非选择性β受体阻滞剂在肝硬化伴难治性腹水治疗中的应用研究进

卡维地洛治疗肝硬化门静脉高压症新进展程然;徐小元【摘要】非选择性β受体阻滞剂(普萘洛尔、纳多洛尔等)在临床已被用于降低肝硬化门脉高压患者的门静脉压力梯度.新型非选择性β受体阻滞剂——卡维地洛具有β和α受体阻滞剂的双重作用.本文就卡维地洛的药理机制,与普萘洛尔相比血流动力学应答率,食管胃静脉破裂出血的一级与二级预防,对缓解门静脉高压性胃病的作用,可否用于腹水患者等方面进行综述,以期更好地指导临床治疗.%Non-selective β-blockers (propranolol, nadolol) have been clinically used in patients with cirrhotic portal hypertension and can reduce portosystemic pressure gradient. Carvedilol, a new non-selective β-blocker, has dual effects of β-and α-blockers. In this paper, the pharmacological mechanism of carvedilol, the hemodynamic response rate between carvedilol and propranolol, primary and secondary prevention of esophagogastric variceal bleeding, remission effect on portal hypertensive gastropathy and suitability in patients with ascites are summarized for providing a better guidance to clinic practice.【期刊名称】《传染病信息》【年(卷),期】2018(031)002【总页数】5页(P184-188)【关键词】门静脉高压;非选择性β受体阻滞剂;卡维地洛;普萘洛尔【作者】程然;徐小元【作者单位】100034,北京大学第一医院感染疾病科;100034,北京大学第一医院感染疾病科【正文语种】中文【中图分类】R917.72;R575.212015年发布在《柳叶刀》的全球疾病负担研究的数据中，因肝硬化导致的病死率由1990年的第18位上升至第13位，死亡人数较1990年增加43.7%[1]。

作者单位:100034北京市北京大学第一医院感染性疾病科第一作者:徐京杭,女,45岁,主任医师,副教授,硕士生导师㊂E-mail:ddcatjh@通讯作者:徐小元,E-mail:xiaoyuanxu6@ ㊃述评㊃肝硬化临床研究进展徐京杭,于岩岩,徐小元㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀肝硬化;病因;诊断;治疗㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2024.02.001㊀㊀Liver cirrhosis:Current state of the art㊀Xu Jinghang,Yu Yanyan,Xu Xiaoyuan.Department of Infectious Diseases,First Hospital,Peking University,Beijing100034,China㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Liver cirrhosis;Etiology;Diagnosis;Treatment㊀㊀多种慢性肝病均可导致肝纤维化和假小叶形成,导致肝硬化(liver cirrhosis,LC),成为沉重的疾病负担㊂全球约有1.23亿LC患者[1,2],我国有700万LC及数亿LC高危人群,包括约2.7亿非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)㊁6500万慢性HBV感染㊁6200万酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)和1000万慢性HCV感染者[3]㊂近年来,LC的自然史和临床分期理念逐步在更新,其诊断及评估手段㊁病因治疗㊁并发症管理措施和疾病预防方面也在不断取得进展㊂1㊀肝硬化临床分期与再代偿传统上,LC分为代偿期和失代偿期㊂出现腹水㊁食管胃静脉曲张破裂出血(EVB)和肝性脑病(HE)等并发症前称为代偿期LC;一旦出现上述并发症之一,则诊断为失代偿期LC㊂这种临床分期简单易行,易于临床使用㊂近来,还提出要重视LC失代偿亚临床形式,即轻微肝性脑病㊁超声发现2cm 以下的少量腹水和粪便潜血试验阳性(排除其他原因)等情况㊂分期预测病死率可采用6期法:1期无食管胃静脉曲张或腹水,2期有食管胃静脉曲张但无腹水,3期有腹水伴/不伴有食管胃静脉曲张,4期有食管胃静脉曲张破裂出血伴/不伴有腹水或肝性脑病,5期出现脓毒症㊁难以控制的消化道出血或顽固型腹水㊁急性肾损伤-肝肾综合征及肝性脑病等多器官损伤,6期为肝功能晚期失代偿[4]㊂在LC的分期方面,近年来的研究突出了LC可逆转及再代偿的观点㊂既往认为,一旦发生LC病变则不再可逆,尤其进入失代偿期后病情逐渐加重,难以再回到代偿期㊂随着相关临床证据逐渐丰富,上述传统观念已经被摈弃,失代偿期患者可再代偿的观念也逐渐被接受[5]㊂我国‘慢性乙型肝炎防治指南“已将 再代偿 列入诊断范畴[6]㊂多个临床研究证实LC可被逆转㊂在有效的抗HCV治疗后, 49%~61%丙型肝炎导致的肝硬化(HCV-LC)可被逆转;在抗HBV治疗5年后,74%乙型肝炎导致的肝硬化(HBV-LC)可被逆转,6年后100%逆转;非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)导致的LC(NASH-LC)患者接受腹腔镜袖状胃切除术后随访30个月,68%LC被逆转[7]㊂但不同研究中采用的LC逆转组织病理学标准不完全相同,如METAVIR评分或ISHAK评分,有可能导致研究结果的差异[5]㊂即便进入失代偿期,只要积极进行病因治疗和并发症管理,相当部分LC患者可以在较长时间内不再出现失代偿表现,即再代偿㊂120周治疗后56.2%HBV-LC患者达到Baveno VII共识的再代偿标准[8]㊂立即开始抗HBV治疗,约40%在6年抗病毒治疗期间保持稳定的再代偿[9]㊂新近发表的回顾性研究结果显示,196例失代偿期HBV-LC患者接受抗病毒治疗12个月㊁24个月㊁36个月㊁48个月和60个月时,无腹水再代偿比例分别为59.7%㊁70.0%㊁52.3%㊁59.4%和46.2%[10]㊂为尽早识别不能再代偿者,多项研究分析了再代偿的预测因素,发现治疗前较好的肝功能水平㊁治疗早期应答㊁尽早接受病因治疗等因素影响再代偿的实现㊂回顾性多中心研究发现早期再代偿预测因子包括基线较低的血清胆红素水平(ɤ85.5μmol/L)㊁无严重并发症㊁较好的凝血功能,如国际标准化比率(internationalnormalized ratio,INR)ɤ1.5㊁较高的血清甲胎蛋白水平(ȡ50ng/mL)㊁较高的丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)水平(ȡ200U/L)和较早开始抗病毒治疗的BC2AID模型预测价值优于Child-Pugh㊁MELD和MELD-Na等[11]㊂另一项研究发现,治疗2年时再代偿者可以预测远期的稳定再代偿,远期病死率和肝移植率显著下降[9]㊂LC的再代偿标准中病原㊁临床症状和体征的评估相对清晰,而门静脉压力梯度(HVPG)㊁白蛋白㊁INR和胆红素的改善程度等标准需更多的探讨[5]㊂2㊀肝硬化诊断和评估LC的诊断和评估进展主要表现在病因㊁肝纤维化精准检测和并发症无创评估等方面㊂此外,需鉴别恶性肿瘤肝转移等情况下的假性LC[12]㊂LC的病因分布存在地区差异[13]㊂随着抗HBV治疗的推进和HBV母婴传播阻断措施的开展,HBV的构成比在逐渐下降,而其他原因,如NASH逐渐增加[14]㊂更重要的是,NASH-LC比HBV-LC预后可能更差㊂与HBV-LC腹水患者比,NASH-LC腹水患者稀释性低钠血症㊁难治性腹水㊁LC相关死亡和肝移植累积发生率也更高[15],提示LC防治领域将面临更严峻的挑战,早期诊断和干预NASH-LC非常必要㊂肝组织病理学检查是评估肝纤维化的金标准,治疗前后重复检查可准确判断LC的发展趋势,但其有创性和花费等限制了临床应用㊂我国学者根据肝组织纤维间隔特征变化提出了 北京标准 :将治疗后肝纤维化和LC的动态变化分为进展为主型㊁不确定型和逆转为主型,仅依据治疗后肝组织病理学检查结果即可判断LC发展趋势,避免两次肝穿刺带来的风险和经济负担[16]㊂组织病理学评分相同的患者可具有不同的临床特征,亟需对肝纤维化进行精准评估[17]㊂我国学者应用单细胞RNA测序等技术建立了基于肝纤维化特异性基质基因的纤维化分类新方法,揭示了传统组织学评估无法检测到的隐藏信息,将有助于深入了解肝纤维化的发病机制㊂通过非侵入性方法评估门脉高压并发症,如脾硬度测量㊁血小板计数和影像学检查等具有创伤小和可重复等优点的方法,其应用越来越广㊂脾硬度测量在筛查高危静脉曲张(high-risk varices,HRV)㊁减少胃镜检查方面具有重要的价值[18,19]㊂我国多中心研究验证了Baveno VII共识中提出的采用脾硬度测量值(ɤ40kPa)排除HRV的良好价值[20]㊂3㊀肝硬化治疗和并发症预防既重视LC的病因治疗,也应关注其他治疗,如抗纤维化㊁应用非选择性β受体阻滞剂(NSBBs)㊁阿司匹林㊁他汀类药物㊁监测出凝血功能和补充人血白蛋白等㊂抗HBV治疗给HBV-LC患者带来的获益包括抑制HBV复制,促进肝小叶结构恢复,改善肝功能储备,减少失代偿,降低HCC发生风险,逆转LC,促进LC再代偿,降低病死率,减少肝移植需求等[21,22]㊂目前,尚缺乏上市相对较晚的艾米替诺福韦(TMF)在本领域的大样本长疗程治疗数据㊂在抗HBV药物可及性显著提高和抗HBV治疗适应证扩大的背景下,将有更多的临床研究结果涌现,以对临床结局进行更好的分析[21]㊂针对HCV-LC伴临床显著门脉高压者,有效抗病毒治疗后长期随访,少有失代偿发生[23]㊂NAFLD合并肝纤维化和LC者经过治疗可带来肝脏和肝外获益[7,24,25]㊂肝纤维化的消退缓慢[26],且抗病毒联合抗纤维化治疗1年后仍有一定比例患者存在肝纤维化[27],目前认为抗纤维化疗程不能短于1年㊂抗纤维化治疗中成药具有较好的应用证据,研究证实安络化纤丸㊁鳖甲软肝片和扶正化瘀等不仅可改善纤维化本身[28,29],还可改善硬终点[30,31]㊂慢性乙型肝炎(CHB)伴ISHAK纤维化ȡ3分患者在抗病毒治疗的基础上联用鳖甲软肝片可进一步降低肝癌发生风险和肝病相关死亡,联用组7年累积肝癌发生和肝病相关死亡率分别为4.7%和0.2%,均显著低于抗病毒单药治疗组(分别为9.3%和2.2%)[31]㊂此外,多中心㊁随机㊁双盲㊁安慰剂对照的II期临床试验研究显示,恩替卡韦联合口服羟尼酮可促进肝纤维化改善[32]㊂Baveno VII肯定了卡维地洛相对于其他NSBBs 在改善门脉高压方面的优势[33,34]:代偿期HBV-LC 合并中度食管静脉曲张患者在核苷(酸)类(NUCs)抗病毒治疗的基础上联用卡维地洛可进一步改善门脉高压,延缓食管静脉曲张的进展[35]㊂血压㊁脉搏正常的肝硬化腹水患者,特别是顽固性腹水伴急性肾损伤(AKI)患者,在一级或二级预防食管胃静脉曲张出血时,可谨慎使用NSBBs[36,37]㊂临床研究提示非传统肝病药物可使肝病患者获益:CHB患者应用阿司匹林与肝癌发生风险下降相关;他汀可降低NAFLD发生肝纤维化风险[38],降低转氨酶异常率㊁肝脏硬度和失代偿风险[39]㊂重视出凝血功能的动态平衡被用于对门静脉血栓发生风险的监测[40]㊂白蛋白具有重要的生理功能,是LC并发症管理方面的重要药物,不仅要关注其数量,也要关注其质量㊂入院时有效白蛋白(effective albumin, eAlb)水平比总白蛋白水平更能预测LC急性失代偿患者的预后[41],有望成为预测LC结局的新指标㊂期待eAlb检测方法的商业化和便利化,以实现其指导肝硬化患者治疗和管理的价值[42]㊂2023年发表的荟萃分析认为利福昔明可改善轻微肝性脑病患者的生活质量,并可能改善肝性脑病[43],提示其预防肝性脑病的价值㊂ʌ参考文献ɔ[1]Collaborators GC.The global,regional,and national burden of cir-rhosis by cause in195countries and territories,1990-2017:A sys-tematic analysis for the global burden of disease ncet Gastroenterol Hepatol,2020,5(3):245-266.[2]Devarbhavi H,Asrani SK,Arab JP,et al.Global burden of liverdisease:2023update.J Hepatol,2023,79(2):516-537. 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β受体阻滞剂在肝硬化门脉高压中的应用——非选择性β受体阻滞剂在门脉高压症中的应用进展第二军医大学附属长征医院消化内科（200003）曾欣谢渭芬肝硬化门脉高压(portal hypertension)引起食管胃底曲张静脉破裂出血是肝硬化患者的重要死亡原因之一。

肝硬化患者中静脉曲张的年发病率约为2~5%。

其中大约1/3出现出血。

每次出血的死亡率约为30~60%。

故降低门脉压力是提高患者生存率和改善生活质量的重要措施。

自1980年Lebrec等[1]首先提出心得安可降低门脉高压症患者门静脉压力、减少曲张静脉破裂出血危险性以来，许多学者致力于研究β受体阻滞剂（β-receptor blocker）预防和治疗门脉高压症。

本文就非选择性β受体阻滞剂在门脉高压症中的应用及进展作一综述。

1．非选择性β受体阻滞剂的分类及作用机理β受体阻滞剂依照其发展过程及作用特点分为三代药物，第一代和第三代药物为非选择性β受体阻滞剂（nonselective β-receptor blocker），第二代为选择性β受体阻滞剂(selective β-receptor blocker)。

目前临床用于门脉高压症治疗的均为非选择性β受体阻滞剂。

第一代非选择性β受体阻滞剂可同时作用于心脏及外周血管的β1、β2受体，其中最常用的药物包括普萘洛尔（心得安，Propranolol）、纳多洛尔（羟萘心安，Nadolol）、噻吗洛尔（噻吗心安，Timolol）等，均已在预防及治疗门脉高压症的研究及临床应用中证实有一定疗效。

第三代β受体阻滞剂为伴有血管扩张作用的新型非选择性β受体阻滞剂，此类药物伴有多种附加作用，除具有较强的非选择性β受体阻滞作用外，尚具有较弱的抗α肾上腺素能作用，可舒张外周血管。

其代表药物为：卡维地洛（Carvedilol）、尼普地洛(Nipradilol)等。

目前对卡维地洛的研究较为深入。

它是芳基乙醇胺类β受体阻滞剂，化学名为1-[咔唑基-（4）-氧]-3-[（2-甲氧苯氧甲基）氨基]-丙醇-（2），其对β1受体的阻断作用强于β2受体，此外还可选择性阻断α1受体，高浓度时尚有钙通道阻滞作用，无内在拟交感活性。

肝硬化腹水及其相关并发症治疗新进展田秋菊;贾继东【期刊名称】《实用肝脏病杂志》【年(卷),期】2015(000)001【总页数】3页(P1-3)【关键词】肝硬化;腹水;自发性细菌性腹膜炎;肝肾综合征;治疗【作者】田秋菊;贾继东【作者单位】100050北京市首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心;100050北京市首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心【正文语种】中文【First author’s address】Centre of Liver Diseases，Friendship Hospital，Affiliated to Capital Medical University，Beijing100050.E-mail:*************肝硬化是各种慢性肝病所导致的弥漫性肝纤维化和再生结节形成，在临床上主要表现为肝细胞功能障碍和门脉高压症。

代偿期肝硬化可多年无症状，直至腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血和肝性脑病等失代偿事件出现。

肝硬化患者一旦进入失代偿期，则5 a生存率低于20%［1］。

腹水是肝硬化最常见的并发症。

在诊断为代偿期肝硬化后，约50%患者将在10年内出现腹水［2］。

在因腹水住院的肝硬化病人中，1 a病死率增至15%，5 a病死率接近50%［3］。

2013年美国肝病学会（AASLD）肝硬化腹水指南［4］建议将腹水分为三线治疗：即病因治疗、限钠（每日钠摄入量≤2000 mg）、利尿（螺内酯：呋塞米=100mg：40mg）依然是门脉高压腹水病人的一线常规治疗方案；对常规限钠和利尿治疗仍无效的患者，可考虑系列治疗性腹腔穿刺术、经颈静脉肝内门体支架分流术（TIPS）和肝移植术，此为二线治疗方案；对于二线治疗不适合、不耐受或无效的患者，可采取腹腔静脉分流术以缓解症状，此为三线治疗方案。

目前，普萘洛尔（Propranolol）的应用对象和时机更加明确。

非选择性β受体阻断剂普萘洛尔是用于食管胃底静脉曲张破裂出血一级预防和二级预防的首选药物，但近年研究表明，普萘洛尔可降低血压，并可加重大量放腹水诱导的循环功能障碍，因而对难治性腹水患者或有自发性细菌性腹膜炎患者的生存期有不利影响［5，6］。

非选择性β受体阻滞剂对肝硬化伴腹水患者死亡率影响的Meta分析作者：陈肖郑姣妮何瑶阮一陈杨郑晓媛来源：《中国药房》2020年第08期摘要目的：系統评价非选择性β受体阻滞剂（NSBB）对肝硬化伴腹水患者死亡率的影响，为临床用药提供循证参考。

方法：计算机检索PubMed、Cochrane图书馆、Embase、Web of Science、中国知网、万方数据库，收集关于NSBB对肝硬化伴腹水患者死亡率影响的随机对照试验（RCT）和队列研究。

试验组患者给予NSBB治疗，对照组患者给予空白对照或单硝酸异山梨酯、静脉曲张套扎术等其他预防静脉曲张出血的措施。

检索时限均为自建库起至2019年9月30日。

筛选文献并提取资料，分别采用Cochrane 系统评价手册5.1.0中推荐的偏倚风险评估工具和纽卡斯尔-渥太华量表评价RCT和队列研究的质量;采用Rev Man 5.3 统计软件对两组患者的全因死亡率进行Meta分析。

结果：共纳入18项研究，合计8 649例患者，其中4项为RCT、14项为队列研究。

Meta分析结果显示，使用NSBB的所有肝硬化伴腹水患者[RR=0.85，95%CI（0.65，1.11），P=0.22]、重度腹水患者[RR=0.58，95%CI（0.15，2.22），P=0.42]或难治性腹水患者[RR=0.85，95%CI（0.61，1.20），P=0.36]的全因死亡率与对照组比较，差异均无统计学意义。

分别按研究方法（RCT vs.队列研究）和用药种类进行亚组分析，结果显示，使用NSBB的试验组患者的全因死亡率与对照组比较差异均无统计学意义（P>0.05）。

结论：使用NSBB不会增加肝硬化伴腹水，甚至伴重度腹水或难治性腹水患者的全因死亡率。

关键词非选择性β受体阻滞剂;肝硬化;腹水;死亡率;Meta分析ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate the effects of non-selective β-blockers （NSBB） on mortality of patients with cirrhosis and ascites， and to provide evidence-basedreference for clinical drug use. METHODS： Retrieved from PubMed， the Cochrane Library，Embase， Web of Science， CNKI and Wanfang database， randomized controlled trials （RCTs）and cohort studies about the effects of NSBB on mortality of patients with cirrhosis and ascites were collected from the date of database establishment to Sept. 30th， 2019. The patients in the trial group were treated with NSBB， the patients in the control group were treated with blank control or isosorbidemononitrate， variceal ligation or other measures to prevent variceal bleeding. After literature screening and data extraction， the quality of RCTs and cohort studies were evaluated by using bias risk evaluation tool recommended by Cochrane system evaluator manual 5.1.0 and Newcastle-Ottawa scale. Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 statistical software. RESULTS： Totally 18 studies were included， involving 8 649 patients， 4 RCTs and 14 cohort studies. Results of Meta-analysis showed that， there was no significant difference in all-cause mortality between the patients using NSBB of trial group [RR=0.85， 95%CI（0.65，1.11），P=0.22]， severe ascites [RR=0.58， 95%CI（0.15，2.22）， P=0.42] or refractory ascites[RR=0.85， 95%CI（0.61，1.20）， P=0.36] and the control group. Subgroup analysis showed that，there was no significant difference in all-cause mortality between the patients using NSBB of trial group and control group according to the research method （RCT vs. cohort study） and the type of drug use （P>0.05）. CONCLUSIONS： The use of NSBB does not increase the incidence of all-cause mortality in cirrhosis patients with ascites， or even in those with severe ascites or refractory ascites.KEYWORDS Non-selective β-blockers; Cirrhosis; Ascites; Mortality; Meta-analysis肝硬化是一种常见的消化系统疾病，当患者出现静脉曲张出血、进展至肝硬化失代偿期时，病死率会显著升高[1]。