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微小RNA在心血管疾病中的研究进展【摘要】微小RNA（microRNA ）是一类高度保守的非编码小RNA。
它通过降解miRNA或抑制蛋白质翻译而调控基因的表达。
最新研究表明，microRNA 在心血管病理、生理过程中起者十分重要的调控作用。
它参与了心脏发育、心脏重构、心律失常、血管病变等过程。
现就microRNA的生物发生、作用机制及其在心肌肥厚、心力衰竭、心肌损伤、凋亡、心律失常、血管病变中相关作用的研究进展作一综述。
【关键词】microRNA；心肌肥厚；心肌损伤；凋亡；心律失常microRNA（miRNA）是一类在生物进化过程中高度保守的非编码小分子RNA，通过识别靶基因mRNA分子3＇末端翻译区域特异性结合, 负性调控靶mRNA翻译，是一类非常重要的转录后调控因子，在心血管疾病发生发展过程中起到十分重要的调控作用。
近年来在研究miRNA在心肌肥厚、心力衰竭、心肌损伤、凋亡、心律失常、血管病变等疾病的作用机制方面取得了一系列进展，使其成为国际心血管研究领域的热点。
1 microRNA生成及其作用机制1.1 microRNA生成1993年Lee等在秀丽新小杆线虫(Cae2norhabditis elegans )中发现了第一个miRNA,并命名为lin-4。
2000年Reinhart等在对线虫发育调控研究中发现了let-7,从而拉开了miRNA研究的序幕。
在细胞核内编码miRNA的基因通过RNA聚合酶Ⅱ的作用转录生成miRNA的原始转录产物pri-miRNA , pri-miRNA在双链RNA特异的核酸酶-Drosha酶的作用下, 被剪切为长约70-90个核苷酸长度具有发夹型结构的前体miRNA( pre-miRNA )。
pre-miRNA在Ran-GTP 和转运蛋白Exportin 5的协同作用下转运到胞浆中，并在Dicer酶的作用下被剪切成21-25个核苷酸的双链mi-RNA。
随后双链解旋, 其中一条链被降解，另一条则成为成熟miRNA。
文章编号 ：1004-0374(2010)08-0788-05收稿日期：2010-01-09；修回日期：2010-03-26基金项目：国家自然科学基金项目(30871186; 30670834)；湖南省教育厅科研基金重点课题项目(06A060)*通讯作者：E-mail ：hsou01@microRNAs 与心血管疾病薛胜将，欧和生＊(南华大学药物药理研究所，衡阳 421001)摘 要：microRNAs(miRNAs)是一类长21~25 nt 的非编码内源性蛋白质的RNAs ，它们在转录后水平调控基因的表达，包括细胞增殖、分化和凋亡等一系列生理进程，影响生物体的生长发育，并与多种疾病相关。
随着研究人员对microRNAs 参与疾病的发病机制的研究，可能为人类某些疾病的治疗开辟一条新的途径。
该文总结miRNAs 在调控心血管疾病发生作用方面的研究成果，并对miRNA 与心肌肥厚、心肌纤维化、心肌梗死、高血压、心率失常等的关系进行综述和展望。
关键词：microRNAs ；心血管疾病；心肌肥厚；心肌纤维化；心肌梗死；高血压；心率失常中图分类号：Q 52；R 54 文献标识码：AmicroRNAs and cardiovascular diseasesXUE Sheng-jiang, OU He-sheng*(Institute of Pharmacy and Pharmacology, University of South China, Hengyang 421001, China)Abstract: microRNAs (miRNAs) is the term used to describe endogenous and short (21-25 nucleotides long)regulatory RNA molecules that govern gene expression at the post-transcriptional level. They regulate the expression of genes in all kinds of physiological processes including cells proliferation, differentiation and apoptosis etc ，and further, they contact with a variety of human diseases. To elucidate the role of miRNAs in diseases ，researchers have done lots of researches and pointed out that research results may provide a novel strategy for the therapy of many diseases. This article summarizes the progress in the study on the role of miRNAs in cardiovascular diseases and the relationship between miRNAs and cardiovascular diseases including myocar-dial hypertrophy, myocardial fibrosis, myocardial infarction, hypertension and arrhythmia etc.Keywords: microRNAs; cardiovascular diseases; myocardial hypertrophy; myocardial hypertrophy; myocardial infarction; hypertension; arrhythmia自从Lee 等[1]在秀丽新小杆线虫(Caenorhabditis elegan )中发现一个调控时序的基因lin-4以来，科学家陆续从动物、植物、病毒中鉴别出数百种miRNAs ，并且发现它们与多种生命活动有关[2-5]。
MicroRNA 与心血管疾病关系的研究
杨丽;胡慧媛;郝丽英
【期刊名称】《生理科学进展》
【年(卷),期】2015(000)005
【摘要】MircroRNA（miRNA）是长度约为22个核苷酸的内源性非编码微小RNA，广泛存在于真核生物中。
不同物种之间，miRNA 序列高度保守。
miRNA
调控基因转录后水平的表达，因而在多种生物学过程以及许多疾病的发生发展中起着重要作用。
近年来的大量研究证实，miRNA 广泛参与心脏发育和心血管疾病的发生发展，其中包括心肌肥厚、心肌纤维化、心肌坏死、心律失常、动脉粥样硬化、冠心病、高血压等。
本文结合国内外关于 miRNA 在心血管疾病方面的研究做一概述。
【总页数】6页(P365-370)
【作者】杨丽;胡慧媛;郝丽英
【作者单位】中国医科大学药学院药物毒理学教研室，沈阳 110122;中国医科大
学药学院药物毒理学教研室，沈阳 110122;中国医科大学药学院药物毒理学教研室，沈阳 110122
【正文语种】中文
【中图分类】R331
【相关文献】
1.microRNA 与人类疾病关系研究中的生物信息学方法和资源 [J], 张帆;崔庆华
2.理想心血管健康与动脉粥样硬化性心血管疾病关系的研究进展 [J], 张勇;赵瑞平
3.MicroRNA相关单核苷酸多态性与眼部疾病关系的研究进展 [J], 张沐;康丽华;管怀进
4.MicroRNA与肝脏疾病关系的研究 [J], 程思;周宇
5.妊娠期高血压疾病与子代心血管疾病关系研究进展 [J], 王昊;胡蓉
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40 中国医药生物技术 2009年2月第4卷第1期Chin Med Biotechnol, February 2009, V ol. 4, No. 1·综述·microRNA及其在心血管疾病中的作用研究进展吴建勇，欧和生microRNA 是一类长 22 个核苷酸左右的进化保守的内源性非编码单链 RNA 小分子。
自 1993 年 Lee 等[1]发现第一个被称为 lin-4 的 microRNA 以来，研究者对microRNA 的生物合成、功能及作用机制进行了大量研究。
目前，人们已经鉴别出 500 多个人类 microRNA，它与 RNA 干扰（RNAi）一起被认为是 RNA 研究的又一次革命[2]。
microRNA 可参与细胞的分化、增殖、凋亡以及多种生物组织的发育调节过程[3-6]，但在哺乳动物心血管系统中的生物学功能自 2005 年才得以阐释[7]。
目前，已证实 microRNA 在血管生成和心血管疾病中均具有重要作用[8-9]。
在心血管疾病发生发展过程中，血管内皮损伤及其功能紊乱对疾病进程具有重要作用，而诸如内皮型一氧化氮合酶（eNOS）等内皮特异性基因的表达将直接影响这些疾病的发生发展过程。
因此，探讨 microRNA 在心血管疾病中的调节作用及其机制具有理论与临床上的双重价值。
1 microRNA1.1 microRNA 的生物合成过程及其基因调节功能对于多数真核生物来说，microRNA 是在细胞核内进行编码并在 RNA 聚合酶的作用下形成初级 microRNA（pri- microRNA），然后再经 Drosha 酶以及 DGCR8（DiGeorge critical region-8）结合蛋白加工形成含有 60 ~ 70 个核苷酸的茎-环状结构的前体 microRNA（pre-microRNA）复合物，该复合物在 5’ 末端具有磷酸基，3’ 末端具有 2 个碱基突出[10]，转运蛋白 Exportin-5 通过识别 pre-microRNA 的3’ 末端的二碱基突出信号而与 pre-microRNA 结合，依赖Ran-GTP 将 pre-microRNA 输出到细胞质[11-12]。
微型RNA与心血管疾病的关系心血管疾病是一类病理生理过程的总称，包括缺血性心脏病、心肌梗死、心脏衰竭等多种疾病，其中缺血性心脏病和心肌梗死是导致死亡的主要原因。
而微型RNA（miRNA）则是一种小分子的非编码RNA，其长度约20-24个核苷酸，可以调控基因表达，对生物体的发育、生长、代谢、生理功能等方面起到关键作用。
最近的研究表明，miRNA在心血管疾病的发生发展中也发挥着重要作用。
miRNA的调控机制miRNA是通过与靶基因的3'非翻译区（3'UTR）结合，来调控基因表达的。
当miRNA分子与3'UTR结合后，会抑制靶基因翻译，致使基因编码的蛋白质表达下降。
miRNA的靶向是对应的，一个miRNA可能同时靶向多个基因。
这一机制在细胞信号转导、代谢调控、凋亡等多种生物学过程中发挥着重要的调控作用。
miRNA与心血管疾病miRNA在心血管疾病的发生和发展中发挥着重要作用。
例如，miR-210在缺血、缺氧状况下被激活并起到保护心脏的作用，其靶向的基因有调节血管平滑肌细胞生长的EFNA3、促进血管新生的VEGF等。
而miR-1则可以降低心肌细胞的肥大程度，在心肌梗死后增加miR-1可以有助于保护心肌细胞。
miR-21则是心室重构和心肌缺血复杂疾病中的重要调节分子，其靶向的基因包括过度的转化生长因子β1（TGF-β1）和基质金属蛋白酶。
另外，miR-34a和miR-125b在心血管疾病中也有重要作用，这两个miRNA可以调控心血管细胞的凋亡和增殖。
miRNA在心血管疾病的治疗方面miRNA的调控机理复杂而精细，它对心血管疾病的发生发展具有重要作用。
当然，miRNA也可以成为治疗心血管疾病的重要手段。
miRNA疗法的基本原理是利用miRNA的调控机理来靶向干预心血管疾病中的异常信号途径。
miRNA疗法的实现有挑战性，由于miRNA能够靶向多种基因且具有高度调控性，因此我们需要对其与不同靶基因的交互作用进行系统的理解和深入的研究。
microRNA在心血管系统中的表达和功能刘媛圆;杨新春;蔡军【期刊名称】《国际心血管病杂志》【年(卷),期】2010(37)2【摘要】microRNA(miRNA,miR)是一类调控基因,在心血管系统中的角色和功能的相关研究甚多.在生理状态下,miR-1和miR-133调控心肌细胞分化、心脏形态的形成及心肌细胞凋亡.在病理状态下,心肌肥厚的发生与miR-1、miR-133、miR-21下调有关;一系列miRNA参与冠心病多个病理过程,如miR-126表达减少导致内皮炎性反应增强,miR-199下调促进心肌缺氧,心肌梗死后抑制miR-92可促进心血管生成,miR-29、miR-30、miR-133表达减少以促进心肌纤维化等;miR-1与miR-133可通过改变离子通道进而影响心肌自律性、传导性等多种途径引发相关心律失常;上调的miR-1、miR-133、miR-21对心力衰竭起保护性作用.【总页数】5页(P101-105)【作者】刘媛圆;杨新春;蔡军【作者单位】100020,首都医科大学附属北京朝阳医院心脏中心;100020,首都医科大学附属北京朝阳医院心脏中心;100020,首都医科大学附属北京朝阳医院心脏中心【正文语种】中文【相关文献】1.肾上腺髓质素在心血管系统的分布及在心血管功能调节中的作用 [J], 魏英杰;朱燕青;曹怡雯;付爱华;张肇康;汤健2.基因表达系列分析及其在心血管系统中的应用 [J], 蒋跃绒;殷惠军;陈可冀3.基因表达系列分析及其在心血管系统中的应用 [J], 蒋跃绒;殷惠军;陈可冀4.初级纤毛的功能及其在心血管系统中的作用 [J], 王俊华;范芳;生欣5.环状RNA在心血管系统中的表达与功能 [J], 王路鑫;黄建因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
分子生物医学Mic ro RNA 与心血管疾病毛安琼△※,姚 怡,段晓霞(综述),王晓斌(审校)(泸州医学院附属医院麻醉科,四川泸州646000)中图分类号:R 54 文献标识码:A 文章编号:1006-2084(2012)06-0801-04基金项目:四川省科技厅国际合作课题(2011HH0031)摘要:Micr oRNA(miRNA)是一类具有转录后调节活性的内源性小分子RNA,通过碱基互补配对,与靶信使RNA(mRNA)的3′端非编码区(3′-UTR)序列相互识别,引起靶mRNA 的降解和(或)翻译抑制。
最近研究表明,miRNAs 在血管和心脏中高度表达,而在病变的血管中,心肌缺血和缺血性心律失常中它们的表达是失调的,m iRNAs 可作为心血管疾病的新型治疗靶标。
现回顾总结有关m iRNAs 在心血管疾病中作用的研究进展。
关键词:Micr oRNA;心血管疾病;心肌缺血;缺血性心律失常MicroRNA and Cardiovas cular Dis ease s MAO An-qiong,YAO Yi,Duan Xiao-xia,WANG Xiao-bin.(Depart-ment of Anesthesiology,Affiliated H ospital of Luzhou Medical College,L uzhou 646000,C hina)Abst rac t:Micr oRNA(miRNA)are a class of endogenous sm all RNA involved in post-transcriptional regu-lation throug h binding to com plementary sequences that are usually located in the 3′-untransla ted r egion(3′-UTR)of target mRNA,then tr igger mRNA clea vage and /or transla tional repression.Recent studies have identi-fied tha t m iRNAs ar e highly expressed in vasculature and hea rt and their expr ession is dysregulated in diseased v essels,myocardia l ischemia and ischemic arr hythmia.miRNAs m ay ser ve as novel ther apeutic targets for car dio-vascular diseases.Her e is to make a review on the r esearch prog ress r egar ding the roles of miRNAs in car diovas-cular diseases.Key words :MicroRNA;Ca rdiov ascular diseases;M yocar dial ischem ia;Ischemic ar rhy thmiaM icroRNA 是一类具有转录后调节活性的内源性小分子RNA,在进化上高度保守,第一个miRN A-lin-4,是在线虫研究过程中被发现,由于m iRNA 能调节多个基因的表达,能够识别特定的目标mRNA,在表达水平上发生变化后通过其相应的调控导致基因的上调或下调,目前对于m iRNA 的研究逐渐成为医学研究的一个热点,而近来的研究表明,m iRNA 可能与心血管疾病的发生有着密切的联系,现就两者关系进行综述。
1 m iRNA 概述及作用机制m iRNA 是近年发现新的一类细胞内的、内源性的、小的非编码单链小分子RNA,其种类众多,表达具有一定的组织特异性[1]。
研究表明,m iRNA 可调节的基因占人类基因组的1/3以上[2]。
在细胞增殖、分化、免疫调节、凋亡、死亡等生理病理过程中,m iRNA 的调节作用不容忽视[3-6],某些miRN A 缺乏可导致组织器官的发育障碍[7]。
近年研究表明,m iRNA 是心肌缺血的重要内源性因子,参与心肌梗死、心肌梗死后纤维化、缺血性心律失常、血管新生等与心肌缺血关联的病理过程。
编码miRN A 的基因多位于内含子内,首先在细胞核内转录出一个被称为pri-miRNA 的初始转录产物,pri-m iRNA 再经一种RNase Ⅲ剪切成长70～80碱基长度带有茎-环结构的pri-miRNA [8]。
转运蛋白Exportin-5将pr i-m iRNA运输到细胞质[9-10],然后通过Dicer 酶剪切成长度为19～25个核苷酸的双链miRNA 分子。
其中一条链被降解,另一条则成为成熟的miRNA 。
成熟m iRN A 整合入RN A 诱导沉默复合物后形成miRNA 复合物[11],从而调控基因表达。
当m iRN A 与靶m RN A 完全或几乎完全配对时,则导致m RNA 降解。
若m iRN A 与靶mRNA 不完全配对,通常影响mRNA 的成熟、转运、稳定、调控和翻译[12]。
2 m iRNA 与心血管疾病2.1 m iRNA 与心肌缺血性心律失常 心肌细胞内离子通道功能异常导致心脏冲动形成或转导异常,从而诱发心律失常。
心肌缺血性心律失常是心肌梗死患者早期死亡的主要原因。
研究表明,m iR-1[13-14]与缺血性的心律失常有关,其作用机制在于影响离子通道蛋白的表达。
缺血心肌组织中miR-1表达升高可促进心律失常的发生,而阻断miR-1的作用则可减少心肌缺血引起心律失常发生[14]。
Ya ng 等[13]证明,冠心病患者和心肌梗死大鼠模型的心脏中miR-1表达水平上调,m iR-1的表达量在缺血区比非缺血区高。
心脏病发作后的心律失常很普遍,向模型大鼠体内注射反义核苷酸导致心肌m iR-1的含量降低,梗死后心律不齐减少,而m iR-1的过表达导致梗死后心律不齐发生率升高。
此外,用miR-1的反义核苷酸治疗可以恢复由于心脏传导减慢和去极化引起的心律不齐。
进一步的研究发现,钾离子通道kir 2.1亚基和连接蛋白CX43转录本的3′端非翻译区含有miR-1的互补序列。
这两种蛋白主要负责安装静息膜电位,在发生心肌梗死的大鼠心脏中含量下降,若用miR-1的反义核苷酸处理后,这种效果会消失。
在转染的心肌细胞进行的报告基因实验和大鼠心脏中进行的过表达实验证实两种蛋白的转录本m iR-1的靶标。
而用RNAi分别沉默这两种蛋白的基因,结果导致缺血性心律不齐,这些实验证据均显示miR-1能够调节心律失常的发生。
Lu等[14]也报道,在大鼠心肌梗死模型中,剔除或抑制miR-1的表达具有抗心律失常作用,β肾上腺素受体阻滞剂普萘洛尔能通过抑制β肾上腺素受体cAMP-PKA信号途径和抑制m iR-1转录因子血清响应因子的表达,使m iR-1表达下调,从而减少恶性心律失常的发生。
S han等[15]对大鼠心肌梗死模型的研究表明,miR-1和miR-206在心肌梗死后1、2、4周的水平持续上升,后者通过转录后水平抑制抗凋亡基因胰岛素样生长因子1的表达,削弱了心肌细胞的抗凋亡作用。
而严重的心肌梗死患者,坏死的心肌组织会释放大量的细胞内成分进入血液循环,包括各种与心肌梗死密切相关甚至特异的核苷酸生物标志物[16-17]。
心脏的miR-1能够被释放,其释放的量与心脏细胞损伤的广泛程度相关。
此外,释放的miR-1能在培养基稳定24h以上。
心肌梗死患者血清中的m iRNA-1在心肌梗死发生的数小时快速增长。
心肌梗死24h 内的患者,血清miR-1水平超过200-fold,且血清m iR-1与肌酸激酶M B亚型(CK-MB)呈正相关。
研究结果表明血清miR-1水平与人心肌损害面积相关。
动物实验证实,心肌梗死m iR-1的时间变化周期与CK-M B相似,但与肌钙蛋白T有所不同。
心肌梗死后3～7d的患者,其血清水平恢复至基础水平。
因此, m iR-1可作为心肌梗死的早期生物指标[18]。
2008年L aw r ie等[19]第一个发现人血清中含有m iRN A。
紧随其后,M itchell等[20]和Chen等[21]几乎同时报道人血浆或血清中存在稳定的miRN A。
2.2 miRNA与血管生成血管生成是维持正常或病理组织的血液供应的重要机制之一。
第一个证明m iRNA在血管形成方面起调节作用的是通过Dicer 基因剔除大鼠实验而发现的[22]。
Dicer是重要的m iRNA合成酶[22]。
D icer缺乏的大鼠因为血管壁过薄以及血管网络难以形成等原因常死于发育早期[22]。
其他一些采用D icer基因沉默的实验也发现,人类的血管内皮细胞在发生Dice基因沉默后其内皮细胞的迁移、毛细血管的产生以及管腔的形成等现象明显减少[23]。
目前通过Dicer剔除或沉默的方法发现的可能与血管生成有关的基因表达包括:血管内皮生长因子及其受体tek-tie-2、tie-1,内皮一氧化氮和白细胞介素8等[22-23]。
由于在Dicer缺失的动物和内皮细胞中发现了上述血管生成相关基因表型的改变,从而逐渐引起人们对miRN A引起的内皮细胞生物化学性质改变以及血管生成的独立机制的探索。
Poliseno等[24]证实了m iR-221,miR-222对人工培养的内皮细胞的迁移、管腔的形成有着显著抑制作用。
而且,这些研究人员进一步证实了miR-221/miR-222可以通过影响其靶基因c-kit对内皮细胞的产生起了调节作用。
最近,国外多个研究中心通过一系列的实验证实了多个与血管生成有关的m iRNA[23-26]。
而这些m iRNA 大致可分为两组:促血管生成m iRNA和抑制血管生成miRNA。
目前的研究表明,促血管生成m iRN A包括m iR-126[25-26]、miR-17-92[27]、let-7[22]、m iR-130a[28]、miR-210[29]、miR-378[30]和miR-296[31];而抑制血管生成的miRNA包括m iR-221/222[24,32-33]、miR-328[34]、miR-92a[35]和miR-214[36]。
这些miRNA通过分别调节其靶基因发挥生物学作用。
此外,值得关注的是, miRN A对内皮生物学和血管形成的影响不仅表现在培育的内皮细胞,在缺血性疾病包括肢体缺血和缺血性心肌病模型的血管生成过程中也发挥了作用[26,35]。
2.3 m iRNA与心肌梗死血栓或冠状动脉粥样硬化所致的冠状动脉血供异常会导致心肌缺血性损伤。
