世界慢性阻塞性肺疾病(COPD)新治疗剂开发应用新进展

表1近年我国阿托伐他汀钙原料批文概况阿托伐他汀钙（原料）：北京红惠生物制药股份有限公司阿托伐他汀钙（片剂）：北京红惠生物制药股份有限公司、辉瑞制药有限公司阿托伐他汀钙（胶囊剂——按5类药申报）：河南天方药业股份有限公司、济南海泰医药科技有限公司（无该厂家信息）、湖南迪诺制药有限公司（正在申报临床）15降价和竞品是最近几年的主题阿托伐他汀降价，直接带来的是公司利润的减少。

截至目前降价还没有对市场产生非常大的冲击。

目前国内除了辉瑞的“立普妥”和河南天方的“尤佳”外，自2010年在中国获得生产批件的的进口阿托伐他汀钙片——山德士公司生产10mg*7片，又是一个直接的竞争对手。

该公司生产的阿托伐他汀与“阿乐”属于同一质量层次，所以因此带来的冲击甚至比“尤佳”更激烈。

此外，经过SFDA和药品审评中心网站的检索。

向药品审评中心提交注册申请阿托伐他汀（含原料、片剂、胶囊、分散片等多种剂型）及其复方制剂的受理号多达200个，2010在SFDA新获批阿托伐他汀钙的厂家有4家：北京万生药业、浙江海正、浙江新东港药业、石家庄制药集团华盛制药，2011年有一家：湖南迪诺制药。

其中海正药业拥有5种他汀（辛伐、洛伐、普伐、氟伐、阿托伐），普伐他汀片有商品名富利他之，阿托伐尚没有制剂报批。

尽管阿托伐他汀钙的原研药立普妥专利已经到期，国外的仿制药已登台亮相，但作为全球药品市场销售额最大的阿托伐他汀钙，其规模之大，可以说在化学药物领域是“前无古人，后无来者”。

迄今为止，仍在临床调脂市场中阳光灿烂。

目前，“后立普妥时代”的他汀类药物竞争越发激烈，后来者步步为营，促使阿托伐他汀钙成为中国心血管疾病药物市场的领军品种。

阿托伐他汀钙的巨大成功推动了调血脂时代的到来，成为调血脂发展史上新的丰碑。

虽然原研药专利期届满，但其耀眼的光环，仍推进着市场的长足跨越。

参考文献[1]徐颂.阿托伐他汀钙合成路线[J].中国新药杂志,2006,15(22):1913-1918[2]江虹，吴永健.阿托伐他汀治疗新进展[J].中华现代医学与临床，2005，2（9）：20-22[3]王震宇，禹同生，王健等.阿托伐他汀的药理作用及临床应用进展[J].中国新药杂志,2010,19(18):1684-1689[4]卞志家，张辉，周静等.中国发明与专利，2011，（10）：44-49收稿日期：2015-4-8世界慢性阻塞性肺疾病(COPD)新治疗剂开发应用新进展刘浩黑龙江省药品审评认证中心中图分类号：R974文献标识码：A文章编号：1006-2882（2015）03-495-05DOI：10.14035/ki.hljyy.2015.03.017慢性阻塞性肺病（Chronic Obstructive Pulmonary Dis-ease，COPD）是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和（或）肺气肿,可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭的常见慢性疾病,与有害气体及有害颗粒的异常炎症反应有关,致残率和病死率很高,全球40岁以上发病率已高达9%～10%。

全世界慢性阻塞性肺病的患者，有大约3亿2900万。

换句话说全世界有百分之五的人患有此病。

2012年，有超过300万人死于慢性阻塞性肺病，相当于当年全世界所有死亡的6%。

现在是美国第三大死因，在2010年有134676人死亡。

而超过90%的慢性阻塞性肺病死亡发生在低收入和中等收批准年份2012年2011年2010年厂家武汉启瑞药业湖南迪诺制药浙江海正药业、北京万生药业、石家庄制药集团华盛制药、浙江新东港药业入国家。

预计慢性阻塞性肺疾病（COPD）将从2002年全球的第5大死因上升到2030年全球的第三大死因[2]。

1慢性阻塞性肺疾病（COPD）的背景及影响慢性阻塞性肺疾病（COPD）是与气喘，呼吸急促，以及产生大量痰有关的渐进性肺疾病[1]。

慢性阻塞性肺病的确切病因尚不清楚，一般认为与慢支和阻塞性肺气肿发生有关的因素都可能参与慢性阻塞性肺病的发病。

已经发现的危险因素大致可以分为外因（即环境因素）与内因（即个体易患因素）两类。

外因包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者可能因暴露于肺刺激物，包括烟草烟雾，空气污染，粉尘和化学物质的吸入、呼吸道感染以及社会经济地位较低的人群（可能与室内和室外空气污染、居室拥挤、营养较差以及其他与社会经济地位较低相关联的因素有关）。

内因包括遗传因素、气道反应性增高者、在怀孕期、新生儿期、婴儿期或儿童期由各种原因导致肺发育或生长不良的个体。

COPD是阻塞性肺炎的一种，主要表现为持续性的气流受限，病情会随着时间推移而加重。

COPD的主要症状包括呼吸短促，咳嗽，及喀痰[1]。

许多慢性支气管炎的病人同时也是患有慢性阻塞性肺病[2]。

吸烟是导致慢性阻塞性肺病的主要原因。

其他相对次要的因素包括空气污染和遗传等[3]。

发展中国家中，导致空气污染最常见的原因是烹煮及供暖炉火的通风不良。

长期暴露在这样的环境下，会使肺部产生炎症反应，并导致气流通道变窄及肺组织功能障碍，即肺气肿[4]。

这一诊断是以肺功能测试所给出的空气流通不良为准[5]。

肺气肿与哮喘有所不同：哮喘可透过药物治疗改善，而肺气肿即使在药物治疗的帮助下，气流减少也不会有明显改善。

尽量减少暴露于诱发性的环境可有效预防慢性阻塞性肺病。

这包括尽可能地减少吸烟频率和改善室内外的空气质量。

慢性阻塞性肺病的治疗方式包括戒烟、接种疫苗、肺康复治疗，以及常用的各种吸入性支气管扩张药和皮质类固醇。

有些患者还需要长期供氧或肺移植[4]。

在遇到急性发作的患者时，可采取加大药物用量以及住院治疗的方式。

全世界慢性阻塞性肺病的患者，有大约3亿2900万。

换句话说全世界有百分之五的人患有此病。

2012年的统计显示，慢性阻塞性肺病是导致人类死亡的第三大病症，死亡人数超过300万[6]。

这样的高死亡率是由于吸烟人数的陡增以及某些国家的人口老龄问题[7]。

2010年，慢性阻塞性肺病导致了2.1万亿美元的经济损失。

2慢性阻塞性肺病的药物治疗目前，已有各种慢性阻塞性肺病的治疗用药物（见表5）。

已被证实没有药物治疗的选择可影响慢性阻塞性肺病的自然病程。

治疗剂在缓解症状有效的，而且许多慢性治疗还可以减少发作的危险。

表1用于慢性阻塞性肺病（COPD）的药物治疗选择对于间歇性出现轻微症状的患者，短效支气管扩张剂（如沙丁胺醇或异丙托铵）的单独或组合使用是合适的。

对于发生较频繁，或者长期症状的患者，长效支气管扩张剂更方便，更有效的。

在β受体激动剂和抗胆碱能药（抗毒蕈碱）之间，没有一致的证据表明：任何一个是优越的治疗，所以两者都是可行的治疗选择。

当吸入长效支气管扩张剂通常被认为是安全时，有些患者可能会出现轻微的副作用，而一个观察性研究得出结论：任何一个种类的使用增加了慢性阻塞性肺病（COPD）的住院。

长效β受体激动剂和抗胆碱能药物均与这种危险相关，并有在种类之间危险没有什么区别。

这一发现还需要进一步的评估，因为慢性阻塞性肺病（COPD）本身的发展也增加了对慢性阻塞性肺病（COPD）恶化的危险。

其它治疗剂，包括磷酸二酯酶（PDE）-4抑制剂和吸入糖皮质激素，适用更严重的慢性阻塞性肺病的患者。

任一种类的主要优点是降低恶化的危险。

吸入糖皮质激素增加了慢性阻塞性肺病（COPD）患者的呼吸道感染的危险[13]。

用于慢性阻塞性肺病（COPD）药物的传统方法一直相继地添加新的治疗剂;停止或切换的药物还没有被普遍采用。

最近，研究人员已探讨了在很好控制的患者中，停止治疗的的可能性。

停止在很好的控制的慢性阻塞性肺病（COPD）患者中吸入的糖皮质激素的可能性是一个建议。

这一战略是通过在美国市场上市新的治疗组合产品受到支持，包括含有2种长效支气管扩张剂的产品。

对于慢性阻塞性肺病（COPD）控制的指导方针是支持没有吸入糖皮质激素的情况下，使用2种长效支气管扩张剂，但是这并没有被普遍采用。

随着新的组合产品的出现，该治疗方案可β2-受体激动剂短效β2-受体激动剂长效β2-受体激动剂抗胆碱能药物短效抗胆碱能药物长效抗胆碱能药物在一个吸入器中组合短效β2-受体激动剂+抗胆碱能药物在一个吸入器中组合长效β2-受体激动剂+抗胆碱能药物在甲基黄嘌呤吸入糖皮质激素结合长效β2-受体激动剂+糖皮质激素的吸入器磷酸二酯酶-4抑制剂系统皮质类固醇。

能是有吸引力的。

3已在美国上市的用于慢性阻塞性肺疾病治疗的新药在过去的几年中，在美国市场已上市了多种用于慢性阻塞性肺病（COPD）治疗的新药（见表2）。

表2已在美国上市的用于慢性阻塞性肺疾病治疗的新药注：ICS=吸入糖皮质激素;LAAC=长效抗胆碱能;LA-BA=长效β2-肾上腺素能拮抗剂;LAMA=长效毒蕈碱受体拮抗剂;PDE=磷酸二酯酶。

长效支气管扩张剂（包括β受体激动剂和抗胆碱能药），吸入皮质类固醇，和PDE-4抑制剂的优点是具有减少发作频率的能力。

单独的每个种类的药物已被证实可以降低发作频率约20％至25％。

从这些药剂的组合的在进一步降低恶化的危险方面优点还不太清楚。

4世界治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）药物研究开发新进展世界各种新的药物和组合治疗剂正在开发中，以帮助慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者达到改善症状的控制和更好的生活质量。

（见表3）表3世界正在研究开发用于治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）的药物注：IL-5=白细胞介素-5;LABA=长效β2受体激动剂; LAMA=长效毒蕈碱受体拮抗剂;SAMA=短效毒蕈碱受体拮抗剂。

4.1短效毒蕈碱受体拮抗剂（SAMAs）和长效毒蕈碱受体拮抗剂（LAMAs）短效毒蕈碱受体拮抗剂（SAMAS）是治疗慢性阻塞性肺病的中流砥柱，但这些药物必须每天吸入多次。

新的长效药通过每日一次给药可能有助于改善坚持。

这些长效毒蕈碱受体拮抗剂（喇嘛）包括噻托溴铵和阿地溴铵。

一种长效毒蕈碱受体拮抗剂（LAMA）（格隆溴铵）和一种短效毒蕈碱受体拮抗剂（SAMAS）（格隆铵）正处在用于治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）的后期开发阶段[3]。

4.1.1格隆铵（Glycopyrrolate）已经报道用每日两次格隆铵吸入溶液在中度至重度慢性阻塞性肺病患者中的第2阶段的疗效数据。

药物通过eFlow喷雾器系统给药，在4个剂量浓度（每日12.5微克，25微克，50微克和100微克）进行了试验。

在28天的治疗后，接受格隆铵吸入溶液的患者出现改善的1秒用力呼气容积（FEV1）从最低剂量的平均117毫升到最高剂量的177毫升[4]。

该药物长期的第3期临床试验目前正在招募参加者[5]。

4.1.2格隆溴铵格隆溴铵是一种用于中度至重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的吸入型长效毒蕈碱受体拮抗剂（LAMA）。

治疗药物短效的毒蕈碱受体拮抗剂（SAMA）Glycopyrrolate（格隆铵）长效毒蕈碱受体拮抗剂（LAMA）Glycopyrronium bromide（格隆溴铵）长效毒蕈碱受体拮抗剂/长效beta受体激动剂(LAMA/LABA)Olodaterol/tiotropiumbromide（奥达特罗/噻托溴铵）Indacaterol/glycopyrronium bromide(茚达特罗/格隆溴铵)抗-IL-5单克隆抗体Benralizumab（贝伐单抗）Mepolizumab（美泊利单抗）制药公司Sunovion公司诺华公司勃林格殷格翰公司诺华公司阿斯利康公司葛兰素史克公司开发阶段第3阶段(招募中)第3阶段(一些已完成,其它的招募中)第3阶段(已完成)第3阶段(一些已完成,其它的招募中)第3阶段(招募中)第3阶段(招募中)Aclidinium bromide（阿地溴铵）(Tudarza Pressair)—每日两次长效抗胆碱能药物Albuterol and ipratropium（沙丁胺醇和异丙托溴铵）(Combivent)—每日4次的Respimat释放装置Fluticasone and Vilanterol（氟替卡松和维兰特罗）(Breo Ellipta)—吸入性糖皮质激素(ICS)和长效β2激动剂(LABA)马来酸茚达特罗（Arcapta Neohaler）—每日一次的长效β2激动剂(LABA) Olodaterol（茚达特罗）(Striverdi Respimat)每日一次的长效β2激动剂(LABA)罗氟司特（Daliresp）*每日一次的PDE-4抑制剂（口服）Tiotropium Bromide（噻托溴铵）(Spiriva Respimat)o每日一次的长效毒蕈碱受体拮抗剂(LAMA) Vilanterol和Umeclidinium（Anoro Ellipta）—长效β2受体激动剂(LABA)和长效毒蕈碱受体拮抗剂(LAMA)噻托溴铵和奥达特罗（待定中）Tiotropium and Olodaterol（噻托溴铵和奥达特罗）（待定中）—长效毒蕈碱受体拮抗剂(LAMA)和长效β2受体激动剂(LABA)这种吸入剂的维持治疗具有类似于噻托溴铵（Tiotropium）的长期疗效[6]。