［附] 与精神科药物治疗中相关的不良反应5一羟色胺综合征5一羟色胺（5一ＨT）综合征是使用2种或2种以上的５一HT能药物所导致的可能威胁生命的并发症,临床上多见于三环类抗抑郁剂(TcA)和单胺氧化酶抑制剂(MAIＯ)合用时。
但是随着SsＲＩ类抗抑郁剂在临床上广泛使用,对其和sｓRI类药物之问相互影响的研究也越深入。
5一HT综合征的发病率目前报道不多,其原因可能是5一HT综合征还不为大家所认识,其中还可能和恶性综合征相混淆。
发病原因目前认为2种或2种以上的５一HT能药物都可能引起5一HT综合征的发生。
1．5一HT再吸收抑制剂西酞普兰、氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、奈法唑酮、曲唑酮、阿米替林、氯米帕明、米帕明、文拉法辛。
2．5一ＨT代谢抑制剂吗氯贝胺、苯乙肼、反苯环丙胺。
3.增加5一ＨＴ合成剂L一色胺酸。
４．增加5一HＴ释放苯丙胺、可卡因、芬氟拉明、3，4一亚甲基二氧甲基苯胺。
5．５一HＴ受体激动剂丁螺环酮、双氢麦角胺、舒马普坦。
６.增加5一HT活性电休克、锂。
发病机制正常情况下,5一HT从突触前神经元释放，刺激突触后受体，然后通过主动运转(或再吸收）将5一HＴ从突触间隙运回突触前神经元,在此经过“再包装”或被单胺氧化酶(MAO)破坏。
当ssRＩ和MＡＯI等合用时,由于SSＲI阻断了5一HＴ的再吸收而MAOＩ抑制了５一HT的降解,使突触间隙的5一HT没有逸出的途径,导致5一HT综合征的发生。
临床前的研究提示，5 ＨＴ综合征主要由突触后5一HTl受体被激活所致。
但也有认为和5一HT2受体有关。
Gramａm等，以及Ｍarley和Wozｎiak认为抗抑郁剂阻断5一HT和多巴胺再吸收效力之间的平衡决定5一ＨＴ综合征的危险性，对５一HＴ再吸收有显著作用而对多巴胺作用很小的抗抑郁剂（如帕罗西汀、氯米帕明）可能在与ＭＡOＩ合用时有更高的危险性,而和中间比例的药(如氯米帕明、舍曲林、米帕明、文拉法辛)合用时危险性可能较小,但上述结论目前还没有有力的证据加以证实。
二、临床表现一般认为5一ＨＴ综合征在临床上主要表现为以下三个方面。
1.认知和行为障碍表现为意识障碍、躁动、行为紊乱。
但是这些情况在早期易被忽视,容易和患者的精神症状相混淆，临床上常常被认为是患者的精神症状的加重和恶化，这些症状包括焦虑、激动、轻度的躁狂、头痛、睡眠障碍。
进一步发展可能导致癫痫大发作、昏迷。
2．自主神经的紊乱发热、寒战、出汗、腹泻、对血压的不同反应、呕吐、恶心在临床上较为常见,但是偶可见瞳孔扩大和瞳孔对光反应消失、皮肤潮红、腹部绞痛。
3．神经肌肉的异常肌阵挛、反射亢进、共济失调、震颤是最常见的症状，但是在休息时的震颤、牙齿打战,以及步行困难常易被错误地归因于其他原因。
大部分严重的病例常发生全身肌肉强直，持续的肌肉收缩导致体温增高,代谢性酸中毒、横纹肌溶解，以及呼吸功能的损害。
肌肉强直也可能相对局限于下肢,临床上可见下肢的反射亢进、双侧巴宾斯基征阳性等。
三、诊断Ｓｔernbach的５一HT综合征诊断标准。
(1)符合在确诊给药方案外增加已知的5一HT能药物剂量，至少必须存在下例临床特征中的3项：肌阵挛、反射亢进、寒战、出汗、腹泻、发热、共济失调、震颤。
（2)排除了其他病原学原因(如感染、代谢、药物滥用、撤药)。
(3)在出现症状前没有使用抗精神病药。
但Sternbaｃh的诊断标准包含的内容较为广泛，其中很多情况在单一使用5一HＴ再吸收抑制剂时都可发生，Ｌejoyｅux等在一组有３8例使用氯米帕明（75 mg/d,在３ d中增加到1５0 mg／d）患者中发现有26%的患者被认为符合Ｓteｒnｂａch的诊断标准。
因此,在使用上述标准时应根据患者的临床症状谨慎为之。
四、鉴别诊断恶性综合征是患者对各种精神药物的一种特应性反应,最常见的是具有高效拮抗多巴胺D2作用的抗精神病药，也有认为在撤去多巴胺激动剂后发生。
其开始常与增加精神药物的剂量有关,但也有人报道在同时使用锂剂、氟西汀和MＡＯI等5一HT能药物后开始。
单独使用抗抑郁剂时发生恶性综合征十分罕见。
恶性综合征症状的发展和5一ＨＴ综合征相比,较为缓慢,常常需要几日到几周，而且症状的消退一般较慢。
意识障碍、出汗、自主神经系统紊乱、体温增高、锥体外系症状和肌酸酐激酶升高在这两种综合征都可发现。
但肌肉强直、肌酸酐激酶升高在恶性综合征中常常是主要的表现,而震颤、肌阵挛和腹泻在5一ＨＴ综合征中则更为突出。
此外，5一HT综合征中的体温增高常常没有恶性综合征中的严重,其肌酸酐激酶升高的幅度也较恶性综合征低。
五、治疗1.停用有关的药物5一HT综合征是一种自限性疾病,常常在停药24 h后很快消失。
因此,停用有关的药物是临床上必须的选择。
２.抗5~HＴ能药物的使用一般在症状持续或严重时采用。
美西麦角2～６ｍg，最高剂量6mg／ｄ赛庚啶起始剂量4～８mｇ，以后每2～4 h 4 ｍg，总量为0．５ mg／(kg·d)。
此外，有些抗精神病药物对５一HＴ2受体有阻断作用,如氯氮平、氯丙嗪，以及利培酮等在一定的情况下也可考虑。
但是由于上述药物可能降低5一HT综合征的患者癫痫发作阈值，临床上应用时应加以注意。
3．支持治疗(1)降温:体温不高时可给予物理降温,必要时可使用药物。
(2）苯二氮革类药物的使用：对于5一ＨＴ导致的肌肉强直和癫痫发作有效。
可肌内注射也可静脉滴注。
一般视病情而定。
(3）预防:尽量避免同时使用2个以上的５一HT能的药物,如必须使用时应密切观察，特别是在老年患者中。
如出现上述症状，特别是患者有意识问题时应考虑发生此症的可能，及时予以减药或停药，以免不必要的后果发生。
恶性综合征恶性综合征(ｎeuroｌeｐｔｉc mａｌｉgｎant sｙndrｏme，NＭS)是一种服用抗精神病药物后产生的少见却可能致命的并发症。
1９６0年Delay等进行氟哌啶醇的应用时发现并作了报道。
此后随着对ＮMS认识加深,大量临床案例被报道。
一、发病机制NMs发病机制不明,但多认为与抗精神病药物导致中枢神经调节机制改变有关；也有认为与药物对骨骼肌的作用有关。
NMＳ发病机制中,中枢黑质纹状体通路的多巴胺受体阻滞是最为广泛接受的观点。
该理论为Hendeｒsoｎ和wooｔen首先提出。
抗精神病药物阻滞视丘下部多巴胺受体可影响体温调节,阻滞纹状体多巴胺受体可引起锥体外系反应。
但其作用可能不仅限于此，抗精神病药物对下丘脑和纹状体多巴胺受体阻滞不能解释NＭS所有症状。
有人提出5一羟色胺和多巴胺的平衡是影响NMS发病的重要因素。
在黑质纹状体通路，多巴胺受体阻滞或5一羟色胺过度释放可造成相似的临床表现,给患者服用5一羟色胺再摄取抑制剂可促进NMＳ的发生。
.1.原发性骨骼肌缺陷ＮMS和恶性高热临床表现类似，如高热、肌强直、肌酸激酶升高、病死率o~１０%等;两种疾病应用丹曲林钠治疗都有效；两类患者肌肉都有异常收缩反应。
提示两者可能有相似的病理生理学机制。
抗精神病药物可能影响NＭS患者肌细胞钙转运,造成肌强直、横纹肌溶解和高热等反应。
氟烷一咖啡因实验是测试患者是否易感恶性高热最可靠的实验。
一些研究者检测了NMS患者肌纤维对氟烷和咖啡因的敏感性，但结果并不一致。
还有人提出抗精神病药物可能直接对肌肉产生毒性作用。
有实验提示NMS可能与基因改变有关。
2.危险因素由于研究对象、研究方法,以及诊断标准的不同，NMS发病率报道不一。
其发生率为0.09％～3%。
以年轻男性患者居多。
其并不局限于某些精神疾患及抗精神病治疗过程中，在多发性创伤,甚至应用抗精神病药物作为止吐、镇静、术前用药的患者也可发生ＮＭs。
酗酒者由于乙醇毒性作用和营养不良，可能导致肌肉代谢异常,更易诱发ＮＭs。
一般认为NMs发生与周围环境、温度无关。
精神疾患、紧张症、脱水、狂躁、血清铁降低都是诱发NＭｓ危险因素,先天性中枢多巴胺系统疾患、感染、并发脑部疾病患者都易于发生NMs。
所有可阻滞多巴胺一o=受体的药物都可能诱发NMS。
氟哌啶醇是文献报道中诱发NMS 最多的药物。
但有报道在所谓新型抗精神病药物中也可发现。
除抗精神病药物外，其他一些具有抗精神病药物特性的药物也可诱发NMs，如甲氧氯普胺、异丙嗪等。
NMS的发生与用药时间长短和药物过量无关。
经研究显示，较大剂量、快速给药、非肠道用药易诱发NMS。
二、临床表现NMＳ多在用药后的几周内出现,多数NMS在服药后2４~72 h发生。
16%患者在应用抗精神病药物后24 h发生NMS，66％患者在1周内发生，几乎所有病例都在服药后30 ｄ内发病。
NＭS本身是自限性疾病,停药7~１0 d后恢复。
60％左右患者在1周内恢复，30 ｄ内绝大多数的患者可恢复。
NMＳ早期临床表现包括意识的改变,患者常表现为嗜睡，此时应与抗精神病药物的过度镇静相区别，必要时可减药或停药,以作观察。
此外，患者可出现难以控制的锥体外束和延髓损害症状，如强直(可见齿轮样、铅管样的强直)、吞咽、发声困难，体温升高(可达40。
以上),心动过速,呼吸急促，血压不稳、出汗(常表现为大汗淋漓)、流口水、肌阵挛、阵颤、血中肌酸酐激酶升高等。
但这些症状缺乏特异性，不一定都出现，任何服用抗精神病药物的患者出现上述症状都要考虑NMＳ可能性。
体温升高是ＮMS主要症状之一，且往往伴有大量出汗(但极少数报道NMS患者无发热，并且3０％ＮMS患者没有出汗)。
极度高温可造成危象和多种并发症，如不可逆的脑损害等。
肌强直是NMS核心症状,可伴肌坏死；肌张力增高可致肺顺应性降低，通气功能不足，肺部感染;肌张力升高多同时伴有运动障碍、发声困难、震颤麻痹等锥体外系损害症状；意识障碍可伴有烦躁、昏迷。
自主神经系统改变包括心动过速、血压波动、呼吸急促。
少见的症状还有角弓反张、癫痫、巴宾斯基征阳性、舞蹈病、牙关紧闭等。
NMＳ患者实验室检查往往是非特异的,不具诊断意义。
血白细胞升高是常见症状，可以从轻度升高到30×109/L。
患者血中肌酸酐激酶的浓度往往升高，有时达非常高的水平(＞1ＯO0Ｕ／L),提示横纹肌溶解。
血中肌酸酐激酶水平虽不具特异性，但却是估计横纹肌溶解严重程度和肾衰竭风险性的重要指标。
其他实验室异常还包括酸中毒、低氧血症、血清铁降低、血中儿茶酚胺浓度升高、血电解质异常、凝血功能障碍、肝酶升高等。
超过半数患者脑电图显示非局灶性、弥漫性慢波，呈非特异性脑病改变。
但是脑部影像学检查、脑脊液检查,以及脓毒血症的相关检查往往为阴性。
随着对该病了解及早期治疗,其死亡率呈下降趋势。
20世纪７０年代以前ＮMs死亡率为7６％，1970~1９80年间为22％,1980年以后为１5％。
约５0％患者死于。
肾功能衰竭，其他死因包括突发呼吸循环骤停、心功能衰竭、吸人性肺炎、肺栓塞、肝功能衰竭、DＩＣ等。
