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隐球菌性脑膜脑炎的治疗（综述）隐球菌感染是人类最常见的侵入性真菌性疾病之一，在沙哈拉以南的非洲地区，每年约有 100 万患者，并约有 65000 人因此而死亡。
在超过 30 余种的隐球菌菌种中，新型隐球菌和隐球菌是唯一两种常见的致病菌，因为它们能在 37 度时存活，并有其他的毒力因子，比如产生黑色素和保护性荚膜。
既往已有文献对新型隐球菌感染的流行病学和临床特征进行了描述，该病在全球范围内发生，主要影响HIV/AIDS 患者或其他免疫缺陷性疾病患者，尽管其他类型感染也主要累及免疫功能不全的患者。
而由隐球菌所致感染的流行病学和临床特征相对研究较少。
隐球菌是一种喜欢生长在周围有不同树木的泥土环境中的菌种。
与新型隐球菌类似，其也可导致人类肺部和中枢神经系统疾病。
首次发现隐球菌作为一种病原体是在1896 年，在一位病理学家报道的腰部肿瘤患者中发现。
回顾历史，大部分隐球菌感染的患者是在热带和亚热带地区，但目前认为它是一种全球性的真菌性致病原。
文献报道，隐球菌性脑膜炎主要发生在其他方面正常，但免疫功能不全的患者中。
然而，近期来自美国的研究报道显示有些患者与免疫抑制剂的使用相关。
隐球菌感染可导致严重的中枢神经系统（CNS）表现，包括脑膜炎、脑炎以及更常见的脑膜脑炎。
这些表现可能导致过多的神经系统合并症，并且导致与之相关的颅内压升高。
既往认为隐球菌是新型隐球菌的一个亚型（B 和C 亚型），但目前认为它是一个独立的菌种。
该菌种分为4 种独特的分子型（VGI-IV）。
在澳大利亚主要以 I 和 II 型为主，在南美以 II 和 III 型为主。
在美国，以加利福尼亚南部和夏威夷病例居多。
从这些地区的人和动物体内分离的菌种分析显示与其他亚热带地区类似，主要以 I 型和 III 型为主。
2004 年，北美太平洋西北地区出现了一次感染爆发，以VGII 型为主，包括加拿大地区出现 VGIIa 和 VGIIb 型，美国出现 VGIIc 型，这些首次在温哥华岛分离出的菌种已经蔓延至加拿大以及美国西北州。
病例4病史女，69岁，右利手，近端肌无力、记忆减退、眩晕5年。
大约5年前患者出现爬楼梯困难，坐位站起费力，症状缓慢加重，过去几年中，提重物困难，但是仍能走动。
4年前丈夫注意到患者出现间断的意识错乱和进行性记忆力减退，常常将物品放错地方，重复问题，对本来熟悉的环境陌生。
近来，对许多以前喜好的活动丧失了兴趣。
2年来，出现发作性旋晕，每次持续5分钟，每周发作2次，与体位变换无关，不伴呕吐、耳鸣、复视、构音障碍、吞咽困难和听力丧失等。
患者第一次就医是在一次教堂集会跌倒后，当时在走路中突然出现短暂眩晕，倒地，意识丧失几秒钟，继之意识错乱约10分钟，不伴自主神经症状，无尿便失禁、肢体动作和舌咬伤，被送往外院接受以下检查：血常规除白细胞3.6*109/L外余未见明显异常；生化检查CPK为375U/L；维生素B12和甲状腺功能正常；ANA（-）；RPR（-）；头颅MRI平扫示临近小脑蚓部双侧性长T2信号，解释为代谢异常或变性改变；颈椎MRI示轻度颈椎病改变；肌电图和神经传导测定未发现肌病证据。
病人被送往我院进一步诊治。
既往史：20年前肺水肿，住院一周，胸部X光检查异常，被告知与小时候肺部疾病有关，其次可能与麻疹、百日咳有关， PPD（-），一名肺病学家考虑可能为结节病，但是没有活动性疾病的证据。
因子宫内膜异位症行经腹全子宫双附件切除术，长期服用倍美力625mg/d。
磺胺过敏。
个人史：否认吸烟及饮酒史，无药物滥用史。
家族史：周围血管病史，否认其他家族遗传病史。
系统回顾：无体重减轻，无咳嗽，否认血尿、黑便，无头痛。
内科系统体格检查生命体征：BP156/72mmHg, HR72次/分 T99.1F（37.3℃） R12次/分。
全身查体：体型偏瘦，外表略显蓬乱。
颈软，无淋巴结病和皮肤异常。
心、肺、乳房等全身查体均正常。
神经系统专科检查精神状态：神志清楚，注意力集中，查体合作。
简易智能评分26/30分。
言语流利，语言复述和理解力正常，无构音障碍，无观念性失用。
氟康唑治疗9例隐球菌脑膜炎分析隐球菌脑膜炎吃多久氟康唑[摘要]目的研究氟康唑治疗新型隐球菌性脑膜炎的疗效。
方法9例都给予氟康唑400mg静脉滴注,1次/d;其中1例53d后改为200mg口服1次/d;另2例120d后改为200mg口服1次/d,5例给氟康唑200mg静脉滴注,1次/d。
结果9例隐球菌脑莫炎患者应用氟康唑治疗,除1例死亡,其余8例都取得良好效果,无出现严重的不良反应。
结论两性霉素B是系统性抗真菌治疗的金标准,对隐球菌脑膜炎首选,但由于肝、肾毒性大,很多患者不能耐受;氟康唑作为补救治疗首选方案,早期足量长疗程应用氟康唑可以用于治疗绝大多数新型隐球菌脑膜炎患者。
[关键词]隐球菌;脑膜炎;氟康唑;两性霉素B隐球菌性脑膜炎是一种严重危害人类健康的中枢神经系统疾病,由于早期诊断比较困难,晚期又缺乏强有力的药物治疗,死亡率很高。
新型抗真菌类药物氟康唑由于毒副作用小、吸收完全、血脑透过率高,因而被日益广泛用于防治新型隐球菌性脑膜炎。
目前国内有关报道较少,因此对于氟康唑在新型隐球菌性脑膜炎治疗中的用法、用量、疗程、疗效尚缺乏统一认识。
笔者对1997年1月至2007年12月10年间确诊为隐球菌性脑膜炎的9例患者进行总结,以期为提高对该病的诊治水平、改善患者的预后提供一定的帮助。
1材料与方法1.1病例选择2005年1月至2022年12月这3年间,本院共确诊隐球菌性脑膜炎9例,其中男6例,女3例,男女之比2�∶�1;年龄21～72岁,入院时发病最短12d,最长4个多月,平均42d,在我院从入院到确诊所需时间7d～14周,平均2周。
这9例患者中,6例均是恶性肿瘤手术切除及化疗、化疗患者,2例大剂量糖皮质激素治疗后,1例有接触鸽子史者。
这些病例的临床表现最常见者为发热,体温在37.2～41.5℃,不规则热。
脑脊液检查:①常规:9例均有压力增高,最高>500mmH2O,平均260mmH2O,>300mmH2O者3例;外观多为无色透明,微黄稍混浊者3例;白细胞计数2～890/μl,平均(102.48±56.23)μl,分类以单核为主者7例(0.6～1.0);②生化检查:糖定量0.10～0.72g/L,平均0.30g/L,明显低于血糖的60%者6例;蛋白定量0.23～6.51g/L,平均1.65g/L,只有2例蛋白增高不明显;氯化物定量95～128mmol/L,平均113.5mmol/L,9例患者均降低;③新型隐球菌检查:涂片墨汁染色阳性者5例(5/9,55.56%)。
皮肤隐球菌感染继发脑膜炎病例分析（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）
【关键词】皮肤隐球菌感染隐球菌性脑膜炎诊断治疗
1 病例报告
患者女性，26岁，因右面部肿胀、溃烂2月，伴头痛、恶心、呕吐1月余入院。
患者因2月15日面部疖子挤压后出现肿胀、疼痛，此后，局部结痂多次被自行抠掉和用缝衣针挑破，面部肿胀无消退。
继之出现发热、头痛，在当地诊所就诊，予以局部“敷药、输液（具体药物不详）”治疗后，面部肿胀处溃烂，头痛。
入院前10天，上述症状加重，并出现恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，呈非喷射性，无咳嗽、胸痛、腹痛及腹泻等，到当地县医院就医诊断为“化脓性脑膜炎”，给予“对症、抗感染等治疗”10余天后，症状无缓解反而加重，并出现意识障碍并大小便失禁，遂到我院就诊。
体格检查：T 37.8℃，P 98次/分，R 19次/分，BP 130/90mmHg，体重50K g，右侧面部皮肤见3.4㎝×2.8㎝类圆形溃疡面，上界距眼裂2.5㎝，内界距鼻翼外侧1㎝，中央凹陷，结痂，痂皮呈灰黄色，有少许分泌物，溃烂面
边缘隆起，充血，质地中等，界限尚清，轻压痛。
颈部抵抗，克匿格征阳性，巴宾斯基片阴性。
自发病以来，精神饮食差，体重明显下降，有畏寒、盗汗现象。
既往体健，无结核、肝炎及伤寒等特殊病史。
门诊以“（1）颅内感染：化脓性脑膜炎？（2）左颜面部溃疡”收入神经内科。
辅助检查：胸部X线：两肺纹理稍增粗，未见病灶。
血常规：WBC 1.8/GL，LYM 65.5%，GRAN 30.5%，RBC 313T/L，HGB 77G/L，PLT 313G/L；抗-HIV（-）；脑脊液：压力300mmH2O，无色透明，RBC 40×106/L，WBC 60×106/L，分叶核0.3，未分叶0.7，葡萄糖22mmol/L，总蛋白200mg/L，氯测定107mmol/L；镜检：墨汁染色查见隐球菌，抗酸染色（-）。
入院后行面部皮肤活检及脑脊液穿刺检查后明确为“面部隐球菌感染并发隐球菌性脑膜炎”，经用两性霉素B和氟胞嘧啶、脱水及对症治疗，病情好转，15天后因经济条件差而主动出院。
1月后死亡。
2 讨论
2.1 微生物学隐球菌病是条件致病性深部真菌病，主要侵犯中枢神经系统和肺脏，也可原发或继发于皮肤、粘膜、骨骼、肝脏等器官，病性呈急性、亚急性或慢性过程。
易发生于细胞免疫功能受损的人群，如大剂量使用糖皮质激素、使用抗肿瘤化疗药物、肿瘤、AIDS、器官移植后使用抗排斥药物等，隐球菌发病呈逐年上升趋势，在国外已成为AIDS患者的最常见并发症之一［1］。
隐球菌属于无菌丝的单细胞芽生的酵母型真菌，孢子无孢子囊，包括17个种和7个变种，其中仅新型隐球菌（CN）及其变种具有致病性［1,2］；CN属环境腐
生菌，广泛生存于土壤和鸽粪中，在组织中呈圆形、卵圆形，菌体较体外大，直径一般为5～10μm，少数3～20μm，HE染色不易识别，经验不足往往漏诊或误诊，治疗不及时往往累及生命。
2.2 早期诊断隐脑的诊断目前主要靠脑脊液墨汁涂片和真菌培养，以病原体检出为确诊依据［3］。
脑脊液直接涂片墨汁染色简便易行，但阳性率低，国外文献报道即使在连续多次检查的情况下，其阳性率也只有53%～56%，同时存在一定的假阳性，脑脊液离心沉淀物涂片墨汁染色，其早期阳性率可达85%以上；传统的脑脊液真菌培养是将标本接种于葡萄糖蛋白琼脂培养基上，室温25℃或37℃培养2～5b可生长，阳性率可达90%以上，但所用周期较长而延误诊断；隐球菌抗原检测是一种简易的筛选方法，其中最常用的是乳胶凝集试验，但最大的问题是存在一定的假阳性和假阴性，目前仍未得到解决。
苏明权等［4］用聚合酶链反应技术检测和鉴定脑脊液中新型隐球菌特异性基因，阳性率可达9
3.3%，具有灵敏快捷等特点，明显优于墨汁复染和分离培养。
2.3 组织病理学诊断病理切片在病变组织中查到隐球菌可明确诊断，如取病变皮肤活检、经皮肺穿刺或支气管活检、手术直接于病变处取材等，石蜡或冰冻切片检查均可。
镜下观察：肉芽肿病变主要由巨噬细胞、多核巨细胞、组织细胞和纤维母细胞组成，伴有淋巴细胞和少量中性粒细胞，病灶内细胞弥漫分布，无明显的结节形成，多核巨细胞体积大，有异物型和朗罕斯型二种，部分可有微脓肿、凝固性坏死及粘液坏死，无干酪样坏死，在多核巨细胞和巨噬细胞胞质
内、病灶间质中隐约可见圆形或卵圆形空泡状的隐球菌，HE染色无色或稍呈红色，细胞壁外常有3～5的空隙，为未着色之菌体荚膜，具有折光性。
胶样病灶主要由成堆的隐球菌孢子和粘液变性组织构成，可被纤维组织包裹。
组织化学染色：过碘酸雪夫（PAS）染色CN胞壁呈红色，奥尔辛蓝（AB）胞壁呈浅蓝色，粘液卡红（MC）染色隐球菌荚膜被染成胭脂红色，Grocott六胺银（GMS）染色胞壁呈黑色。
通组织化染色，可提高隐球菌的检出率［5］。
2.4 治疗目前治疗隐球菌病的方法包括原发病的治疗、抗真菌药物治疗、对症治疗、免疫抑制剂疗法以及手术治疗等［6］。
使用两性霉素B和氟胞嘧啶作为新型隐球菌脑膜炎的标准治疗方法［7］，而长疗程足量用药是保证疗效，减少复发的关键。
治疗方案尚未统一，但多以两性霉素B为基础，联合其它药物的方案为主，用两性霉素B脂质体替代两性霉素B可减少两性霉素B的副作用，动物试验提示两性霉素B、5-FC、氟康唑联合用药效果显著。
由于隐球菌易出现耐药，因此提倡规范用药。
对HIV感染与非HIV感染者的治疗方案不同［8］：（1）非HIV感染者的治疗：两性霉素B剂量每天0.7～1mg/kg，氟胞嘧啶每天100mg/kg，疗程6～10周。
由于两性霉素B的毒性作用显著及治疗时间较长，也可选用另一替代方案，即上述方案治疗应用2周后，改每日口服氟康唑400mg/kg，疗程不少于10周，对于一些难治疗的隐脑或伴有免疫功能低下的患者，采用两性霉素B静脉滴注联合鞘内注射治疗较单纯用两性霉素B疗效好。
鞘内注射两性霉素B开始剂量为0.05～0.1mg，以后渐增加至
每次1mg为高限，鞘内给药一般可隔日或每周2次，总量15～20mg。
（2）合并HIV感染或免疫功能低下患者的治疗：已成功治愈的AIDS 隐脑患者，复发率仍可超过50%。
目前国外学者建议对合并HIV感染者或对免疫功能低下的非HIV感染者推荐使用分期治疗，治疗分三个阶段：（1）急性期：两性霉素B 0.7～1mg/（kg/d）和氟胞嘧啶100～150mg/(kg/d)联合治疗2周；（2）巩固期：氟康唑或伊曲康唑，400mg/d，疗程8～10周；（3）维持治疗：长期服用氟康唑200mg/d。
近来有学者提出巩固期治疗采用氟康唑或伊曲康唑600mg/d的较大剂量，更有利于改善预后。
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