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◇综述与讲座◇摘要多格列艾汀是一种新型双作用变构系统性葡萄糖激酶激动剂（GKA ），可同时激活胰腺和肝脏的葡萄糖激酶（glucokinase ，GK ），促进2型糖尿病患者胰岛素分泌和肝糖原转化，改善胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗，同时刺激肠道GK 调节胰高血糖素样肽-1分泌发挥多重降糖作用，作为首个上市的GKA 药物为2型糖尿病患者提供了一种新的治疗途径。
本文对多格列艾汀的作用机制、药动学、药物相互作用、临床研究和安全性进行综述。
关键词多格列艾汀；HMS5552；2型糖尿病；葡萄糖激酶中图分类号：R587.1文献标志码：A文章编号：1009-2501(2023)10-1177-07doi ：10.12092/j.issn.1009-2501.2023.10.012糖尿病是一种由多种遗传和/或环境因素引发的以高血糖为特征的慢性代谢性疾病，世界卫生组织发布的全球报告显示，自1980年以来，患有糖尿病的成年患者已达到4.22亿人，且在不断增加，预计2045年将达到6.93亿人。
其中2型糖尿病（T2DM ）占比最大，占总体的90%～95%［1］。
T2DM 又被称为非胰岛素依赖型糖尿病，其特征是空腹血糖（FPG ）升高，胰岛素抵抗，肝脏葡萄糖生成增加，葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS ）不足。
T2DM 发病机制复杂，目前已有研究证实其发病与肝脏和β细胞葡萄糖激酶（glucokinase ，GK ）功能、表达下降有关［3］。
一方面GK 作为β细胞中葡萄糖磷酸化的限速酶通过控制ATP 的产生和胰岛素的分泌调节葡萄糖浓度；另一方面肝脏内GK 激活后可促进糖原和脂肪的合成，从而降低游离血糖［2］。
因此近年来，新型抗糖尿病靶点GK 引起了研究者的广泛关注，葡萄糖激酶激动剂（GKA ）对于GK 的药理激活为治疗T2DM 提供了一种新途径。
GKA 可根据作用机制分为两大类：双作用GKA （靶向胰腺和肝脏GK ）和肝脏选择性GKA （靶向肝脏GK ）［3］。
2型糖尿病治疗现状及药物治疗进展2型糖尿病治疗现状及药物治疗进展<P> </P><P>2型糖尿病治疗现状及药物治疗进展</P>〈P>目前糖尿病已经成为发展中国家和发达国家所面临的重要健康问题之一，它在许多国家已经成为流行病。
据专家们预测在发展中国家糖尿病的患病率将以200%的速度递增，逐渐成为危害公众健康的主要疾病之一,糖尿病及其并发症不仅给社会医疗保健带来了沉重的负担，也严重影响着糖尿病患者的生活质量。
随着社会经济和人民生活水平的提高，糖尿病的发病率在我国也正在快速上升，我国成人糖尿病的发病率已由1981年的0. 67%1996年的3.2%,目前糖尿病患者人数已近3000万，其中主要是2型糖尿病。
<BR> 由于2型糖尿病在发病早期常常没有任何症状，约有二分之一的糖尿病患者未被诊断，在被诊断的糖尿病患者中最多也仅有三分之二的患者得到了正确的治疗(包括饮食、运动等非药物治疗和药物治疗)。
在接受正确治疗的患者中，又只有少数得到了理想的控制，大多数病情控制不良。
<BR> 英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)已经证实，对2型糖尿病患者强化治疗可以减少并发症的发生，因此必须尽可能地控制好2 型糖尿病患者的血糖，使其接近正常水平，防止或延缓糖尿病并发症的发生，减少糖尿病并发症带来的威胁。
〈BR> 2型糖尿病的主要发病机制是胰岛素抵抗、胰岛B细胞功能衰竭和胰岛素分泌障碍，其病因是多方面的，除遗传因素外，和环境因素也有重要关系。
社会经济的发展、生活水平的提高、饮食热量摄入过多、体力活动减少、心理应激增加以及肥胖均与2型糖尿病发病密切相关，因此，糖尿病的治疗应该是多方面的综合治疗，包括以下几个方面：<BR> 糖尿病教育和糖尿病患者的自我护理及监测：<BR> 糖尿病是一种终生性疾病，与患者的日常生活息息相关，控制好糖尿病需要患者本人及其家属与由医生、护士、营养师等组成的治疗小组密切配合。
华领医药成功举办中国⾸个糖尿病全球原创新药第四代葡萄糖激酶激活华领医药成功举办中国⾸个糖尿病全球原创新药第四代葡萄糖激酶激活剂HMS5552Ⅱ期临床研究者会中国南京，2015年4⽉3⽇华领医药技术（上海）有限公司（以下简称华领医药）今⽇于南京⽞武饭店举⾏中国⾸个糖尿病全球原创新药——第四代葡萄糖激酶激活剂HMS5552的Ⅱ期临床研究者会。
本次会议由包括研究牵头单位南京⼤学医学院附属⿎楼医院在内的20余家国内临床试验机构及专家参加，由南京⿎楼医院内分泌科主任、中华医学会糖尿病学分会副主委朱⼤龙教授主持。
会议讨论了华领医药产品HMS5552的Ⅰ期临床研究结果及Ⅱ期临床研究⽅案，与会专家充分肯定了Ⅰ期临床研究设计和实施的科学性和完整性，对药物的安全性和有效性指标给予了积极评价，对下⼀阶段临床研究的顺利开展提出了建设性的意见。
专家寄语南京⿎楼医院朱⼤龙教授：“华领医药的葡萄糖激酶激活剂（GKA）项⽬从2013年开始⾄今已完成3项⾼质量的临床研究，这为快速科学地探索创新药物对于中国糖尿病受试者的治疗价值创⽴了⼀个典范。
在Ⅰ期临床研究过程中，每当⼀个剂量组⽤药观察结束，下⼀个剂量研究都必须通过研究者及相关科研⼈员的充分讨论，达成意见⼀致后⽅可开展。
所有研究者秉承确保受试者安全的医学伦理原则，科学、客观地做出每⼀项决定。
在HMS5552的Ⅱ期临床研究中，研究者将会继续保持良好沟通，患者优先的传统，⾼质量地完成受试者的长期⽤药观察，认真、细致、严谨地对待每⼀个数据，对每⼀位患者负责。
”纪⽴农教授：“葡萄糖激酶（GK）于上世纪90年代克隆成功，并被发现与糖尿病密切相关。
作为感应器，GK可以感应⾎糖变化，从⽽调控β细胞，分泌胰岛素，因⽽倍受医药研发企业的关注。
现有的胰岛素促分泌剂容易造成患者体重增加以及低⾎糖的发⽣。
从⽬前的临床研究数据来看，HMS5552的低⾎糖风险很低。
其次，由于华领医药独特的研发模式，使得临床试验能够快速、⾼效、⾼质量地开展，HMS5552很有希望成为中国⼈⾃⼰研发的全球first-in-class新药。
多格列艾汀临床应用专家指导意见糖尿病的流行在全球呈上升趋势，我国成人糖尿病患病率已达11.2%，90%以上为2型糖尿病。
T2DM的病理生理机制复杂，涉及全身多个器官、组织的功能障碍和激素分泌缺陷。
尽管针对不同靶点的新型降糖药物相继问世，解决血糖稳态失调仍是T2DM未被满足的治疗需求。
葡萄糖激酶激活剂多格列艾汀通过提高葡萄糖激酶（glucokinase，GK）的活性改善T2DM患者血糖稳态失调，为T2DM治疗提供了一种新选择。
为帮助临床更加合理及规范地应用多格列艾汀，专家组基于已有的研究证据并结合临床经验，并经多次讨论形成了此版《多格列艾汀临床应用专家指导意见》，对多格列艾汀的作用机制，适用人群及使用时机、降糖疗效和安全性，特殊人群应用及注意事项进行阐述，旨在为临床医生合理使用该药物提供参考。
随着临床证据的增加，我们还将对本指导建议进行补充和更新。
作用机制正常生理状态下，人体血糖水平稳定在3.9~6.1 mmol/L，称之为血糖稳态。
GK是人体重要的葡萄糖传感器，决定了内分泌细胞中血糖调控激素的分泌和肝糖原生成的葡萄糖阈值，在维持人体血糖稳态中发挥核心作用。
GK分布在胰腺、肝脏和肠道等主要血糖调控器官，通过感知体内血糖水平的变化，调控胰岛素、胰高糖素、胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）等的分泌和葡萄糖储存器官肝脏的糖原合成与分解。
GK感知血糖浓度并维持正常机体血糖稳态的机制如下：当葡萄糖浓度>5 mmol/L时，胰岛β细胞的GK 与葡萄糖呈现高亲和力，催化葡萄糖的磷酸化并进一步启动后续的糖酵解和线粒体内的代谢过程，产生大量ATP，使β细胞胰岛素释放增加。
同样，在肠道L细胞，GK也能通过感知葡萄糖浓度的变化来调节GLP-1的分泌，从而放大了葡萄糖的促胰岛素分泌作用。
当血糖浓度>10 mmol/L时，位于肝细胞核中的GK与葡萄糖激酶调节蛋白解离，GK进入细胞浆，催化葡萄糖磷酸化，促进糖原合成。
AMPK的激活在糖尿病的治疗中发挥的作用【摘要】2型糖尿病以胰岛素相对缺乏及胰岛素抵抗引起的葡萄糖和脂类的异常代谢为特征。
腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是一种异源三聚体蛋白,由α、β和γ 3个亚单位组成。
AMPK在调节肌体能量代谢的平衡方面起总开关作用。
在肌肉和肝脏中,AMPK的活化增强了葡萄糖的摄取、脂肪酸氧化作用和胰岛素敏感性,并且减少了葡萄糖、胆固醇和甘油三酯的产生。
此外，AMPK是双胍类和噻唑类抗糖尿病药物的可能的靶点之一。
因此，AMPK 的激活在2型糖尿病的治疗过程中发挥了重要的作用。
【关键词】AMPK ;AMPK的激活；2型糖尿病；糖类及脂类代谢。
最近对我国14个省的46239个成人进行流行病学调查，糖尿病的标准化患病率为9.7%，而处于糖尿病前期的的人数达15.5%。
糖尿病诊断和治疗现在已引起人们的广泛关注。
【1】过去五年研究中显示了：腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是一种双胍类和噻唑类抗糖尿病药物的可能的靶点之一本文将主要讨论新的发现表明AMPK正在成为一个有吸引力的药理靶点治疗2型糖尿病。
1 AMPK的结构AMPK是一种异源三聚体蛋白,由α、β和γ3个亚单位组成;其中α亚单位起催化作用,而β和γ亚单位起调节作用[2]。
研究中所检测的总AMPK 及活性AMPK蛋白通常是指其α亚单位,β亚单位则好似一个支架,它可把α和γ亚单位连接起来。
每个亚单位都存在由2～3种基因所编码的异构体(α1,α2,β1,β2,γ1,γ2 ,γ3) 。
AMPKα1在细胞中广泛表达,而α2亚单元则在肝、骨骼肌和心肌中表达较高[3]。
AMPKα含有548个氨基酸,可分为催化区(1～312AA) 、一个自动抑制区(312～392AA)和一个亚单元结合域(392～548AA) 。
其催化区内苏氨酸172结合位点及其磷酸化对AMPK活性的调节发挥着重要的作用[ 4]。
2、AMPK在代谢中所起的作用（1）调节糖代谢AMPK通过胰岛素非依赖途径促进葡萄糖的摄取，可能涉及以下两种方式:一是诱导葡萄糖转运体4（GLUT4）向浆膜内转运葡萄糖;二是通过对转录因子的磷酸化，启动葡萄糖转运体4基因的表达【5】。
分析2型糖尿病药物治疗的新进展作者：王敏来源：《中国保健营养·下旬刊》2014年第02期【摘要】在现阶段，2型糖尿病药物治疗取得了新的进展，开始走向规范化，保护β细胞功能已经成为了治疗的关键任务。
由此可知，要将早期预防与药物治疗相结合，积极控制体重，强化体育锻炼，增强胰岛素敏感性，保护胰腺β细胞功能，最大限度地延缓2型糖尿病的发病率，预防并发症的产生，从根本上改善2型糖尿病患者的生活质量。
【关键词】2型糖尿病；药物治疗；进展随着糖尿病患病率日益增长，就糖尿病的治疗而言，当前主要偏向于三个方面：一是早期治疗，二是长期治疗，三是综合治疗。
为了防止或延缓糖尿病并发症的发生，降低病死率，要注意饮食上的控制，加强体育锻炼，关注血糖的监测，结合药物治疗，从而控制糖尿病患者血糖。
1降低血糖的口服药物治疗1.1胰岛素分泌剂胰岛素分泌剂主要分为两类，即磺脲类与非磺脲类。
就磺脲类而言，作为应用最普遍的口服降糖药物，主要的药物有格列吡嗪、格列本脲以及格列齐特等。
磺脲类的作用机制是通过ATP敏感型钾通道，在胰岛β细胞膜上与药物进行结合，从而调节钾离子的外流。
对于非磺脲类而言，关键药物有瑞格列奈、那格列奈等，通过控制胰岛p细胞膜上的钾通道，模拟胰岛紊活性分泌机制，实现降低血糖的作用[1]。
1.2双胍类药物双胍类药物在葡萄糖的摄取与利用上主要是通过外用组织来实现的，关键药物有二甲双胍以及苯乙双胍等。
外用组织控制糖原分解以及糖原异生，抑制高肝葡萄糖输出，从而增强葡萄糖运转机能，降低胰岛素的抵抗能力。
1.3a-葡萄糖苷酶抑制剂a-葡萄糖苷酶抑制剂主要作用于食物中的淀粉、糊精以及双糖的吸收，一般药物有伏格列波糖等。
抑制酶的吸收，从本质上来讲延缓了碳水化合物的吸收，有助于降低用餐后的高血糖。
1.4胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂主要作用于过氧化物酶增殖物活化受体，从而发挥药理作用，相关的药物有罗格列酮以及吡格列酮等。
罗格列酮能够增加胰岛素的敏感性，降低胰岛索抵抗能力，从而改善β细胞功能，实现控制血糖的目的[2]。
