为64%和46％P=0.021,差别有显着意义;综上所述,局限期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤放疗可取得非常高的缓解率和较好的长期生存率,而化疗缓解率低,疗效差;因此,I-II期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤应首选放射治疗,然后考虑巩固性化疗;3.6 照射方法3.6.1 照射技术肿瘤局限于一侧鼻腔,未侵犯邻近器官或组织结构局限IE期,射野靶区应包括双侧鼻腔、双侧前组筛窦和同侧上颌窦;肿瘤超出鼻腔时广泛IE期,靶区应扩大至受累的邻近器官或结构,如果前组筛窦受侵,应包括同侧后组筛窦;如果肿瘤邻近后鼻孔或侵犯鼻咽,照射野应包括鼻咽;IIE期在原发病灶和受侵器官/结构照射时,需同时做双颈照射;III-IV期化疗后放疗,照射野包括原发灶和区域淋巴引流区;肿瘤照射剂量DT 50 Gy,预防照射剂量40Gy～45 Gy;3.6.2 颈预防照射鼻腔NHL的主要治疗失败原因为远处结外器官转移,颈部淋巴结复发极少见李晔雄,1994,Li YX, 1998;因此,局限于鼻腔和邻近器官的IE期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤不考虑做颈淋巴结预防照射,中国医学科学院肿瘤医院治疗133例IE期鼻腔NHL,106例未做颈与预防照射,仅2例出现颈淋巴结复发1.9%;27例做颈预防照射,未见颈部复发;3.7 治疗建议局限IE期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤建议单纯放疗,超腔IE期和IIE期建议放疗后巩固性化疗,III/IV期应以化疗以主,辅以原发部位的放疗;由于IIE期III/IVE期化疗疗效差,肿瘤对化疗抗拒,需要考虑更强或新的有效化疗方案;鼻腔NK/T细胞淋巴瘤在西方国家少见,美国国家癌症研究综合网National Cancer Comprehensive Network, NCCN未提出治疗指南,其治疗有待更多的临床观察和研究;。

儿童鼻腔 NK／T 细胞淋巴瘤1例并文献复习田昕;苟伟会;陈鹏;张思瑾;许忠【期刊名称】《中国实验诊断学》【年(卷),期】2014(000)009【总页数】3页(P1545-1547)【作者】田昕;苟伟会;陈鹏;张思瑾;许忠【作者单位】吉林大学第二医院儿科，吉林长春 130041;吉林大学第二医院儿科，吉林长春 130041;吉林大学第二医院儿科，吉林长春 130041;吉林大学第二医院儿科，吉林长春 130041;吉林大学第二医院儿科，吉林长春 130041【正文语种】中文1 临床资料患儿，男，5岁，因反复左侧鼻塞、流涕、左眼睑肿胀2个月，黑便3天入我院儿科。

患儿入院前2个月无明显诱因出现左侧鼻塞、流涕，左眼睑出现肿胀，下眼睑淤青，于院外抗感染治疗后无好转，就诊于我院耳鼻喉科，行鼻窦CT检查，报告示：左眼眼睑及内眦部软组织肿胀，左眼眶内壁改变，不除外内壁骨折，左侧筛窦及左侧上颌窦密度增高影，左眼肌锥外间隙条片影，考虑炎性病变所致。

临床诊断为急性鼻窦炎、眶内蜂窝组织炎，行左侧鼻窦开放术，术中见左侧中鼻甲黏膜糜烂，左侧筛窦及上颌窦内有较多粘灰黄色脓性分泌物，手术后给予抗感染、糖皮质激素治疗，患儿眼睑肿胀明显减轻，鼻塞症状明显缓解，术后病理回报：(左侧鼻腔、鼻窦)送检为炎性渗出和坏死组织。

入院前1个半月患儿再次出现左侧眼睑肿胀，严重鼻塞、流涕，行眼眶CT(冠位+轴位)示：左侧面颊部、眼眶、眼睑及内眦区软组织增厚。

左侧上斜肌增粗。

左眼眶下壁骨质不规整，左侧眶内壁、部分筛板、左侧上颌窦内壁骨质不连续。

左侧筛窦、左侧鼻腔及左侧上颌窦窦腔密度增高，呈近似软组织密度影。

于我科抗感染治疗2周后明显好转出院。

入院前3周患儿又出现上述症状，伴有发热，体温波动在37.0℃-38.0℃之间，第2次入我院耳鼻喉科，诊断为：慢性鼻窦炎急性发作，眶内蜂窝织炎。

于入院前2周行鼻内镜下左侧鼻腔坏死组织清理术。

术中见左侧中鼻甲黏膜部分坏死，全组筛窦内充满干酪样坏死组织，上颌窦窦口周围及窦腔内充满干酪样坏死组织。

网络出版时间：２０２０－８－２５１４：４４　网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０７３．Ｒ．２０２００８２４．１６０７．０２４．ｈｔｍｌ原发皮肤ＮＫ／Ｔ细胞淋巴瘤２例临床病理分析李　琛，吴燕妮，刘广珍，刘小芳，李凤朝，刘　慧摘要：目的　探讨原发皮肤ＮＫ／Ｔ细胞淋巴瘤的临床病理特征、诊断与鉴别诊断。

方法　对２例下肢皮肤ＮＫ／Ｔ细胞淋巴瘤行ＨＥ及免疫组化ＥｎＶｉｓｉｏｎ法染色，并复习相关文献。

结果　２例肿瘤侵犯至皮下组织，肿瘤细胞为小至中等大小的淋巴细胞，胞质丰富、透明，异型性明显，核不规则，围绕血管生长，核分裂象活跃。

免疫表型：瘤细胞表达ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ５６、ＴＩＡ １、ｐｅｒｆｏｒｉｎ等，原位杂交检测ＥＢＥＲ阳性，Ｋｉ ６７增殖指数为６０％～７０％，初诊无其他脏器查见肿瘤，提示本组病例为原发皮肤的ＮＫ／Ｔ细胞淋巴瘤。

结论　原发皮肤ＮＫ／Ｔ细胞淋巴瘤临床罕见，侵袭性高，预后差，其组织形态复杂多样，需与其他Ｔ、Ｂ细胞淋巴瘤、鳞状细胞癌等鉴别。

关键词：ＮＫ／Ｔ细胞淋巴瘤；原发皮肤淋巴瘤；诊断；鉴别中图分类号：Ｒ７３３ ４ 文献标志码：Ａ文章编号：１００１－７３９９（２０２０）０８－０９７５－０３ｄｏｉ：１０．１３３１５／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｃｅｐ．２０２０．０８．０２４接受日期：２０２０－０４－２８作者单位：徐州医科大学附属医院病理科，徐州　２２１００６作者简介：李　琛，女，硕士，副主任医师。

Ｅ ｍａｉｌ：ｘｉａｏｂａｎｌｉｚｉ＠１６３．ｃｏｍ刘　慧，女，博士，主任医师，通讯作者。

Ｅ ｍａｉｌ：ｈｌｉｕ＠ｘｚｈｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ 结外ＮＫ／Ｔ细胞淋巴瘤（鼻型）是一种与ＥＢ病毒感染相关的侵袭性极强的细胞毒性淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤的２％～１０％［１］，预后较差，中位生存期不超过１２个月［２］。

原发皮肤的ＮＫ／Ｔ细胞淋巴瘤是以皮肤ＮＫ／Ｔ细胞淋巴瘤为初始表现的淋巴瘤，首次诊疗无其他皮肤外受累证据［３］，原发皮肤的ＮＫ／Ｔ细胞淋巴瘤虽然具有特征性的病理改变和临床行为，但极其罕见，缺乏单中心或多中心的研究，易误、漏诊。

NKT细胞淋巴瘤合并噬血细胞综合征作者:茹进伟~广东省乐昌市人民医院整理:王迎~北京市丰台区医院病例来源:君安医学细胞平台血液骨髓(1)台校审:窦心灵~甘肃省酒泉市人民医院患者男性，52岁，病史资料及各项检查结果如下:茹进伟:各位老师先看一下相关检查结果，考虑什么疾病，稍晚一点上骨髓形态。

窦心灵:患者发热、全血细胞减少，肝功能损害，胆红素↑，Ferr↑，TG↑，Fbg↓，肿标异常，初步判断，是否为HPS？疑似肿瘤相关性。

另外，EB病毒抗体阳性，不知检测的是IgG还是IgM抗体？茹进伟:我们是做酶免IgG的。

雷庚伟:由病例知：1:患者体瘦，精神欠佳，皮肤粘膜黄染，三系减低，贫血相关检查异常，总胆，间胆增高，且肝功能异常，EB病毒阳性，表面抗体增高。

考虑溶贫合并病毒感染可能。

2:患者反复畏寒发热一年有余，肿瘤标志物CEA、CA199增高，不排除肿瘤可能。

骨髓涂片如下:骨髓POX染色如下:茹进伟:根据以上资料及相关检查，各位老师如何考虑？窦心灵:结合各项检验结果和骨髓细胞形态，目前HPS诊断应该可以下，另外髓片中可见一类偏幼稚的细胞，倾向于淋系细胞，怀疑淋巴瘤骨髓侵犯。

王麟:同意窦老师的分析。

王海旭:M3？庄顺红:EB-DNA？雷庚伟:颗粒型淋巴瘤。

茹进伟:庄老师，酶免EBIgG，EBDNA还未开展。

雷老师，颗粒型淋巴瘤有哪些？窦心灵:T-LGLL，NK-LGLL，ANKL等。

下面是窦心灵老师对图片中细胞进行的标注:(共4张图片)茹进伟:窦老师，请您讲解下形态学特点。

窦心灵:这些拖尾细胞胞体较大，胞质丰富，有较粗大颗粒，倾向于NK细胞，ANKL或NK-LGLL可能性大，但更倾向于ANKL，建议做流式、骨髓活检+免疫组化、TCR基因重排等检测。

金鑫:LGL和ANGL形态学差异很大，NK的LGL罕见，需要流式和分子生物学检查明确。

茹老师的病例个人倾向于淋巴瘤继发的HPS，个人比较倾向弥漫性大B或NK/T的侵袭性很强的淋巴瘤。