单克隆抗体Gazyva(obinutuzumab)注射液使用说明书
2013年第一版
Gazyva(obinutuzumab)注射液使用说明书2013年第一版
新生物制品
批准日期：2013年11月1日；公司：Genentech
药物是第一个具有突破性的治疗指定获得FDA批准
Gazyva是具有突破性的治疗指定获得FDA批准第一个药物。这个指定被承办单位请求和在递交给FDA支持上市批准的生物制品许可申请后很快被授权。在承办单位请求时如果初步临床证据表明药物可能对有严重或危及生命疾病患者可能提供超过可得到治疗重大改善时，FDA可以指定某个药物是突破性治疗。
优先审评，孤儿产品指定
FDA的药物评价和研究中心血液学和肿瘤学产品室主任Richard Pazdur，M.D.说：“今天的批准代表对有CLL患者一个重要的新添加治疗”“这个批准反映对突破性治疗指定程序的承诺，允许我们与公司合作加快发展，审查和提供重要的新药物。”。
https://www.doczj.com/doc/3712602438.html,/drugsatfda_docs/label/2013/125486s000lbl.pdf
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用GAZYVA所需所有资料。请参阅GAZYVA完整处方资料。
GAZYVA(obinutuzumab)注射剂，为静脉输注
美国初次批准：2013
适应证和用途
GAZYVA(obinutuzumab)是一种针对CD20溶细胞抗体和适用于与苯丁酸氮芥[chlorambucil]联用，为有既往未治疗过慢性淋巴性白血病患者的治疗。(1，14)
剂量和给药方法
（1）用糖皮质激素，对乙酰氨基酚[acetaminophen]和抗组织胺预先给药。(2.2)
（2）为静脉输注稀释和给药。不要静脉推注或丸注。(2.1)
（3）对6个疗程推荐剂量(28天疗程)：
1）在疗程1第1天100 mg
2）在疗程1第2天900 mg
3）在疗程1第8和15天1000 mg
4）在疗程2-6第1天1000 mg (2.1)
剂型和规格
1000 mg/40mL (25 mg/mL)单次使用小瓶. (3)
禁忌证
无。
警告和注意事项
（1）输注反应：患者用糖皮质激素，对乙酰氨基酚和抗组织胺预先给药。输注期间严密监视. 对反应中断或终止输注。(2.2，5.3)
（2）肿瘤溶解综合征：预料肿瘤溶解综合征;用抗高尿酸血症药物预先给药和充分水化尤其是对有高肿瘤负荷和/或高循环淋巴细胞计数患者。纠正电解质异常，提供支持性医护和监视肾功能和液体平衡。(5.4)
（3）中性粒细胞减少：对感染监视。(5.6)
（4）血小板减少：监视血细胞计数和出血。出血的处理可能需要血液制品支持。(5.7) （5）免疫接种：不要给活病毒疫苗GAZYVA给予前或期间。(5.8)
不良事件
最常见不良事件(发生率≥10%)是：输注反应，中性粒细胞减少，血小板减少，贫血，发热，咳嗽，和肌肉骨骼疾病。(6)
完整处方资料
1 适应证和用途
GAZYVA，与苯丁酸氮芥联用，适用为有既往未治疗过慢性淋巴性白血病(CLL)患者的治疗[见临床研究(14.1)].
2 剂量和给药方法
2.1 推荐给药方案
● 每次输注前预先给药[见剂量和给药方法(2.2)]。
● 只通过专用管线静脉输注给予[见剂量和给药方法(2.5)]。
● 不要静脉推注或丸注。
● 在定期间隔监视血细胞计数。
● GAZYVA只应由卫生保健专业人员给予与适当医学支持处理如发生可能致命性严重输注反应[见警告和注意事项(5.3)]。
推荐剂量：
GAZYVA的每次剂量是静脉给予1000 mg，除第1疗程首次注射例外，是在第1天(100 mg)和第2天(900 mg)。
如GAZYVA的一次计划给药被丢失，尽可能尽快给予丢失剂量和相应调整给药时间表，如果适当，患者没有完成第疗程第1天给药可进至第1疗程第天剂量。
如果1例患者输注期间经受任何疾病输注反应，调整输注如下[见警告和注意事项(5.3)]：● 4级(危及生命)：立即停止输注和永久地终止GAZYVA治疗。
● 3级(严重)：中断输注和处理症状。症状解决，考虑在不超过以前速率一半再开始GAZYVA输注(输注反应发生时所用速率)和，如患者不经历任何进一步输注反应症状，
可能在增量和间隔对治疗疗程给药适当恢复输注速率递增。如在再挑战时患者经受3级输注相关症状永久终止治疗。
● 1-2级(轻至中度：减低输注速率或中断输注和治疗症状。症状解决时，继续或恢复输注和，如患者不经历任何进一步输注反应症状，可能在对治疗疗程给药适当的增量和间隔输注速率递增恢复。
2.2 推荐预先给药
在表2中概述推荐减低输注反应风险的预先给药[见警告和注意事项(5.3)]。
GAZYVA静脉输注期间可能发生低血压。每次GAZYVA输注前12小时和自始至终和对给药后头1小时考虑不给抗高血压治疗[见警告和注意事项(5.3)]。
对患者有高肿瘤负荷和/或高循环绝对淋巴细胞计数(大于25 × 109/L)，为肿瘤溶解综合征的预防治疗开始前12-24小时预先给药抗高尿酸血症药物(如，别嘌呤醇[allopurinol])和确保充分水化[见警告和注意事项(5.4)]。
2.3 预先给药对抗-微生物预防
强烈建议中性粒细胞减少患者治疗期自始至终接受抗微生物预防。应考虑抗病毒和真菌预防。
2.4 对毒性中断治疗
如患者经受感染，3或4级全血细胞减少，或≥2级非血液学毒性考虑中断治疗。2.5 配制和给药
配制
用无菌术准备为输注溶液如下：
● 给药前肉眼观察有无颗粒物质和变色。
● 稀释入一个0.9%氯化钠PVC或非-PVC聚烯烃输注袋，不要使用其他稀释剂例如葡萄糖(5%)。
●为第1疗程准备在第1天(100 mg)和第2天(900 mg)输注溶液：
○ 从小瓶抽吸40 mL GAZYVA溶液。
○ 为立即给药稀释4 mL GAZYVA(100 mg)入100 mL0.9%氯化钠输注袋。
○ 在相同时间稀释剩余的36 mL(900 mg)入250 mL 0.9%氯化钠输注袋为第2天使用和贮存在2°C至8°C(36°F至46°F)共24小时。在允许稀释袋在室温放置至室温，立即使用。
○ 清楚地标记每个输注袋。
● 准备为疗程1第8和15天和疗程26第1天输注溶液：
○ 从小瓶抽吸40 mL的GAZYVA溶液
○ 稀释40 mL(1000 mg)入250 mL 0.9%氯化钠输注袋。
● 通过轻轻倒置混合稀释液。不要摇动或冻结。
● 对微生物稳定性，稀释后GAZYVA输注溶液应立即使用。在适当无菌条件下稀释。如果不立即使用，溶液可用前贮存在冰箱在2°C至8°C(36°F至46°F)直至24小时。
产品可在最终浓度0.4 mg/mL至4 mg/mL给药。
给药
● 只为静脉输注给药。
● 不要静脉推注或丸注。
● GAZYVA不要与其他药物混合。
● 未观察到GAZYVA和聚氯乙烯(PVC)或非-PVC聚烯烃袋和给药组件间不兼容性[见如何供应/贮存和处置(16.1)]。
3 剂型和规格
1000 mg/40mL(25 mg/mL)单次使用小瓶.
4 禁忌证
无。
5 警告和注意事项
5.1 乙型肝炎病毒再激活
用抗-CD20抗体例如GAZYVA治疗患者可能发生乙型肝炎病毒(HBV)再激活，在某些病例中导致暴发性肝炎，肝衰竭和死亡。曾报道在患者是乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性和还有在患者是HBsAg阴性但是乙型肝炎核心抗体(抗-HBc)阳性中再激活HBV。也还在再激活似乎已解决乙型肝炎感染患者(即，HBsAg阴性，抗-HBc 阳性，和乙型肝炎表面抗体[抗-HBs]阳性)。
HBV再激活被定义为HBV复制突然增加表现为血清HBV DNA水平迅速增加或既往HBsAg阴性和抗-HBc阳性人们中检测到HBsAg。HBV复制的再激活常常接着肝炎，即，转氨酶水平增高和，在严重病例，胆红素水平增加，肝衰竭，和死亡。
开始用GAZYVA治疗前通过测定HBsAg和抗-HBc为HBV感染筛选所有患者。对显示乙型肝炎感染证据的患者(HBsAg阳性[不管抗体状态]或HBsAg阴性但抗-HBc阳性)，咨询在处理乙型肝炎有经验的医生关于监视和对HBV抗病毒治疗考虑。
用GAZYVA治疗期间和后几个月监视当前或以前HBV感染证据患者对临床和肝炎或HBV再激活的实验室征象。对其他针对CD20溶细胞抗体治疗完成后曾报道HBV再激活。
当接受GAZYVA患者发生HBV再激活时，立即终止GAZYVA和任何同时化疗，和开始适当治疗。HBV再激活解决患者GAZYVA的再恢复应与处理乙型肝炎有经验医生讨论。有关发生HBV再激活患者中恢复GAZYVA安全性存在数据不充分。
5.2 进行性多灶性白质脑病
在用GAZYVA治疗患者中观察到JC病毒感染导致进行性多灶性白质脑病(PML)，可能致命性。在任何患者存在新发病或与现存在神经学表现变化考虑PML的诊断。PML的评价包括，但不限于，咨询神经学家，脑MRI，和腰穿。发生PML患者中终止GAZYVA 治疗和考虑终止或减低任何同时化疗或免疫抑制治疗。
5.3 输注反应
GAZYVA可能致严重和危及生命输注反应。对首次1000 mgGAZYVA输注，2/3患者经受输注反应。随后输注也可能发生输注反应。症状可能包括低血压，心动过速，呼吸困难，和呼吸症状(如，支气管痉挛，喉和喉咙刺激，喘息，喉头水肿)。其他常见症状包括恶心，呕吐，腹泻，高血压，潮红，头痛，发热，和畏寒[见不良事件(6.1)]。
对输注反应当需要患者用对乙酰氨基酚，抗组织胺和糖皮质激素预先给药，开始医学处理(如，糖皮质激素，肾上腺素，支气管扩张剂，和/或氧)。整个输注期间密切监视患者。接受GAZYVA24小时内曾发生输注反应[见剂量和给药方法(2)]。
对有任何4级输注反应患者，包括但不限于过敏性反应，急性危及生命呼吸症状，或其他危及生命输注反应：停止GAZYVA输注。永久终止GAZYVA治疗。
对有1，2或3级输注反应患者：对3级反应中断GAZYVA直至症状解决。对1或2级反应中断或减低输注速率和处理症状[见剂量和给药方法(2)]。
对预先存在心或肺情况患者，输注和输注后阶段始终更频监视引为他们可能处在经受更严重反应风险。低血压可能输注反应作为一部分。每次GAZYVA输注期间前考虑不给抗高血压治疗12小时，和给药后头1小时直至血压稳定。对处在高血压危象风险增加患者，考虑获益相比在此提示的不给其高血压药物风险。
5.4 肿瘤溶解综合征
急性肾衰竭，高钾血症，低钙血症，高尿酸血症，和/或高磷血症来自首次输注后12-24小时内可能发生的肿瘤溶解综合征(TLS)。有高肿瘤负荷和/或高循环淋巴细胞计数(> 25 × 109/L)患者是处在TLS更大风险和GAZYVA前12-24小时开始应接受用抗高尿酸血症药适当预防(如，别嘌呤醇)和水化[见剂量和给药方法(2.2)]。对TLS的治疗，纠正电解质异常，监视肾功能和液体平衡，和给予支持性医护，包括透析如指示。
5.5感染
GAZYVA治疗期间和后可能发生严重细菌性，真菌，和新发病或再激活病毒感染。有活动性感染患者不要给予GAZYVA。有复发史或慢性感染患者可能处在感染风险增加。
5.6 中性粒细胞减少
在试验中，GAZYVA与苯丁酸氮芥联用患者34%致3或4级中性粒细胞减少。有3至4级中性粒细胞减少患者应用定期实验室测试监视直至解决。预测，评价，和治疗发生感染任何症状或体征。
中性粒细胞减少也可能晚发病(在完成治疗后28天以上发生)和/或延长(持续长于28天)。强烈建议有中性粒细胞减少患者在治疗阶段始终接受抗微生物预防。应考虑抗病毒和抗真菌预防。
5.7 血小板减少
在试验中，GAZYVA与苯丁酸氮芥联用患者12%致3或4级血小板减少。5%患者在GAZYVA输注后GAZYVA24小时内致急性血小板减少。对有3或4级血小板减少患者，更频地监视血细胞计数直至解决。可能需要输注血液产品(即，输注血小板)。
5.8 免疫接种
尚未研究GAZYVA治疗期间或后免疫接种活或减毒病毒疫苗的安全性和疗效。治疗期间和直至B-细胞恢复建议不用活病毒疫苗免疫接种。
6 不良事件
在说明书其他节中更详细讨论以下不良事件：
● 乙型肝炎再激活[见警告和注意事项(5.1)]
● 进行性多灶性白质脑病[见警告和注意事项(5.2)]
● 输注反应[见警告和注意事项(5.3)]
● 肿瘤溶解综合征[见警告和注意事项(5.4)]
● 感染[见警告和注意事项(5.5)]
● 中性粒细胞减少[见警告和注意事项(5.6)]
● 血小板减少[见警告和注意事项(5.7)]
最常见不良事件(发生率≥10%)是：输注反应，中性粒细胞减少，血小板减少，贫血，发热，咳嗽和肌肉骨骼疾病。
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
下面表3和4中描述是根据总共356例既往未治疗过CLL患者用GAZYVA与苯丁酸氮芥联用治疗或单用苯丁酸氮芥的数据。患者在第一个疗程接受三次1000 mg剂量GAZYVA和另外5个与苯丁酸氮芥联用疗程每28天1次单剂量1000 mg(总共6个疗程各28天)。在最后被纳入的45例患者，首次剂量GAZYVA 被分开为第1天(100 mg)
和第2天(900 mg)[见剂量和给药方法(2.1)]。总共，81%患者接受所有基于GAZYVA治疗的6个疗程(各28天)。
输注反应：用首次输注GAZYVA输注反应的发生率为69%。3或4级输注反应的发
生率为21% 有8%患者终止治疗。与随后用二个1000 mg输注反应的发生率为3%和其后<1%。超出首次1000 mg输注，未报道3或4级输注反应。
在试验头53例接受GAZYVA患者中，47 (89%)经受输注反应，此后对研究方案修饰要求用一种皮质甾醇，抗组织胺和对乙酰氨基酚预先给药。首次剂量还每分成两次输注(第1天100 mg和第2天900 mg)。对45例实施这些缓解措施，21例患者(47%)用首次1000 mg经受反应和<2% 其后[见剂量和给药方法(2)]。
中性粒细胞减少：GAZYVA治疗组中报道作为不良反应的中性粒细胞减少发生率
为40%和单独苯丁酸氮芥组中18%，严重不良事件发生率分别为1%和0%(表3)。GAZYVA治疗组中晚发病中性粒细胞减少病例(治疗完成后28天或更后发生)为16%和单独苯丁酸氮芥组12%。
感染：组间感染的发生率相似。GAZYVA治疗组38%患者经受感染，9%是3-4级和无致命性。
血小板减少：GAZYVA治疗组报道为不良反应血小板减少的发生率为15%和单独
苯丁酸氮芥组7%(表3)。GAZYVA治疗组5%患者经受急性血小板减少(发生在GAZYVA 输注后24小时内)。
肿瘤溶解综合征：GAZYVA治疗组3或4级肿瘤溶解综合征发生率为2%相比苯丁酸氮芥组0%。
肌肉骨骼疾病：用GAZYVA曾报道与肌肉骨骼疾病相关不良事件，包括疼痛(系统器官类别) 比对比组有较高发生率(17%相比13%)。
6.2 免疫原性
治疗期间和后测试对GAZYVA抗体的血清样品来自有既往未治疗过CLL患者。约13%(9/70)的GAZYVA治疗患者在12个月随访期期间1个或更多时间点对抗-GAZYVA 抗体测试阳性。没有评估抗-GAZYVA抗体的中和活性。
免疫原性数据是高度依赖于所用测试方法的灵敏度特异性。此外，在一种测试方法阳性结果观察到的发生率可能受几种因素影响，包括样品处置，采样时间，药物干预，同时用药和所患疾病。因此，比较对GAZYVA抗体的发生率与其他产品抗体的发生率可能是误导。不知道抗-GAZYVA抗体的临床意义。
6.3 附加临床试验经验
进行性多灶性白质脑病：用GAZYVA曾报道PML [见警告和注意事项(5.2)].
预先存在心脏情况的恶化：在用GAZYVA治疗患者中曾报道致命性心脏事件。
乙型肝炎再激活：用GAZYVA曾报道乙型肝炎病毒再激活[见警告和注意事项(5.1)].
7 药物相互作用
未曾用GAZYVA进行正式药物相互作用研究。
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别C
风险总结
在妊娠妇女中没有GAZYVA的适当和对照良好研究。有生育能力妇女当接受GAZYVA 应使用有效避孕和对治疗后12个月。只有潜在获益胜过对胎儿潜在风险时才应使用GAZYVA。
动物数据
在一项围产期发育研究，妊娠食蟹猴从妊娠第20天至分娩每周接受静脉剂量25或50 mg/kg obinutuzumab。在动物中没有致畸形影响。高剂量导致暴露(AUC)是有CLL患者在说明书剂量暴露的2.4倍。当产后28天首次测量，在子代中检测到obinutuzumab和B细胞被完全耗竭。在出生后6个月内B-细胞计数恢复正常水平，和免疫功能恢复。8.3 哺乳母亲
不知道obinutuzumab是否排泄在人乳汁。但是，obinutuzumab被排泄在哺乳食蟹猴的乳汁和已知人IgG 被排泄在人乳汁。引为许多药物被排泄在人乳汁和因为哺乳婴儿来自GAZYVA潜在严重不良事件，应做出决策是否终止哺乳，或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。
8.4 儿童使用
未曾在儿童患者中确定GAZYVA的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在240例既往未治疗过CLL患者接受GAZYVA与苯丁酸氮芥联用中，196例患者(82%)是≥ 65 岁和109例患者(45%)是≥ 75岁。中位年龄为74岁。其中109例≥ 75岁患者，49 (45%)经受严重不良事件和5例(5%)经受不良事件导致死亡。对131例< 75岁患者，39例(30%)经受严重不良事件和3例(2%)不良事件导致死亡。在比较组中观察到相似率。≥75岁患者和<75岁患者间未观察到疗效显著差别[见临床研究(14.1)]。
8.6 肾受损
根据群体药代动力学分析，基线肌酐清除率(CLcr) >30mL/min不影响GAZYVA的药代动力学。在有基线CLcr < 30mL/min患者中未曾研究GAZYVA[见临床药理学(12.3)]。
8.7 肝受损
未曾在有肝受损患者中研究GAZYVA。
10 药物过量
在人临床试验中没有过量的临床经验。在临床试验中曾给予剂量范围从50 mg直至和包括2000 mg每输注。对经受患者过量，治疗应由立即中断或GAZYVA的减低和支持性治疗组成。
11 一般描述
GAZYVA(obinutuzumab)是一种IgG1亚类的人源化抗-CD20单克隆抗体。它识别在B-
细胞上发现的特异性抗原表位CD20分子。抗体的分子质量约150 kDa。
GAZYVA是通过哺乳细胞(CHO)悬浮培养生产。GAZYVA是一种无菌，透明，无色至略带棕色，无防腐剂液体浓缩物为静脉给药。GAZYVA在1000 mg单次使用小瓶中25 mg/mL浓度供应。产品在20 mM L-组氨酸/L-组氨酸盐酸盐，240 mM海藻糖，0.02 %
泊洛沙姆188中制剂化。pH为6.0。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Obinutuzumab是一种单克隆抗体靶向前B-和成熟B-淋巴细胞的表面上表达的CD20抗原。Upon 结合至CD20，obinutuzumab介导B-细胞溶解通过(1) 参与免疫效应细胞，(2)通过直接地激活细胞内死亡信号通路和/或(3)激活补体级联反应。免疫效应细胞机制包
括抗体-依赖细胞毒性和抗体-依赖细胞吞噬作用。
12.2 药效动力学
在临床试验中在有CLL患者中，GAZYVA致CD19 B-细胞耗竭(被定义为CD19 B-细胞计数< 0.07 × 109/L)。在有些患者中观察到CD19 B-细胞初始恢复在末次GAZYVA给
药后约9个月。在随访18个月时，有些患者B-细胞仍然耗竭。
虽然在外周血中B-细胞的耗竭是可测量的药效动力学作用，与实体器官中或在恶性沉积处B-细胞的耗竭直接相关。B-细胞耗竭没有显示与临床缓解直接相关。
心脏电生理学
未曾研究-GAZYVA对QTc间期的潜在影响。
12.3 药代动力学
根据一项群体药代动力学(pop-PK)分析，在稳态时obinutuzumab的分布容积几何均数(CV%)约为3.8 (23) L。
Obinutuzumab的消除由一个线性清除率通路和一个时间-依赖性非-线性清除率通路组成。当GAZYVA治疗进展，时间-依赖性通路的影响方式减小提示靶点介导药物处置(TMDD)。根据一项pop-PK分析，几何均数(CV%)末端obinutuzumab清除率和半衰期分别约为0.09(46%) L/day和28.4 (43%)天。
特殊人群：
年龄：年龄不影响GAZYVA的药代动力学。
体重：随体重分布容积和稳态清除率两者增加，但是，预计暴露变化不需要修饰剂量。
肾受损：根据群体药代动力学分析，基线肌酐清除率(CLcr) > 30mL/min不影响
GAZYVA的药代动力学。尚未在有基线CLcr < 30mL/min患者中研究GAZYVA。
肝受损：尚未在有肝受损患者中研究。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
未用obinutuzumab进行致癌性或遗传毒性研究。
未进行专门研究评价对生育能力的潜在影响；但是，在食蟹猴26-周重复给药毒性研究观察到对雄性和雌性生殖器官无不良影响。
14 临床研究
14.1 慢性淋巴性白血病
在三组，开放，阳性对照，随机化，多中心试验(研究1)在既往未治疗过CD20+慢性淋巴性白血病需要治疗和有共存的医疗情况或用肌酐清除率测量(CrCl) <70 mL/min减低肾功能的患者中评价GAZYVA。试验排除有CrCl <30 mL/min，活动性感染，阳性乙型肝炎(HBsAg或抗-HBc阳性患者，如乙型肝炎病毒DNA没有检测到阳性对抗-HBc患者可能被包括)和随机化前28天内丙型肝炎血清学，或用活病毒疫苗免疫接种。患者用苯丁酸氮芥对照治疗(组1)，GAZYVA与苯丁酸氮芥联用(组2)或利妥昔单抗[rituximab]与苯丁酸氮芥联用(组3)。在356例患者中组1与组2的比较评价GAZYVA的安全性和疗效。在这个时候不能得到组2与组3比较的数据。
在第一疗程的第1，8和15天大多数患者接受1000 mg的GAZYVA，接着在5个随后疗程的第1天治疗(总共6疗程，各28天)。GAZYVA的首次剂量分分成第1天(100 mg)和第2天(900 mg)[见剂量和给药方法(2.1)]，在45例患者中实施。在所有治疗疗程(1至6)的第1和15天口服给予苯丁酸氮芥0.5 mg/kg。
在研究1，中位年龄为73岁，60%为男性，和95%是高加索人。64%有CrCl <70 mL/min 和76%有多种并存医疗情况。22%患者为Binet阶段A，42%为阶段B和36%为阶段C。CrCl中位估算值为61 mL/min。GAZYVA与苯丁酸氮芥联用治疗接受全部6个疗程81%患者与之比较单独苯丁酸氮芥组为67%患者。
GAZYVA与苯丁酸氮芥联用组中位无进展生存(PFS)为23.0个月和单独苯丁酸氮芥组为11.1个月(中位观察时间14.2个月)如被独立审评评估和与研究者评估PFS一致。表5中显示疗效结果和图1中显示PFS的Kaplan-Meier曲线。
图1研究1中有CLL患者无进展生存的Kaplan-Meier曲线。
16 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应/贮存
GAZYVA 1000 mg/40 mL(25 mg/mL)单次使用小瓶含无防腐剂溶液(NDC 50242-070-01)在2°C至8°C(36°F至46°F)稳定。不要使用超出纸盒上标记失效日期。GAZYVA小瓶应被避光保护。不要冻结。不要摇动。
对已稀释产品，已证实在0.9% NaCl在浓度0.4 mg/ml至20 mg/mL在2°C至8°C (36F°至46F°) 24小时接着在室温(≤ 30°C/86°F)48小时(包括输注时间)的化学和物理稳定性。GAZYVA不含抗微生物防腐剂。因此在制备期间必须小心对待确保为输注溶液没有受微生物损害。为输注溶液应立即使用。如不是立即使用，配制好溶液可以在2-8°C贮存至24小时。GAZYVA在浓度范围在用0.9%氯化钠稀释至0.4 mg/mL至20.0 mg/mL后，GAZYVA和聚氯乙烯或聚烯烃输注材料间没有观察到不兼容性。
17 患者咨询资料
忠告患者对以下任何情况立即求医；
●输注反应的体征和症状包括眩晕，恶心，畏寒，发热，呕吐，腹泻，呼吸问题，或胸痛[见警告和注意事项(5.3)和不良事件(6.1)]。
● 肿瘤溶解综合征的症状例如恶心，呕吐，腹泻和昏睡[见警告和注意事项(5.4)和不良事件(6.1)].
● 感染的征象包括发热和咳嗽[见警告和注意事项(5.5)和不良事件(6.1)].
● 肝炎的症状包括疲劳恶化或皮肤或眼变黄[见警告和注意事项(5.1)].
● 在神经学新或症状变化例如混乱，眩晕或失去平衡，说话或走路困难，或视力问题[见警告和注意事项(5.2)]。
忠告患者需要：
● 定期监视血细胞计数[见警告和注意事项(5.6，和5.7)和不良事件(6.1)]。
● 避免用或病毒疫苗接种[见警告和注意事项(5.8)]。
● 有乙型肝炎感染史患者(根据血液测试)应被监视和有时治疗其肝炎[见警告和注意事项(5.1)]。
K E X I N科昕生物 北京科昕生物科技有限公司 重组抗PD-1全人单克隆抗体(细胞培养级别) Recombinant anti-Human PD-1 Functional Monoclonal Antibody （Cell Culture Grade） 产品说明： PD1 全人单抗可以有效地封闭PDL1 和PD1 的结合，并且不会引起 HAMA 反应（人抗鼠抗体反应）。PD1 的抗体已作为广谱性抗肿瘤药物被接受，也可能成为最有效地平衡细胞治疗的工具。PD1 是激活的T细胞、B 细胞以及髓样细胞膜表面重要的免疫调控受体。与配体PDL1和PDL2 结合，抑制T 细胞增殖和细胞因子分泌，影响细胞治疗的效果。近来研究发现，DC 细胞含有PDL1，DC‐CIK 联合治疗时，PDL1 可能是潜在的细胞治疗的负调节因素。PD‐1 主要在活化的T、B 和NK 等细胞上呈诱导性表达,PD‐1 有PD‐L1(B7‐H1,CD274)和PD‐L2(B7‐DC,CD273)两个配体。PD‐L1 广泛组成性表达于多种实质器官组织、免疫细胞以及多种类型的肿瘤细胞上,而PD‐L2 仅表达于活化的巨噬细胞、树突状细胞、骨髓来源的基质细胞和个别肿瘤细胞株。PD‐1 随T 细胞活化程度逐步上调表达,与PD‐L 结合后引发抑制信号的产生，致使效应性T 细胞失能并及时进入凋亡。 本产品系由单克隆细胞株表达并高度纯化后的抗体经超滤换液分装制成。 本产品为无菌澄明液体，由含有 10mM PBS pH为 7.2的蛋白溶液经0.2um过滤后分装。 规格参数： 货号：kx10-1 体积：50ul/500ul/1ml 浓度：1mg/ml. 质量控制： 纯度：经高效液相色谱（SEC-HPLC）和SDS-PAGE检测，纯度大于98.0%. 内毒素：小于1EU/mg. 使用说明： 建议长期-80℃分装保存，无菌条件下操作，避免污染。 具体用量需通过预实验确定。 1
信迪利单抗注射液 药品名称: 通用名称：信迪利单抗注射液 英文名称：Sintilimab Injection 商品名称：达伯舒 成份: 活性成份：信迪利单抗（重组全人源抗程序性死亡受体1单克隆抗体）。 本品中的辅料组成如下：甘露醇、组氨酸、枸橼酸钠（二水）、氯化钠、依地 酸二钠、聚山梨酯80、枸橼酸（一水）、注射用水。 适应症: 本品适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治 疗。 本适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的有 条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临 床试验能否证实信迪利单抗治疗相对于标准治疗的显著临床获益。 用法用量: 本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。 推荐剂量 本品采用静脉输注的方式给药，静脉输注的推荐剂量为200mg，每3周给药 一次，直至出现疾病进展或产生不可耐受的毒性。 有可能观察到非典型反应（例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的病灶， 随后肿瘤缩小）。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步 证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进 展。 根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加 或减少剂量。有关暂停给药和永久停药的指南，请见表1所述。有关免疫相关 性不良反应管理的详细指南，请参见【注意事项】。 表1. 推荐的信迪利单抗治疗调整方案
注：不良反应严重程度依据美国国立癌症研究所的不良事件通用术语评估标准第4.03版（NCI-CTCAE v4.03）。 *心肌炎经治疗改善到0~1级后重新开始本品治疗的安全性尚不明确。 特殊人群 肝功能不全 目前本品尚无针对中重度肝功能不全患者的研究数据，中度或重度肝功能不全患者不推荐使用。轻度肝功能不全患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。 肾功能不全 目前本品尚无针对中重度肾功能不全患者的研究数据，中度或重度肾功能不全患者不推荐使用。轻度肾功能不全患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。 儿童人群 尚无本品在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性数据。 老年人群 本品目前在＞65岁的老年患者中应用数据有限，建议在医生的指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。 给药方法 本品静脉输注时间应在30～60分钟内。本品不得通过静脉推注或单次快速静脉注射给药。 给药前药品的稀释指导如下： 溶液制备和输液
艾瑞妮马来酸吡咯替尼片80mg14片说明书 商品名】艾瑞妮 【通用名】马来酸吡咯替尼片 【汉语拼音】Malaisuan Biluotini Pian 【英文名】Pyrotinib Maleate Tablets 【成份】本品活性成份为马来酸吡咯替尼，其化学名称为：(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯酰胺马来酸盐(1∶2)。 【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显黄色。 【功能主治】本品联合卡培他滨，适用于治疗表皮生长因子受体2(HER2)阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。使用本品前患者应接受过蒽环类或紫杉类化疗。该适应症是基于一项包括128例既往接受过或未接受过曲妥珠单抗治疗的复发或转移性乳腺癌患者的II期临床试验的结果给予的有条件批准。该适应症的完全批准将取决于正在进行的确证性试验证实本品在该人群的临床获益。(见【临床试验】)
【用法用量】本品应在有抗肿瘤药物治疗经验的医生指导下开始使用。HER2检测：在使用本品治疗前，应使用经充分验证的检测方法进行HER2状态的检测。吡咯替尼仅可用于HER2阳性的乳腺癌患者。推荐剂量和给药方法：吡咯替尼推荐剂量为400 mg，每日1次，餐后30分钟内口服，每天同一时间服药。连续服用，每21天为一个周期。如果患者漏服了某一天的吡咯替尼，不需要补服，下一次按计划服药即可。卡培他滨的推荐剂量为1000 mg/m2，每日2次口服(早晚各1次，每日总剂量2000 mg/m2)，在餐后30分钟内服用(早上一次与吡咯替尼同服)，连续服用14天休息7天，每21天为一个周期。有关卡培他滨用药的详细信息，请参见卡培他滨的药品说明书。治疗用药应持续直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。剂量调整药物不良反应所致的剂量调整：治疗过程中如患者出现不良反应，可通过暂停给药、降低剂量或者停止给药进行管理。对于腹泻、皮肤不良反应可首先进行对症治疗并密切观察。对症治疗后仍未缓解的不良反应，可参考表1原则对吡咯替尼/卡培他滨进行暂停用药或/和下调剂量。吡咯替尼的剂量调整方法参见表2。针对吡咯替尼常见不良反应的管理可参考。【注意事项】一些持续存在的2级不良反应也可能需要多次暂停用药和/或下调剂量。每次暂停均应在不良事件恢复至0~1级且并发症消失后再恢复给药。吡咯替尼的每次连续暂停时间和每个周期累计暂停时间不应超过14天。如暂停给药后受试者仍有临床不可控制(即临床治疗或观察≤14天后仍存在，出现≥2次)的不良事件，则在暂停后恢复用药时应减少一个水平的剂量，吡咯替尼允许下调最低剂量为240 mg。卡培他滨应该根据其现行说明书进行剂量延迟和/或减量。
LUCENTIS(兰尼单抗[ranibizumab]注射液)使用说明书2013年2月第五版 批准日期：2013年2月6日；公司：Genentech 处方资料重点 LUCENTIS(兰尼单抗[ranibizumab]注射剂) 玻璃体内注射 美国初次批准：2006 制剂处方:1ml溶液含lucentis10mg，10%海藻糖，10mM盐酸组氨酸和0.01%吐温20 pH5.5 最近重大修改(红色字体) （1）适应证和用途，糖尿病黄斑水肿(DME) (1.3) 08/2012 （2）剂量和给药，新生血管(湿)年龄-相关02/2013 黄斑变性(AMD) (2.2) （3）剂量和给药方法，糖尿病黄斑水肿(DME) (2.4) 08/2012 （4）剂量和给药方法，给药(2.6) 08/2012 （5）警告和注意事项，眼内炎和视网膜脱离(5.1) 08/2012 （6）警告和注意事项，眼内压增加(5.2) 08/2012 （7）警告和注意事项，血栓栓塞事件(5.3) 08/2012 （8）警告和注意事项，糖尿病黄斑水肿(DME)患者中致命性事件(5.4) 08/2012 适应证和用途 LUCENTIS适用于治疗以下患者： （1）新生血管(湿)年龄相关黄斑退行性变性(AMD) (1.1) （2）视网膜血管闭塞(RVO)后黄斑水肿(1.2) （3）糖尿病黄斑水肿(DME) (1.3) 剂量和给药方法 只为眼科玻璃体内注射(2.1) 新生血管(湿)年龄相关黄斑变性(AMD) (2.2) 推荐LUCENTIS 0.5 mg(0.05 mL)玻璃体内注射1月1次(约28天)。 尽管不一样有效，患者可用三次每月剂量治疗接着用较低频数给药与有规则评估。在3次初始每月剂量后9个月，较低频数给药用4-5剂平均是期望维持视力而每月给药可能预期导致得到平均增加1-2字母。患者应定期评估。 尽管不一样有效，患者也可以4次每月剂量后每3个月用1次剂量治疗。与继续每月给药比较，在下9个月每3个月给药将导致平均约5-字母(1-行)视力丧失获益。患者应定期评估。 视网膜血管闭塞(RVO)后黄斑水肿(2.3) （1）建议玻璃体内注射1个月1次(约28天)LUCENTIS 0.5 mg(0.05 mL)给药。在RVO临床研究中，患者每月接收LUCENTIS注射共6个月。尽管正是通过光学相干断层扫描[optical coherence tomography]和视力再-治疗标准，据经验患者然后在平均第6个月不治疗，而患者在第6个月不治疗在第7月丧失视力。患者应每个月被治疗。 糖尿病黄斑水肿(DME) (2.4) （1）建议玻璃体内注射1个月1次(约28天)LUCENTIS 0.3 mg (0.05 mL)
诺华制药关于雷珠单抗的媒体声明 诺华始终将患者的健康和安全置于首位。在中国，诺华严格遵循国家法律法规，进行药品的注册、定价、供应链和质量管理等各项工作。 诺华制药对于近期有关国内媒体报道中涉及的“雷珠单抗经销商长沙某公司报价为1800元”并与医院销售价格存在差价问题表示关注。诺华制药享有雷珠单抗美国以外全球其它地区的专有权，是唯一有权利生产销售该产品的企业。 诺华制药在2012年底发现在网络上有经销商自称雷珠单抗报价为1800元左右。诺华制药品牌保护专业团队正在对此进行调查和取证。就诺华制药已获得的初步信息显示，这些经销商的超低报价行为存在极大的欺诈和假药可能。 诺华制药提醒患者：近年来不少不法商家利用互联网宣传、销售假劣药品，互联网正在成为国家执法部门打击销售假劣药品的重点、热点领域。雷珠单抗是专为眼科使用设计的处方药品，经玻璃体腔内注射给药。请患者到正规医院就诊，并按照医生处方和指导进行治疗。 诺华制药郑重声明：在中国，任何诺华制药以外的企业或个人制造、擅自销售或非法进口雷珠单抗及其仿制品均属违法行为，诺华制药将积极配合相关政府部门对此类行为进行举报和调查。 更多信息： 雷珠单抗注射液是用于治疗湿性（新生血管性）年龄相关性黄斑变性（AMD）的生物制剂，成分为抗血管生成因子的单克隆抗体片段。本品专为眼科使用设计，经玻璃体腔内注射给药，每月一次给药可获得最佳视力改善。雷珠单抗目前在全球超过100个国家和地区注册使用，经10年10000例患者入组临床试验证明其疗效和安全性。 2011年12月，雷珠单抗获得国家食品药品监督管理局批准在中国上市，用于治疗湿性（新生血管性）年龄相关性黄斑变性。在中国，诺华制药拥有雷珠单抗专利权，且目前处于专利保护期内，国家食品药品监督管理局并未批准诺华制药以外的任何其他企业生产和售卖雷珠单抗。雷珠单抗在中国的销售价格是遵循国家药品价格管理相关政策规定，按照进口药品采购成本、相关费用以及国家发改委规定的流通差率核算制定的，且诺华公司在全国销售和推广过程中严格执行公司一致的价格水平和价格策略。 诺华制药对雷珠单抗供应链全程实施严格的冷链运输、质量检测和经销商渠道管理，以确保患者用药安全。在中国，诺华制药仅授权获得《药品经营质量管理规范》GSP认证，并具备冷链运输能力的医药流通企业销售该产品。
【药物名】Ramucirumab（雷莫卢单抗） 【商品名】Cyramza 【美国上市时间】 胃癌?2014.11? 非小细胞肺癌?2014.12 结肠直肠癌?2015.4 【类别】单克隆抗体 【分子量】147kDa 【靶点】EGFR和ALK 【生产公司】EliLillyCompany美国礼来公司 【购买地】美国 【剂型和规格】 注射剂，规格为：100毫克/10毫升、500毫克/50毫升。 100毫克/10毫升（10毫克/毫升）溶液，单剂量小瓶，NDC0002-7669-01。 500毫克/50毫升（10毫克/毫升）溶液，单剂量小瓶，NDC0002-7678-01。 【适应症和用法】 ?胃癌 单独给药或者与紫杉醇联用，用于治疗晚期或转移性胃癌及胃食管结合处胃腺癌，且患者在接受氟嘧啶化疗或铂化疗后疾病依然进展。 ?非小细胞肺癌 与多西他赛联用，用于治疗铂化疗后疾病依然有进展的转移性非小细胞肺癌的患者。 推荐剂量为每三周第一天静脉注射一小时以上10毫克/千克的用药量，且用药要在多西他赛之前。?直肠结肠癌 与伊立替康方案（伊立替康，叶酸和5-氟尿嘧啶）联用，用于治疗使用雷莫卢单抗，奥沙利铂，氟尿嘧啶化疗后疾病依然有进展的转移性直肠结肠癌。 【剂量及管理】 不要进行静脉推注或丸注。 ?胃癌 单独用药：按照患者体重10毫克/千克，每2周静脉滴注至少一小时。 与紫杉醇联合给药：按照患者体重10毫克/千克，每2周静脉滴注至少一小时。紫杉醇每周都需要用药，联合给药时，要先用雷莫卢单抗，再用紫杉醇。 当出现疾病进展或不可耐受的毒性时，停止用药。 ?结肠直肠癌： 在伊立替康方案前，每两周按照8毫克/千克的用药量静脉注射60分钟以上。 【术前用药】 o每次注射雷莫卢单抗前，对病人注射组织胺H1拮抗剂（如盐酸苯海拉明）。 o对于出现了一级或二级注射反应的病人，要在注射前对病人使用地塞米松（或同等）和对乙酰氨基酚。 出现副反应时的剂量调整： o当出现一级或者二级注射反应时，减慢一半滴注速度；
注射用曲妥珠单抗说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 【药品名称】 通用名：注射用曲妥珠单抗 商品名：赫赛汀?Herceptin 英文名：Trastuzumab Injection 【主要成份】 活性成分：重组抗HER2单克隆抗体 【性状】 赫赛汀(注射用曲妥珠单抗)每瓶含浓缩曲妥珠单抗粉末420mg，为白色至淡黄色冻干粉剂，配制成溶液后可供静脉输注。溶解后曲妥珠单抗的浓度为21mg/mL。 【适应症】 赫赛汀适用于治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌： a)作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌。 b)与紫杉类药物合用治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌。 【规格】 420mg(20ml)/瓶。 【用法用量】 初次负荷剂量:建议赫赛汀初次负荷量为4mg/kg。90分钟内静脉输入。维持剂量:建议每周赫赛汀用量为 2mg/kg。如初次负荷量可耐受，则此剂量可于30分钟内输完赫赛汀可一直用到疾病进展。根据国外市场调查资料显示:接受治疗的患者平均约连续使用24至26周。 【不良反应】 赫赛汀最常见的不良反应是：发热、恶心、呕吐、输注反应、腹泻、感染、咳嗽加重、头痛、乏力、呼吸困难、皮疹、中性粒细胞减少症、贫血和肌痛。需要中断或停止赫赛汀治疗的不良反应包括：充血性心衰、左心室功能明显下降、严重的输注反应和肺毒性。
【贮藏】 2-8℃下贮存。 本品用配套提供的稀释液溶解后在2-8℃冰箱中可稳定保存28天。配好的溶液中含防腐剂，因此可多次使用。28天后剩余的溶液应弃去。 如果注射用水中不含防腐剂，则配好的溶液应该马上使用。 不要把配好的溶液冷冻起来。 含0.9%氯化钠溶液的配好的曲妥珠单抗输注液，可在聚氯乙烯、聚乙烯或聚丙烯袋中2-8℃条件下稳定保存24小时。30℃条件下，稀释后的本品最长可稳定保存24小时。但由于稀释后的曲妥珠单抗不含有效浓度的防腐剂，配置和稀释后溶液最好还是保存在2-8℃冰箱内。为控制微生物污染，输注液应马上使用。除非稀释是在严格控制和证实为无菌条件下进行的，否则稀释后的溶液不能保存。 请勿在瓶后所示的有效期后使用此药。 【包装】 1瓶/盒（含稀释液），稀释液为含1.1%苯甲醇的20ml灭菌注射用水 【有效期】 2-8℃避光保存和运输，36个月 【执行标准】 JS20090127 【批准文号】 进口药品注册证号：S2******* 【生产企业】 公司名称：Roche Pharma(Schweiz)Ltd. 地址：Schoenmattstrasse2,4153Reinach,Switzerland 生产厂：Genentech,Inc. 地址：South San Francisco,CA94080,U.S.A. 包装厂：F.Hoffmann-La Roche AG 地址：Wurmisweg,4303Kaiseraugst,Switzerland 稀释液生产厂：F.Hoffmann-La Roche Ltd. 地址：Grenzacherstrasse124,CH4070Basel,Switzerland
阿西替尼说明书 篇一：靶向药副作用) 靶向药物副作用常见治疗大全摘自网络整理 欢迎进群交流：抗癌交流群 225627502 QQ：379842761 微信：379842761 （一）易瑞沙 1、皮疹：主要集中在脸部，尤其在鼻翼一带，及至下巴；头后部毛发下；之后长在胸、腹部和大腿前面。色红艳，带白色脓头，隆起，几天后萎谢平伏，留暗色痕若干日子。不痛，不痒，因此容易耐受，最好不理会，不抓；抓破了或擦破了脓头，可涂百多邦；洗脸时动作需轻柔，否则擦破皮疹会满脸是血；最近听闻香港二天堂出品的“拔毒生肌膏”对这类皮疹有奇效，可试，但不可近嘴、眼。切勿按中医湿热毒处理而内服中药，会因小失大。 首次使用易瑞沙皮疹量最多，之后随着用药时间增加，皮疹量会逐渐减少。 治疗肿瘤的效果与皮疹量的多少无关。 2、鼻腔出血：服易瑞沙期间，鼻腔里的毛细血管会自行破裂，血液渗出，血液会凝结于鼻孔里成黑红色干血块，堵塞鼻腔影响呼吸；如果鼻咽处有痰，吸吐出的痰里会见铁红色或鲜红色血丝或血块；从肺腔里咳出的痰，因会经过咽
喉部，也会带出血丝甚至血块。有人为此惊惶，以为病情进展，以 为出血是肿瘤破裂或是肺泡破裂。其实只要不是一口一口地咯血，这种痰里带血的现象是易瑞沙的正常表现之一，可不理会。如果鼻腔每天出血较多，鼻孔干血阻塞严重，可在睡觉时往鼻孔里涂眼药膏，目的是保湿，使鼻腔里的毛细血管破裂数量减少。不过只要每天抠鼻子时小心，动作轻柔，就不必涂眼药膏于鼻孔里。 3、腹泻 最多的腹泻发生在早餐一小时多之后，泻前下腹扭痛，急迫，如厕时迅速排出浆糊样便，浮于水面，一冲即散；此便有不尽之感，排了还想排，似延绵不绝；如厕后腹部不适即消失。发生这种腹痛腹泻多为早餐吃得太饱或喝水太多的缘故，胃内负荷增加，压力通过肠传导到直肠，直肠蠕动，把未来得及被吸收水份的内容物提前排出。 最好的对付办法是不要吃得太饱，水不要一次喝得太多；尤其不要吃凉物，喝凉水，摄入的东西必须等于或高于体温；其次是吃早饭前吃4片中成药“腹可安片”。 4、血小板升高 易瑞沙吃上一个月血小板就会升高，血小板无限地升高不是好事，于抗癌和维持良好的血液循环都极不利，常有数年吃易瑞沙而发生血栓、脑梗阻、脑白质或心脏问题的；因
雷珠单抗和阿瓦斯丁的治疗区别 Dr. Peter Kaiser 美国克利夫兰医学中心 两种抗VEGF药物的开发 Genentech公司的Dr. Napoleone Ferrara最初设计的是鼠源性抗VEGF单克隆抗体，在1996年开展抗VEGF药物治疗人体疾病的尝试时，研究者为保持药物与VEGF抗体的亲和力，只能通过定点固定突变将Fab片段上部分区域保留为鼠源性成分，其后将该Fab片段与Fc片段组合为全长抗体，即贝伐单抗。此外，由于贝伐单抗是一种抗肿瘤药物，研究者在设计之初考虑到使药物能长时间作用于肿瘤组织的需要，将全长抗体进行了糖基化，从而使其不易被清除。但这引起的全身VEGF水平降低具有增加相关心血管事件的风险，贝伐单抗的说明书上即对此有所警告。 与此同时，Genentech公司也在进行眼科用抗VEGF药物的研究。雷珠单抗是定点选择性突变的人源性Fab片段，在6个氨基酸关键位点，定点随机突变，构成海量文库，竞争性筛选亲和力最佳品种，最终雷珠单抗与VEGF受体结合的亲和力相比贝伐单抗提高5~20倍。此外，雷珠单抗这一Fab片段并未被糖基化，目的是使其进入体循环时在数小时内很快被清除，相对贝伐单抗在人体停留20余天而言，这一设计能减少全身安全性事件风险。 清除慢≠起效时间长 Dr. Kaiser谈到常有人误解贝伐单抗在体内清除较慢，意味着药物起效时间更长。实际上对雷珠单抗和贝伐单抗生物活性水平的研究显示，药物的生物活性由半衰期和亲和力二者共同作用，虽然贝伐单抗的半衰期更长（3.2天vs. 6天），但雷珠单抗的亲和力高于贝伐单抗5~20倍，因此玻璃体腔内注射后两者起效时间相似。 PRN与按月治疗的效果不完全相同 CA TT试验显示，雷珠单抗按月治疗组与PRN组的主要终点BCV A变化在52周时结果相似，但在BCV A提高≥15个字母及OCT检查所见液体完全吸收的患者比例上，按月治疗组表现更佳，综合看4组OCT结果，雷珠单抗按月治疗组液体消失的患者比例最高（P=0.03），这在该研究随访的第一个月时即初见端倪。此外雷珠单抗PRN组的平均注射次数在少于贝伐单抗PRN组的情况下，BCV A提高更多。 抗VEGF药物的心血管事件风险 VEGF具有多种重要功能，对保证缺血组织的灌注十分关键。贝伐单抗的说明书上明确指出，静脉给药与严重动脉血栓栓塞（A TE）事件增加相关。Matsuyama K等的试验提示贝伐单抗玻璃体腔内注射后将进入全身血液循环，并足以使血浆VEGF水平显著下降，长达1个月左右。 虽然雷珠单抗为玻璃体腔内注射的药物，但Dr. Kaiser指出对于有过卒中和心律失常病史的患者仍需注意，如有可能，尽量选择联合治疗的方案以减少注射次数，从而最大限度降低心血管事件风险。 多项对比雷珠单抗与贝伐单抗的研究显示了两种药物的全身安全性并不相同：Curtis LH 等发现贝伐单抗的全因死亡和卒中风险分别比雷珠单抗高16%和28%，Gower EW等同样发现贝伐单抗的全因死亡（高11%）和出血性卒中风险（高57%）均高于雷珠单抗，此外眼部炎症风险贝伐单抗也比雷珠单抗高80%。 分装的贝伐单抗并不可靠 基于单次静脉给药的设计，贝伐单抗内不含防腐剂，稳定性较差，不能进行冷冻和融解，因为这些处理可能将改变有效成分。此外，贝伐单抗为静脉用药，其制造标准与雷珠单抗不同，允许其含有更高浓度的颗粒样物质，这使贝伐单抗注射进玻璃体腔内时更容易引起炎症反应。全球已发生多起涉及分装贝伐单抗的群体性眼内炎事件，除分装的药物被污染外，也
附件1 贝伐珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则 （征求意见稿） 一、概述 贝伐珠单抗是美国基因泰克公司原研、由中国仓鼠卵巢细胞表达的特异性靶向游离血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的重组人源化IgG1单克隆抗体，通过阻断游离VEGF与其受体（Flt-1和KDR）结合，抑制肿瘤新生血管生成，发挥抗肿瘤作用。贝伐珠单抗最早于2004年2月获得美国FDA批准，联合以氟尿嘧啶为基础的化疗方案用于初治转移性结直肠癌的治疗，商品名为AVASTIN TM[1]。截至目前，AVASTIN已获美国FDA批准用于晚期非鳞状非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）、转移性结直肠癌、复发性胶质母细胞瘤、转移性肾癌、宫颈癌和卵巢癌等肿瘤适应症[2]。AVASTIN（中国商品名为安维汀）于2010年2月获中国食品药品监督管理总局批准进口注册，适应症为转移性结直肠癌，后增加非鳞NSCLC适应症。截至目前，AVASTIN在全球超过100个国家和区域获批了七个肿瘤适应症，是目前抗肿瘤生物类似药的研发热点。 AVASTIN肿瘤适应症广泛、且专利已陆续过期（欧洲专利2019年，美国专利2017年）[3]，目前国内外多个医药企业正在研发其生物类似药，并已有生物类似药获得批准[4-5]。为更好推动生物类似药的开发，在国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）药品审评中心已发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》[6]基础上，结合安维汀特点， 1
Hans Journal of Ophthalmology 眼科学, 2018, 7(1), 39-48 Published Online March 2018 in Hans. https://www.doczj.com/doc/3712602438.html,/journal/hjo https://https://www.doczj.com/doc/3712602438.html,/10.12677/hjo.2018.71007 A Comparative Study between Conventional Approaches and Intraocular Injection of Ranibizumab in the Treatment of Diabetic Macular Edema Hongxia Bian, Hua Yang, Mengting Bian, Ruiying Liu, Mi Guo, Xuelong Yu, Shuqing Wang, Fengming Li, Guomin Ma, Yongqiang Guo, Weihong Liu The Baotou Eye Hospital, Baotou Inner Mongolia Received: Mar. 5th, 2018; accepted: Mar. 19th, 2018; published: Mar. 26th, 2018 Abstract Purpose: The purpose of this research is to uncover a more effective, economical and more conve-nient approach in the treatment of diabetic macular edema (DME). Method: The research is con-ducted by analyzing 98 DME cases with 104 eyes that are treated through laser photocoagulation, intravitreal injection of Ranibizumab, intravitreal injection of triamcinolone (TA) and vitrectomy respectively in the Baotou Eye Hospital from June, 2012 to May, 2016. Among 98 cases with 104 eyes, 56 cases with 58 eyes are male patients while 42 cases with 46 eyes are female patients. The average age of 98 patients are 57. Results: The comparison of eyesight and central macular thick-ness (CMT) before and after treatment with different approaches: 1) In cases that are treated through intravitreal injection of TA, the effectiveness of this approach is significant in the first month and the third month. The eyesight of patients is considerably improved (p = 0.000). More-over, CMT of patients shows a remarkable decrease. However, the effectiveness of TA treatment is no longer significant in the third month and the sixth month. The eyesight of patients is slightly improved and CMT shows no remarkable change. 2) In cases that are treated through intravitreal injection of Ranibizumab, the effectiveness of this approach is statistically significant in the first month and the third month (p = 0.001). The eyesight of patients is considerably improved and CMT shows a remarkable decrease. Similarly, the effectiveness of Ranibizumab is no longer signif-icant in the third month and the sixth month. The eyesight of patients is slightly improved and CMT shows no remarkable change. 3) In cases that are treated through laser photocoagulation in macular region or the whole retinal, the effectiveness of this approach is not significant since the first month. The eyesight of patients is slightly decreased. The effectiveness remained insignificant in the third and sixth month with no remarkable change of eyesight. CMT shows a slight decrease in the first and third month and manifests a statistically significant decrease in the sixth month (p = 0.001). 4) In cases that are treated through vitrectomy, the eyesight of patients is significantly improved in the first, third and sixth month. CMT shows a slight decrease in the first and third month but manifests a significant decrease in the sixth month when compared with the situation before treatment (p = 0.001). Conclusion: Laser photocoagulation, intravitreal injection of Rani-bizumab, intravitreal injection of TA and vitrectomy are all effective in the treatment of DME. With respect to eyesight improvement, intravitreal injection and vitrectomy show more significant ef-
狄诺塞麦 【中文药名】地诺单抗注射剂 【商品名称】地诺塞麦狄诺塞麦 【英文药名】Xgeva(denosumab) 【适应症】Xgeva是一种RANK配体(RANKL)抑制剂适用于：在有实体瘤骨转移患者中骨骼相关事件的预防.使用的重要限制：Xgeva不适用于在多发性骨髓瘤患者中为预防骨骼相关事件 【剂量和给药方法】 (1)在上臂，上大腿，或腹部皮下/注射给予120 mg每4周1次 (2)当需要治疗或预防低钙血症给予钙和维生素D 【注意事项】 (1)接受Xgeva患者中可能发生低钙血症，严重低钙血症。开始Xgeva前纠正低钙血症。监视钙水平和用钙和维生素D适当补充所有患者 (2)接受Xgeva患者中可能发生颚骨坏死。开始Xgeva前进行口腔检查。监视症状。用Xgeva 治疗期间避免侵害性牙科手术 【不良反应】 接受Xgeva患者中最常见不良反应(每例-患者发生率大于或等于25%)是疲劳/虚弱, 低磷酸盐血症,和恶心 【特殊人群中使用】 (1)妊娠：根据动物资料，可能引起胎儿损害。可供利用妊娠监察计划 (2)哺乳母亲：乳腺发育和哺乳可能受损。终止药物或哺乳 (3)儿童患者：未确定安慰性和有效性 (4)肾受损：患者with肌酐清除率低于30 mL/min或接受透析是低钙血症风险。适当补充钙和维生素D 【贮藏和处理】贮藏Xgeva在冰箱2°C-8°C原始盒内。不要冻结，一旦从冰箱取出，Xgeva 必须不要暴露在温度25°C以上或直接光线和必须在14天内使用。遗弃Xgeva在14天未使用者。不要用标签有效日期后过期的Xgeva。保护Xgeva避光和热。避免剧烈震动Xgeva。【剂型规格】120 mg/1.7 mL(70 mg/mL)单次使用小瓶 【价格】2800元 【批准日期】2010年11月18日 【生产商】美国安进公司 Amgen Inc.
【药物名】Trastuzumab（曲妥珠单抗）【商品名】 Herceptin（赫赛汀）【批准文号】国药准字 J20110020【剂型】注射剂 【形状】 每瓶含浓缩曲妥珠单抗粉末440mg，为白色至淡黄色冻干粉剂。配制成溶液后为无色或淡黄色澄清或微乳光色 【类别】免疫检验点抑制剂【靶点】 Her2【分子量】约185kDa【生产公司】Genentech 罗氏子公司基因泰克 【作用机理】 特异结合于HER2受体胞外段从而阻断HER2同源二聚体的组成性激活并干扰HER2与其它ErbB家族成员形成异源二聚体。介导HER2受体的内吞和在溶酶体中的降解；活化PTEN阻断PI3K信号通路；上调并活化p27kip1从而诱导G1期停滞，抑制肿瘤细胞增殖；促进肿瘤细胞凋亡；抗肿瘤血管生成；ADCC作用； 抑制全长HER2受体胞外段的裂解和裂解产物p95的活化；抑制DNA修复；增加化疗药物的细胞毒性；逆转肿瘤细胞对宿主细胞因子杀伤作用的抵抗等。 【适应症和用途】 赫赛汀是一种HER2/neu受体拮抗剂，主要用于治疗： ?HER2过量表达的乳腺癌； ?HER2过量表达的转移性胃癌或胃食管交界处腺癌。 【副反应】 1. 心肌毒性 2. 输注反应 3. 化疗引起的中性粒细胞减少症加重 4. 肺毒性 赫赛汀最常见的不良反应是：发热、恶心、呕吐、输注反应、腹泻、感染、咳嗽加重、头痛、乏力、呼吸困难、皮疹、中性粒细胞减少症、贫血和肌痛。 需要中断或停止赫赛汀治疗的不良反应包括：充血性心衰、左心室功能明显下降、严重的输注反应和肺毒性。 【禁忌症】 禁用于已知对赫赛汀过敏或者对任何本品其它组分过敏的患者。 【警告和注意事项】 孕妇及哺乳期妇女用药：生殖研究在Cynomolgus猴子中进行，当剂量给至人每周维持剂量（2 mg/kg）的25倍时，未见明显生育力缺陷或对胎儿有害。在发育早期（孕20-50天）和晚期（孕120-150天）均观察到赫赛汀经胎盘传送入胎儿。 赫赛汀用于妊娠妇女是否会引起胎儿损害及是否会影响生殖能力目前尚不清楚。
修美乐阿达木单抗中文说明书
HUMIRA(阿达木单抗[adalimumab])注射剂，皮下用溶液使用说明书3月修订版美国初始批准：12月31日；公司：ABBOTT 译自：http://.org/pdf2html/view_online.php?url= 修改史03/14/ 补充；02/25/ 补充09/29/ 补充 07/29/ 补充04/08/ 修改说明书11/18/ 补充02/21/ 补充01/18/ 补充09/05/ 补充07/30/ 补充02/27/ 0089 补充02/16/ 补充 11/09/ 0071补充 11/09/ 补充08/28/ 补充10/03/ 补充10/03/ 补充 07/30/ 补充06/18/ 补充；12/31/ 批准 处方资料重点这些重点不包括安全有效使用HUMIRA所有资料。请查阅下文HUMIRA完整处方资料。
最近重要修改---以红色表示修改部分黑框警告3/ 剂量和给药方法，克罗恩氏病(2.3) 3/ 剂量和给药方法，监视评估安全性(2.5) 3/ 警告和注意事项，严重感染(5.1) 3/ 警告和注意事项，恶性病(5.2) 3/ 警告和注意事项，神经学反应(5.5) 7/ 警告和注意事项，与阿巴西普使用(5.11) 3/ 适应证和用途HUMIRA是一种肿瘤坏死因子(TNF)阻断剂适用于治疗： 类风湿样关节炎(RA) (1.1)在有中度至严重活动性RA成年患者中减轻征象和症状，诱导主要临床反应，抑制结构损伤进展，和改进机体功能。 幼年特发性关节炎(JIA) (1.2)
在4岁和以上儿童患者中减轻中度至严重活动性多关节JIA的征象和症状。 银屑病关节炎(PsA) (1.3)在活动性PsA成年患者中减轻征象和症状, 抑制结构损伤进展，和改进机体功能。 强直性脊柱炎(AS) (1.4)活动性AS成年患者中减轻征象和症状。 克罗恩氏病(CD) (1.5)在有中度至严重活动性克罗恩氏病对常规治疗反应不充分的成年患者中减轻征象和症状和诱导和维持临床缓解。如这些患者还对英夫利昔单抗[infliximab]丧失反应或不能耐受减轻征象和症状和诱导临床缓解。 斑块性银屑病(Ps) (1.6)中度至严重慢性斑块性银屑病成年患者的治疗，全身治疗或光疗，和其它全身治疗医学上不适宜的备选者。 剂量和给药方法HUMIRA是经过皮下注射给药。
【概述】 阿瓦斯汀(Bevacizumab，Avastin)是重组的人源化单克隆抗体。2004年2月26日获得FDA 的批准，是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药。通过体内、体外检测系统证实IgG1抗体能与人血管内皮生长因子(VEGF)结合并阻断其生物活性。而阿瓦斯汀包含了人源抗体的结构区和可结合VEGF的鼠源单抗的互补决定区。阿瓦斯汀是通过中国仓鼠卵巢细胞表达系统生产的，分子量大约为149,000道尔顿。阿瓦斯汀为无色透明、浅乳白色或灰棕色、pH值 6.2的无菌液体。阿瓦斯汀有100mg和400mg两种规格，对应的体积为4ml和16ml(25mg/ml)，不含防腐剂。 【药理作用】 通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而起作用。 【毒理研究】 目前还没有关于阿瓦斯汀对人和动物致癌性的数据。 阿瓦斯汀可能损害生育能力。 【药代动力学】 静脉给药后，平均清除半衰期为20天（范围11～50天），预测达到稳态的时间为100天。没有发现稳态血药浓度与患者的年龄、性别之间有相关性。 【适应症】 Avastin适用于联合以5-FU为基础的化疗方案一线治疗转移性结直肠癌。 【用法用量】 推荐剂量为5mg/kg，每2周静脉注射1次直至疾病进展。 在主要手术后28天内不应开始阿瓦斯汀治疗。开始阿瓦斯汀治疗前，手术切口应完全愈合。 ●剂量调整 不推荐使用阿瓦斯汀治疗时减少剂量。如果需要，应按如下方法停用或暂时推迟使用。 如果出现消化道穿孔，需要医学处理的伤口开裂； 严重出血、肾病综合征或高血压危象应永久停用。 患者如果出现需进一步检测才决定的中到重度蛋白尿和医学处理尚未控制的严重高血压则推荐暂时推迟使用。在中到重度蛋白尿患者继续使用或暂时推迟使用阿瓦斯汀的危险性尚未明确。 在选择性手术前，阿瓦斯汀应暂时停用几周。 应在手术切口完全愈合后才能重新开始使用阿瓦斯汀。 ●使用前准备 应通过专业卫生人员采用无菌技术稀释后才输注。 按5mg/kg的剂量抽取所需的阿瓦斯汀，稀释到总体积为100 ml的0.9%氯化钠注射液。由于产品未含防腐剂，应抛弃小瓶中的剩余部分。 阿瓦斯汀与聚氯乙烯和聚烯烃袋没有不相容。 阿瓦斯汀不应使用糖溶液配制或与糖溶液混合。 ●输液速度 首次应用阿瓦斯汀应在化疗后静脉输注90分钟以上。如果第一次输注耐受良好，第二次输注可为60分种以上。如果60分钟也耐受良好，以后的输注可控制在30分钟以上。 ●稳定性和保存 Avastin必须储存在原包装内，冷藏于2～8℃，避光保存。不能冷冻，不能摇动。 稀释后的阿瓦斯汀溶液应在2-8°环境中保存，最长可达8小时。 【不良反应】 最常见不良反应为：无力、疼痛、腹痛、头痛、高血压、腹泻、恶心、呕吐、食欲下降、口
核准日期：2006年11月 修改日期：2008年1月 2009年3月 多西他赛注射液说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 【药品名称】 通用名称：多西他赛注射液 商品名称：泰索帝? TAXOTERE ? 英文名称：DOCETAXEL INJECTION 汉语拼音：DUO XI TA SAI ZHUSHEYE 【成份】 化学名称： (2R,3S)-N-羧基-3-苯基异丝氨酸,N-叔丁基酯,13-酯链上5β-20-环氧 -1,2α, 4,7β,10β, 13α-六羟紫杉醇-11-烯-9-酮4-乙酸2-苯甲酸酯三水合物 泰索帝? 0.5ml:20mg –每支0.5ml:20mg 注射液为将相当于20mg 多西他赛(无水)的多西他赛三羟化合物，溶解于0.5ml 吐温80中而制成。 泰索帝? 2.0ml:80mg –每支2.0ml:80mg 注射液为将相当于80mg 多西他赛(无水)的多西他赛三羟化合物，溶解于2.0ml 吐温80中而制成。 每毫升泰索帝?注射液含有40 mg 无水多西他赛。 泰索帝?溶剂-浓度为13% w/w 的注射用乙醇（以95%计）水溶液。 化学结构式： ?3H 2O 分子式：C 43H 53NO 14?3H 2O 分子量： 861.9 本注射剂的全部辅料为：浓溶液：吐温80和氮气；溶剂：95%乙醇和注射用水。 【性状】 黄至棕黄色的粘稠液体，配有溶剂。几乎不溶于水，高脂溶性。
【适应症】 多西他赛的适应症如下： 乳腺癌 1. 适用于局部晚期或转移性乳腺癌的治疗。 2.泰索帝（多西他赛）联合曲妥珠单抗，用于HER２基因过度表达的转移性乳腺癌患者的治疗，此类患者先期未接受过转移性癌症的化疗。 3. 泰索帝（多西他赛）联合阿霉素及环磷酰胺用于淋巴结阳性的乳腺癌患者的术后辅助化疗。 非小细胞肺癌 适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗，即使是在以顺铂为主的化疗失败后。 【规格】 （1）0.5ml：20mg；（2）2.0ml：80mg 【用法用量】 多西他赛只能用于静脉滴注。 推荐剂量: 一般性 多西他赛的推荐剂量为每三周75mg/m2滴注一小时。为减轻体液潴留，除有禁忌外,所有病人在接受多西他赛治疗前均必须预服药物。此类药物只能包括口服糖皮质激素类，如地塞米松，在多西他赛滴注一天前服用，每天16mg（例如：每日2次，每次8mg），持续3天。只有医生才能修改治疗方案。多西他赛不能用于中性粒细胞数目低于1500/mm3的病人。多西他赛治疗期间，如果病人发生发热性中性粒细胞减少且中性粒细胞数目持续一周以上低于500/mm3，出现严重或蓄积性皮肤反应或外周神经症状，多西他赛的剂量应酌情递减。 乳腺癌 在可以手术的淋巴结阳性的乳腺癌辅助化疗中，推荐剂量为：给予阿霉素50mg/m2及环磷酰胺500mg/m2一小时后，给予多西他赛75mg/m2，每三周一次，进行6个周期（见治疗中调整剂量）。 治疗局部晚期或转移性乳腺癌患者时，多西他赛单一用药的推荐剂量为100mg/m2。一线用药时，多西他赛75mg/m2联合阿霉素（50mg/m2）（见安全处置建议）。 与曲妥珠单抗联合用药时，多西他赛推荐剂量为：100mg/m2，每三周一次，曲妥珠单抗每周一次。在一项关键临床研究中，多西他赛首次静脉给药应于曲妥珠单抗第一次用药后一天。如果患者对前次曲妥珠单抗剂量耐受良好，多西他赛以后的用药应紧随曲妥珠单抗静脉输注之后给药。曲妥珠单抗的用法及用量，见其产品说明书。 非小细胞肺癌 治疗非小细胞肺癌时，对于前期未经治疗的患者治疗非小细胞肺癌推荐剂量为多西他赛75mg/m2并立即给予顺铂75mg/m2静脉输注30-60分钟。对于前期铂类治疗失败的患者，多西他赛推荐剂量为单一用药75mg/m2。 治疗中调整剂量：