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化疗所致恶心、呕吐（CINV）不容小觑！恶心、呕吐是化疗过程中的最常见的并发症，也是化疗过程中患者生活质量下降的主要原因之一，因此临床工作中必须重视恶心、呕吐的防治。
作者：宋医生来源：医学界肿瘤频道 在接受化疗的患者中，年轻患者较年老患者易发生CINV，女性患者较男性患者易发生CINV。
同一患者在不同时期应用相同的药物可产生不同程度的CINV，随着化疗次数的增加，CINV可能有加重趋势。
但少数患者初始化疗时CINV严重，随着化疗次数增加，耐受性增强，故医生应鼓励患者，减轻患者对CINV的恐惧。
临床工作中，患者出现恶心、呕吐时，应首先注意鉴别诊断，排除因脑转移、肠梗阻等合并疾病所导致的呕吐。
根据患者的症状、体征及所使用的化疗药物或方案等，明确CINV。
不同化疗药物（或方案）的催吐程度不同，一般情况下可分为四个等级，如下表所示[1]。
（点击可查看大图） 一般情况下，我们根据CINV发生的时间可将其分为急性（用药后24小时内出现）和延迟性（用药24小时后出现，甚至在用药5天后出现）恶心、呕吐。
此外，还有预期性、爆发性和难治性恶心、呕吐。
对症止呕也有大学问 止吐药物有多种，不同类型、不同程度的CINV治疗原则虽然都是对症止呕，但药物的使用也有大学问，合理地联合用药可以达到高效、低毒的效果。
说到这里，我们不得不谈到参与呕吐过程的几种神经递质，这直接决定着合理的CINV治疗方案的制订。
参与呕吐的神经递质有5-羟色胺、P物质、大麻素、多巴胺、乙酰胆碱及组胺等。
其中5-羟色胺主要在急性呕吐中发挥作用，而P物质则主要作用于外周及中枢的NK-1受体，在急性和延迟性呕吐中发挥作用。
针对上述各种递质的相应受体的止吐药物又有哪些呢？ 1、多巴胺受体抑制剂，代表药物有甲氧氯普胺、多潘立酮，因其能够促进泌乳素分泌而不适用于乳腺癌患者。
2、NK-1受体抑制剂，已经批准使用的药物有阿瑞匹坦，可在化疗前1小时口服125mg，第2、3天清晨服用80mg，推荐用于延迟性呕吐的预防。
化疗药物所致恶心呕吐的防治进展化疗是目前恶性肿瘤治疗的手段之一，然而化疗药物引起的恶心呕吐(cinv)不良反应日渐普遍且严重，已成为临床不得不面临的一个严峻问题，如果控制不理想，将影响患者的生活质量、降低治疗的依从性。
化疗患者出现cinv的危险因素主要有化疗药物成分、性别(女性)、年龄(低于50岁)及恶心或呕吐史。
一、机制呕吐中枢位于延髓内，有两种不同的呕吐机制：一种是神经反射中枢，另一种是化学诱导区（CTZ），它接收引起呕吐的各种化学刺激。
化疗药物刺激胃肠粘膜，使粘膜上的嗜铬细胞释放神经递质，如5-羟色胺（5-HT）。
5-HT和5-HT3受体结合产生的神经冲动通过迷走神经和交感神经传递到呕吐中枢；化疗药物及其代谢产物直接刺激CTZ，然后通过神经递质受体进入呕吐中枢引起呕吐；感觉和精神直接刺激大脑皮层通路，导致呕吐，这在预期性呕吐中更常见。
5-HT、多巴胺和P物质是引起化疗呕吐反射的主要神经递质。
2、恶心呕吐的分类化疗引起的恶心、呕吐可分为急性恶心呕吐、迟发性恶心呕吐和预期性恶心呕吐三类。
1、急性恶心呕吐：是指发生于给予化疗药物后24小时以内发生的恶心呕吐。
一般而言，该类型恶心呕吐的程度常常最为严重。
2、迟发恶心呕吐：是指发生在给予化疗药物24小时以后的恶心呕吐。
尽管其严重程度多较急性恶心呕吐减轻，但往往持续时间较长，对患者营养状况及生活质量造成恶劣影响。
3、预期性恶心呕吐：常见于既往化疗期间恶心呕吐症状控制不良的患者，其特点是恶心呕吐多发生于化疗前或化疗给药的同时。
此类型为条件反射所致，如患者看到医院的环境、医生乃至白大衣即可诱发恶心呕吐。
临床上，恶心呕吐的程度受多种因素的影响，如化疗药物的呕吐强度、药物的剂量和用法，以及合理有效地使用止吐药物。
根据呕吐强度，常见的化疗药物可分为以下几类：1。
高度催吐药物：顺铂、丙咪嗪、环磷酰胺(≥ 1000毫克）／m2）。
2、中度致吐药：卡铂、异环磷酰胺、阿霉素、紫杉醇、阿糖胞苷。
化疗所致恶心呕吐防治指南（2019版）美国NCCN指南（2019，V2），中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC），中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会（ASMC）临床上多种抗肿瘤治疗都可以引起恶心呕吐，其中以化疗引起的最为常见和较为严重，其他的药物治疗（分子靶向药物和止痛药物等）、放疗以及手术等都可能引起患者恶心呕吐。
当并发肠梗阻、水电解质紊乱和脑转移等，也可发生不同程度的恶心呕吐。
恶心呕吐对患者的情感、社会和体力功能都会产生明显的负面影响，降低患者的生活质量和对于治疗的依从性，并可能造成代谢紊乱、营养失调、体重减轻，增加患者对治疗的恐惧感，严重时不得不终止抗肿瘤治疗。
因此，积极、合理地预防和处理肿瘤治疗相关的恶心呕吐，将为肿瘤治疗的顺利进行提供保障。
本文讨论化疗治疗（化疗）所引起的恶心呕吐的机制、分类、预防和处理原则、常用的预防药物和出现恶心呕吐后的应对办法。
一、化疗所致恶心呕吐（CINV）的病理生理呕吐中枢和化学感受器触发区（CTZ）可能是产生恶心和呕吐的中枢机制。
除CTZ的传入信号之外，化疗药物刺激胃和近段小肠粘膜，肠嗜铬细胞释放神经递质刺激肠壁上的迷走神经和内脏神经传入纤维，将信号传入到脑干直接刺激呕吐中枢的神经核，或间接通过CTZ启动呕吐反射。
来自中枢神经系统的直接刺激时，前庭系统的传入信号也可以诱导呕吐。
神经递质及其受体在呕吐形成中也发挥着重要作用。
与化疗所致恶心呕吐（CINV）关系最密切的神经递质为5⁃羟色胺（5-HT）、P物质和大麻素，其他还包括多巴胺、乙酰胆碱和组胺等。
近年来认为5-HT是在CINV，特别是急性呕吐中发挥重要作用的递质，在迷走神经传入纤维、CTZ及孤束核中均有多种5-HT受体。
P物质属于激肽家族的调节多肽，能够结合神经激肽（NK）受体，在急性和延迟性呕吐中产生重要作用。
不同的神经递质在不同的呕吐类型中的作用和重要性存在差别。
例如顺铂化疗后8～12h的CINV主要由5-HT起介导作用，延迟性CINV则以P物质起主导作用。
NCCN止吐临床实践指南（v2. 2011）解读化疗和放疗都是治疗恶性肿瘤的主要手段，而恶心、呕吐则是最常见的化、放疗不良反吐已是临床肿瘤科医生面临的重要课题之一。
本文对《美国国立综合癌症网络（NCCN）20 11年第2版（v2. 2011）止吐临床实践指南》进行详细解读，以进一步规范国内的止吐治疗。
化疗诱导的恶心和呕吐CINV的分类预期性CINV 预期性化疗诱导的恶心和呕吐（CINV）是指既往化疗时出现过难以控制的CI NV患者在下1个周期化疗开始前即发生的恶心、呕吐，见于18%~57%接受过化疗的患者，恶心较呕吐更常见，年轻患者更多见。
精神心理因素是导致预期性CINV的主要原因，与既往CINV控制不良有关，一旦发生，现有止吐药物治疗基本无效，可采取镇静、行为调节、系统脱敏等手段治疗。
急性CINV 急性CINV通常发生在使用化疗药物后24小时（h）内，5~6 h达到高峰，可能持续18 h以上，之后呕吐停止或转为慢性呕吐。
此类CINV的程度最为严重，与化疗药物导致的肠嗜铬细胞释放5-羟色胺（5-HT）有关。
5-HT3受体拮抗剂联合糖皮质激素是常用治疗方案。
急性症状若不能被及时有效控制，则会增加延迟性CINV的发生风险。
延迟性CINV 延迟性CINV一般发生于化疗后24~48 h，有时可持续1周。
约40%~50%的化疗患者会出现。
此类反应发生晚、持续时间较长、症状相对较轻。
其发生机制不明。
爆发性CINV 爆发性CINV是指尽管已对患者进行了预防性处理，但其仍然发生了严重的恶心、呕吐，须行挽救性止吐治疗。
难治性CINV 难治性CINV是指患者在既往预防性和挽救性止吐治疗失败之后再次出现的呕吐。
CINV的发生机制目前认为CINV主要通过以下途径引起：①化疗药物刺激胃肠道，嗜铬细胞释放神经递质，神经递质与相应受体结合，由迷走神经和交感神经传入呕吐中枢而导致呕吐；②化疗药物及其代谢产物直接刺激化学感受器触发区（CTZ，位于第4脑室底部），进而传递至呕吐中枢引发呕吐；③感觉、精神因素直接刺激大脑皮质通路导致呕吐，此类多见于预期性CIN V。
化疗性呕吐的防治及护理进展化疗性呕吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV）是癌症治疗中常见的不良反应之一，给患者造成极大的痛苦和不适。
虽然近年来针对CINV的药物治疗不断更新，但高发生率和高复发率仍然是难以避免的问题。
因此，除了药物治疗外，护理干预对于CINV的防治也具有不可忽视的重要性。
本文将介绍CINV的病理生理、药物治疗及相关护理干预，为临床实践提供参考。
一、CINV的病理生理CINV是针对化疗药物对化学感受器、胃肠道运动、消化道黏膜和肠道透明质酸水平等多个方面的影响所产生的呕吐反应。
临床上按照发生的时间分为急性期和延迟期两种类型。
1、急性期CINV急性期CINV发生时间为化疗后0.5~24 h，到24 h后逐渐减轻，并最终消失。
对化疗药物敏感的区域包括：中枢化学感受器（化学缺乏现象）、血脑屏障破裂及血液中激素水平的变化等。
其中，血浆中的5-HT（5-羟色胺）、多巴胺和乙酰胆碱等神经递质对呕吐反应发挥着重要作用。
2、延迟期CINV延迟期CINV的发生时间为化疗后24~120 h。
它涉及到多种因素，包括神经信号、胃肠道运动和黏膜细胞的改变等，其中血浆中的血小板激活因子、炎症细胞及代谢产物等均可能使胃肠道运动变慢。
二、CINV的药物治疗1、5-羟色胺拮抗剂5-羟色胺拮抗剂（5-HT3RA）是目前用于CINV治疗的主要药物之一。
可通过阻断中枢神经元和末梢5-羟色胺受体来预防急性期CINV和其延迟。
临床上，早期应用5-HT3RA在预防急性期CINV中显著优于对照组，但对延迟期CINV的防治效果较差。
此外，可以联合其它药物如地塞米松或兰索拉唑等，以增强其有效性。
2、多巴胺D2受体拮抗剂多巴胺D2受体拮抗剂（D2RA）是另外一类预防和治疗CINV的药物，包括丙氨酸、甲氨蝶呤、环磷酰胺等。
D2RA作用于化学感受器区域和迷走神经胆碱受体。
临床研究表明，D2RA在预防急性期和延迟期CINV中有一定的效果，一些D2RA如多塞平、甲氨蝶呤和丙氨酸等治疗急性呕吐效果较为显著。
临床药物治疗杂志2014年9月第12卷第5期Clinical Medication Journal,Sep.2014,Vol.12,No.5化疗相关性恶心呕吐（CINV ）的药物防治及指南指导下的临床实践陈歆妮 陈映霞* 秦叔逵解放军八一医院全军肿瘤中心肿瘤内科 （南京 210002 ）【摘要】 目的：探讨化疗相关性恶心呕吐（CINV ）的规范化处理的临床意义。
方法：回顾近年CINV 处理理念的发展,比较各国CINV 指南的异同,以及临床实践遵循指南的情况。
结果：各国CINV 指南均主张预防为主，按分级、分时段、联合的原则进行个体化处理。
遵循指南有临床获益，但目前执行力度不够。
结论：加强CINV 指南的推广为当务之急。
【关键词】 恶性肿瘤;化疗相关性恶心呕吐; 处理;指南【中图分类号】 R978.7 【文献标志码】 A doi:10.3969/j.issn.1672-3384.2014.05.002Treatment of Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting (CINV) Based on GuidelinesCHEN Xin-ni, CHEN Ying-xia*, QIN Shu-kui. Department of Medical Oncology, PLA Cancer Center, 81 Hospital of PLA, Nanjing 210002, China【Abstract 】 Objective: To explore the clinical significance of the standardized treatment on CINV.Methods: We reviewed development of the ideas of CINV processing for the last few years, compared the similarities and differences of various CINV guidelines, and also inspectedthe circumstances of compliance with guidelines.Results: All CINV guidelines in different countries putted the prevention first and advocated the individualized treatment based on principles of classification, dayparting and combination. These guidelines offered clinical benefits for cancer patients with CINV, while there was no enough enforcement in practice presently.Conclusion: It is imperative to strengthen the promotion of CINV guidelines.【Keywords 】 malignant tumor; cheomtherapy-induced nausea and vomiting; management; guideline·综述·*通讯作者: 陈映霞 E-mail:chenyingxiacsco@化疗药物引起的恶心和呕吐是一种常见且令人畏惧的伴随症状，称为化疗相关性恶心呕吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV）。
CINV 往往导致患者化疗依从性下降，严重影响生活质量及化疗的实施和疗效。
CINV 发生频率及程度取决于患者个体差异和化疗方案，根据化疗药物的种类、剂量、用法及途径而有所不同。
目前将化疗药物的致吐风险分为5级，即高致吐风险（HEC，≥90%）、中致吐风险（MEC，30%~90%）、低致吐风险（10%~30%）和极低致吐风险（<10%）。
CINV 发生还受到患者个体差异的影响，如年轻（年龄低于55岁，OR =2.56）[1]、女性（OR =2.96）[1]、低酒精摄入（OR =1.90）[1]、不吸烟（OR =1.40）[1]、体力状态较差、便秘、晕动病史以及妊娠期呕吐者更易发生呕吐。
另外，原发灶部位、肿瘤病理分型、临床分期及脑转移或器官衰竭等也可能影响CINV 发生和程度。
1 化疗相关性恶心呕吐（CINV）的分类CINV可分为急性、迟发性、预期性、突破性及难治性5类。
急性呕吐是指用药后数分钟到数小时内出现，一般用药后5~6h达到最高峰，24h内缓解。
迟发性呕吐是指用药后24h后出现。
预期性呕吐属于大脑皮层条件反射，在前一次化疗中出现CINV的患者，下一次化疗开始前就出现恶心、呕吐症状，发生率约18%~57%，常以恶心为主，年轻人发生率高于老年人。
突破性呕吐（暴发性呕吐）是在给予预防后仍出现且需解救治疗的呕吐。
难治性呕吐是指经预防性和解救性止吐治疗均失败的呕吐。
无论何种CINV都会对患者生活质量、治疗依从性产生不良影响，严重者还可导致水、电解质紊乱及营养状况恶化。
因此，合理使用药物有效地预防或减轻CINV是肿瘤化疗的重要任务。
2 参与CINV的受体及神经递质多种神经递质及其受体参与CINV发生，主要有5-羟色胺(5-HT)及5-HT3受体、P物质及神经激肽1 (NK-1) 受体、多巴胺及D2受体。
体内90%的5-HT存在于胃肠道嗜铬细胞中，P 物质、多巴胺与小部分5-HT等多种神经递质则共存于脑干中与呕吐有关的两个重要部位即孤束核和最后区。
其他还有组胺、内啡肽、乙酰胆碱、大麻类及γ-氨基丁酸等神经递质及其相应受体参与。
大多数化疗药物可通过刺激胃肠道释放神经递质与相应受体结合，刺激迷走神经及交感神经传入呕吐中枢导致呕吐；一部分化疗药物以其原型或代谢产物通过血液和脑脊液直接刺激化学感受器触发区（CTZ），传递至呕吐中枢引发呕吐。
另外还有少部分药物通过感觉、神经因素刺激大脑皮质通路诱发呕吐，多见于预期性CINV。
3 防治CINV的主要药物3.1 5-HT3受体拮抗剂5-HT3受体拮抗剂（5-HT3 receptor antagonist, 5-HT3RA）通过与内脏神经和迷走神经上的5-HT3受体竞争性结合，阻断胃肠道嗜铬细胞释放的5-HT与5-HT3受体结合引起迷走神经传入兴奋而导致呕吐反射。
第一代5-HT3RA对急性CINV控制率可达52.9%~68.8% [2]，但在迟发性CINV控制方面均效果不佳[3]。
第二代5-HT3RA 帕洛诺司琼能显著提高迟发性CINV控制率[4-5]。
3.2 糖皮质激素糖皮质激素止吐作用机制尚不明确，可能通过减轻黏膜细胞的炎症损伤、稳定胃肠道嗜铬细胞膜或通过释放内啡肽导致情绪高涨、产生幸福感觉或刺激食欲等途径实现。
研究证实糖皮质激素与5-HT3RA联合应用，可使CINV 的控制率获得进一步改善。
但即使使用地塞米松联合5-HT3RA（包括第二代5-HT3RA），临床实践中仍有较多的患者发生CINV，特别是迟发性CINV发生率仍高达50%。
3.3 神经激肽-1受体拮抗剂P物质属于一种多肽类的神经激肽，与神经激肽（NK-1）受体均分布于包含呕吐反射的大脑部位，例如孤束核和最后区，二者结合能释放神经冲动启动呕吐发生。
NK-1受体拮抗剂（NK-1 receptor antagonist,NK-1RA）通过高度选择性地竞争性阻断P物质的结合位点而发挥作用。
临床研究发现接受顺铂为主要化疗方案时在格拉司琼联合地塞米松基础上增加NK-1RA能够加强CINV控制，特别是迟发性CINV控制率由33%提高至82%[6]。
阿瑞吡坦是首个获批上市的NK-1RA，它的出现使CINV的治疗从所谓的“5-HT3RA时代”进入一个全新时代。
通过放射性特异性受体示踪剂和正电子放射断面成像等研究手段发现[7]，口服阿瑞吡坦剂量达到100mg·d-1或以上时其血脑屏障穿透力良好，竞争性结合大脑内NK-1受体，阿瑞匹坦125mg（单剂量）受体结合率可高达90%以上，3d方案则可达到95%以上。
对于中国人群高剂量顺铂所致恶心呕吐，阿瑞匹坦联合标准止吐方案对迟发性CINV完全缓解率由59.4%提高至74%（p=0.001）[8]。
依据现有的研究证据，对于多天化疗，指南推荐3d阿瑞吡坦或1d福沙吡坦。
小样本研究[9]显示阿瑞吡坦延长服用至5d未出现明显不良反应。
仍然需要更多的研究来证实其必要性和可行性。
3.4 抗精神病药近年来研究[10]表明奥氮平、咪达唑仑、加巴喷丁、大麻隆等抗精神病药对CINV有一定作用。
奥氮平能阻断多种与恶心呕吐发生相关的受体，对多巴胺受体和5-HT受体的作用尤为突出[11]。
研究[12-13]发现对于标准方案预防后出现爆发性呕吐甚至难治性呕吐，采用奥氮平能产生良好疗效。
研究[14]还发现，奥氮平联合5-HT3RA和地塞米松组成“三联方案”作为HEC药物的预防方案，无论是急性期或是延迟期，疗效可与标准三联预防方案相比，且恶心的控制更佳。
所以，其不但可以作为难治性或突破性CINV的解救治疗药物，还可作为HEC 预防药物。
化疗所致恶心常较呕吐更难控制，且对生活质量带来更多的负面影响[15]。
研究[16]显示丙氯拉嗪用于迟发性恶心的控制率优于第一代5-HT3RA，且可用于解救治疗。
与5-HT3RA及地塞米松联合应用时，控制HEC/MEC所致延迟性恶心作用不亚于阿瑞吡坦[17]。
4 CINV的分时段防治化疗药物进入体内，会刺激多种神经递质释放引起CINV。
不同神经递质释放峰时相各异，使得CINV的发生具有时段性。
给予顺铂后3.5~6h血液中5-HT标记物5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）水平达到峰值，4~6h尿液中5-HT代谢物达到峰值，8~24h恢复基线水平[18]。
由此推测5-HT3RA的作用应该在化疗后的24h内最强。
但P物质的释放则与5-HT 不同。
Gerald等[19]发现接受高剂量顺铂方案（>75mg·m-2）的患者血液中P物质含量在24h内缓慢升高，24~72h则显著升高。
说明P物质主要参与延迟期恶心呕吐的发生，急性期参与的程度较弱。
临床试验数据[20]分析CINV时间进程，同样发现5-HT3RA 主要在顺铂给药后的初始时间段，特别是前8~12h发挥作用；而NK-1RA则主要作用于用药后8~120h。
因此可认为5-HT在CINV中的作用局限于急性期，而急性期晚期和延迟期由作用于中枢NK-1受体的P物质介导。
