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发作性睡病 1例报告【关键词】发作性睡病；多导睡眠监测；盐酸哌甲酯缓释片；盐酸氯米帕明1、病例报告患者，女，17岁。
主因白天犯困嗜睡4月就诊于2019年10月来诊。
患者于4个月无明显诱因出现白天犯困嗜睡，每天上午7:00左右上课时出现，上第一节课后约20分钟后出现不可抑制的犯困、嗜睡，每次入睡约10-20分钟左右醒来，醒后精神恢复好，但会再次出现犯困嗜睡，有时会被同学叫醒，课间休息时可立即入睡，每天上午犯困嗜睡约3-4次，中午会午睡约20-30分钟，下午上课会犯困约2次，平时乘车时很快即入睡，有时吃饭、与人聊天时出现犯困，但不会睡着，做作业时会犯困短暂入睡。
同时当大笑时会出现全身发软、无力，面部表情不自然，症状持续不到1秒。
夜间睡眠多梦，噩梦较多，不敢自己单独睡，睡眠易醒，醒后能较快再次入睡，夜间翻身多，有时快入睡时感觉到有人进入房间，感觉有人坐在沙发上，有时能听到他人说话声音。
近2月出现睡眠瘫痪，几乎每周都会出现，睡瘫发作时感觉非常痛苦。
考虑到患者存在明显睡眠问题，建议患者于北京儿童医院就诊。
既往体健，无肝炎、结核等传染病史，无药物食物过敏史，无毒物接触史，无家族遗传性疾病史。
患者自发病以来饮食尚可，睡眠欠佳。
体重增加约5公斤。
入院后查血常规、生化、脑脊液常规、脑脊液生化、头颅MRI均未见异常，行夜间多导睡眠监测，提示睡眠潜伏期0.5分钟，REM睡眠潜伏期时间2分钟。
第二天白天行多次小睡潜伏期试验(MSLT)，提示平均睡眠潜伏期(≤8 min)，可见3次起始快速眼动期(SOREMPs)。
查血清人类白细胞抗原分型(HLA—DR2)呈阳性。
临床诊断:发作性睡病。
给予盐酸氯米帕明片12.5毫克，1/晚，盐酸哌甲酯缓释片18 mg，1/早口服治疗，后白天犯困嗜睡，大笑时身体发软，多梦，睡瘫及幻觉较前明显改善，出院后坚持口服药物，中午坚持午睡，病情稳定。
2、讨论发作性睡病的诊断：2014年，美国睡眠医学会（AASM）发布的睡眠障碍国际分类第3版（ICSD-3）【1】将发作性睡病分为 1型和2型发作性睡病，即伴（1型发作性睡病）和不伴（2型发作性睡病）下丘脑Hcrt/Orexin水平降低。
最新：中国发作性睡病诊断与治疗指南（2023版）更新解读摘要《中国发作性睡病诊断与治疗指南（2023版）》作为我国的第2版发作性睡病指南，其内容相较于2015版指南在中国发作性睡病的流行病学、发病机制、临床表现、量表评估与实验室检查、诊断标准以及治疗等方面进行了重要更新，文中将就上述更新内容进行重点介绍。
发作性睡病是一种以日间过度思睡（excessivedaytimes1eepiness,EDS）、猝倒及夜间睡眠紊乱为主要特征的罕见疾病，严重影响患者的日常生活和身心健康。
为提高临床医生对发作性睡病的认识，指导发作性睡病的诊断与治疗,我国首部《中国发作性睡病诊断与治疗指南优1］于2015年发布。
实际上,由于公众对于该疾病的认识不足，加之临床重视程度不够，导致该病的早期诊断和治疗较为困难，发作性睡病患者从发病到确诊的时间长达8~22年［2,3］,同时既往的治疗药物多为精神管制类药物，为治疗带来诸多不便。
近年来，国际上对发作性睡病的研究和药物研发已有新的进展，基于此，在2015年版指南的基础上，立足于我国发作性睡病的诊疗现状并结合国内外前沿研究进展和临床可得的新治疗手段,由中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组及相关领域专家更新的《中国发作性睡病诊断与治疗指南（2023版）》［4］于2023年5月8日重磅发布。
新指南相较于旧版指南更为系统、清晰、详细地介绍了本病的流行病学及诊疗相关进展，为发作性睡病的诊疗提供了新思路[5,6,7,8,9,10]o一、更新流行病学数据，掌握最新流行状态发作性睡病是全球公认的罕见疾病，已在全球多个地区如美国和欧洲部分家)被认定为罕见病。
流行病学研究显示，全球各地区发作性睡病患病率为0.00023%~0.05%,中国台湾地区患病率为0.0129%o而中国大陆暂无系统性、大规模的流行病学研究。
期待相关研究的进一步探索以完善我国发作性睡病的流行病学数据。
二、详细介绍发病机制，增加疾病深入理解近几年随着研究者的积极探索和相关证据的积累，对于疾病机制的了解也更为深入，故新版指南相较于2015版指南就遗传、自身免疫、感染以及神经环路变化等机制与发作性睡病发生之间的密切关系进行了较为详细的阐述。
发作性睡病发作性睡病(narcolepsy)是一种白天发作性的过度睡眠状态,其中2/3患者可伴有猝倒症和(或)睡眠麻痹和(或)催眠幻觉。
发作性睡病患者24小时总睡眠时间与常人相似，对REM和NREM睡眠起止控制发生障碍，从而出现夜间睡眠破碎(不断有觉醒)及白天突然睡眠。
[病因]1.特发性可能有遗传因素。
如Hypocretin受体2基因突变。
下丘脑神经肽Hypocretin-1和-2缺乏，导致维持觉醒和调节REM睡眠障碍。
2.继发性间脑、下丘脑、三脑室周围肿瘤、外伤和炎症等。
[临床表现]青少年和年轻人多发。
男多于女。
突然在非睡眠环境和时间，如散步、进餐、驾驶、工作等时间发作,不可抗拒地很快人睡。
此时闭眼、肌肉松弛、呼吸变慢、不易叫醒,甚至有梦。
下午多发，尤其环境刺激减少期间发作，如阅读、开会、听课、驾车、静坐、体力活动减少时易发病。
熟睡从数分钟到1小时不等。
病情在一.段相对短暂的进展期之后,症状趋于稳定,但极少完全缓解。
猝倒症(cataplexy) :本症出现于65%~70%的发作性睡病患者中。
常在起病年至数十年后发生。
在强烈情感刺激下，例如喜悦、发怒、大哭、欢笑、惊讶时，在意识完全清醒状态下,突然躯体或肢体某一部分或全部肌力和肌张力消失。
出现上睑下垂、头向前下垂、上肢松弛、膝部弯曲而倒地。
发作时腱反射消失、H反射消失，甚至少数患者瞳孔反应也消失。
数秒钟后完全恢复即站起，可反复发作。
少数人仅为面肌无力发作，下颌突然落下。
[诊断]按典型病史诊断不难。
脑脊液中放射免疫分析法测定Hyporein1的水平低于101g/ml有诊断意义(正常值高于20pg/m)。
用多相睡眠图监测，得出睡眠启动的平均时间。
正常成人人睡时间平均为15分钟;而发作性睡病患者人睡不超过5分钟,并在白天睡眠中至少出现2次REM 威眼正常人不出现)，此有诊断意义。
[治疗]避免日晚班倒班工作。
以上日班为主，白班时有计划定时小睡，可减少发病。
发作性睡病疾病概述发作性睡病（narcolepsy）是一种原因不明的慢性睡眠障碍，临床上以不可抗拒的短期睡眠发作为特点，多于儿童或青年期起病。
往往伴有猝倒发作、睡眠瘫痪、睡眠幻觉等其他症状，合称为发作性睡病四联症。
发作性睡病一词，由Gelineau于1880年首创，因此本病又称Gelineau综合征。
发作性睡病发病机制发病机制尚未清楚，可能与脑干网状结构上行激活系统功能降低或桥脑尾侧网状核功能亢进有关。
病因目前未明，但可发现此病跟基因、环境因素及某些中枢神经疾病有关。
对可能诱发发作性睡病的环境因素现在知之甚少，文献报道有包括头部外伤、睡眠习惯改变、精神刺激及病毒感染等。
而发作性睡病与遗传基因的关系是近年来的研究热点，大约8%-10%的发作性睡病患者具有家族史，患者直系亲属患病的几率为对照组的10-40倍；25%-31%的单卵双生子共患发作性睡病，提示遗传因素在其起病中有重要作用。
HLA等位基因DQB1*0602在发作性睡病患者中有很高的阳性率，达88%-100%。
近年来，食欲素（orexin）与发作性睡病的关系令人瞩目，orexin是下丘脑神经元细胞产生的神经肽，在协调睡眠-觉醒周期方面有重要作用，已知有orexin-A和orexin-B两种，以orexin-B与本病的关系密切。
有实验表明，orexin基因缺失小鼠出现发作性睡病样睡眠障碍。
Nishino等证实，发作性睡病患者脑脊液orexin含量显著偏低，为脑内orexin缺乏发生发作性睡病因果关系提供了证据。
在发作性睡病患者死后脑组织内，发现产生orexin的神经元效量明显减少，提示产生orexin的神经元数量的减少与发作性睡病密切相关。
发作性睡病的嗜睡是因orexin 神经元传人中脑背侧缝际核和蓝斑的激活信号减少。
使脑桥被盖背外侧部和脚核区（LDT / PPT）内促觉醒神经元活动减弱，促发异常快速眼动睡眠的神经元抑制减轻，使异常快速眼动期提早或在不适当的状况下出现。
诊疗室你知道吗？嗜睡也是一种病，让我们先看两则个案。
个案一个案一：：工作期间经常“秒睡秒睡””31岁的小覃是个技术员，工作期间经常突然睡着，有时老板在开会，前一秒小覃还是清醒的，可下一秒他就睡着了。
为此老板批评多次，可小覃却很委屈：“我不是有意要睡的。
”一次，小覃正调试设备，刚站着没多久，就突然跌倒，很快就睡着了，同事把他推醒，他又好像什么事都没发生一样。
小覃说，这样嗜睡已经五六年了，以前不算严重，可近两年越发频繁。
开始以为是工作太累、睡眠不足，每天晚上10点就强迫自己入睡，可是白天嗜睡的情况仍然没有缓解。
上班期间为了提神，小覃尝试了不少方法，喝咖啡、用冷水洗脸、用力掐自己，可还是时不时“秒睡”。
最近，连家人也发现他不对劲，有时在家吃饭，碗还在手里，而小覃却睡着了。
个案二个案二：：上课时不自觉地睡着了今年10岁的乐乐，半年前开始出现嗜睡症状。
每日发作三四次，上课时会不自觉睡着，每次持续睡眠1～2个小时，中间很难醒来，除非被人唤醒。
晚上回到家，有时候趴在饭桌上就睡着了。
每晚都会说梦话，睡眠质量很差。
每晚睡12个小时，可第二天还是会困。
乐乐嗜睡发作时会出现眼皮下垂、眼球上翻的症状。
有时还会出现猝倒现象，走路或大声说笑时会突然摔倒。
嗜睡不仅对乐乐的学习和生活造成了很大影响，而且他还常有疲劳、记忆力减退、精力不足、情绪低落等现象，家长担心会影响到孩子的生长发育，急切寻求治疗。
□诊断：确诊为发作性睡病小覃和乐乐来到医院，做了睡眠脑电图及多次小睡潜伏期试验，发现两人均有正常人没有的白日睡眠。
经诊断患的是发作性睡病。
“这种病症平常并不多见。
”医生说，一般人对发作性睡病认知低。
发作性睡病的症状包括白天过度嗜睡、猝倒、睡眠瘫痪、睡眠幻觉和夜间睡眠紊乱等。
轻微的猝倒可以表现为下巴松弛无力，严重的猝倒发作可能造成全身肌张力减退或丧失。
但不是每个患者都有猝倒经历。
发作性睡病可以在任何年龄发病。
但在中国情况特殊，超过2/3的患者在儿童时期起病，要比西方早7～8年，他们正在上学，发作性睡病会严重影响学业。
发作性睡病*导读：发作性睡病是一种慢性神经系统障碍，症状大多开始于青春期，发病高峰年龄是在15～25岁之间，第二个高峰期是35～45岁之间，妇女通常在接近更年期时容易发病。
发作性睡病的主要临床特征为不正常睡眠。
……发作性睡病(narcolepsy)由Gelineau于1880年首先报告，系一病因不明的睡眠障碍。
主要临床表现为白天过度睡意，同时伴有猝倒和其他的病理性快眼动相睡眠表现，如睡眠瘫痪、入睡前幻觉等症状。
在病程早期常被误诊为抑郁症或慢性疲劳综合征。
本病患病率各地报告不一，国外多数报道普通人群发作性睡病的发病率为0.02%～0.067%，平均0.05%。
美国睡眠疾病协会(ASDA)1990年报告为0.03%～O.16%，日本约1/600，北美和欧洲约1/3000，以色列仅1/500000。
通常于10～30岁起病，很少在5岁以前或50岁以后起病，如果起病隐袭则学习成绩的逐渐下降可能是疾病的首要表现。
尽管过度睡眠和猝倒通常是发作性睡病的两个最主要症状，但其他症状也较常见，仅少数病人具备全部四联症。
本病男性发病多于女性；起病年龄不一，3～50岁均有起病的患者。
半数以上的患者发病有某些特殊的诱因，如突然的睡眠周期改变、头部外伤和严重的精神创伤等。
本病除采用药物治疗外，还应对患儿进行心理治疗、生活管理以及成年后的择业指导等。
【病因及发病机制】本病病因迄今不明，其发生可能是环境因素与特殊的遗传基础相互作用的结果。
本病的病理生理学改变主要是睡眠周期的紊乱及睡眠结构的改变，以REM睡眠潜伏期缩短为特征，其电生理学标记是REM睡眠在睡眠开始即出现(sleep onset REM periods，SOREMPs)或在睡眠开始8～10分钟内出现。
临床表现与REM睡眠调控障碍明显相关，提示激发和调节REM睡眠的神经功能异常可能在发作性睡病的发病机制中起重要作用。
在脑桥的腹侧含有一些在REM睡眠期被选择性激活的神经元，这些神经元是发生REM睡眠的基础。
它们多数是胆碱能神经元，在脑桥被盖部的特定区域注入毒蕈碱样兴奋剂可以诱发REM睡眠。
脑干的单胺能神经元，特别是中缝核的5-羟色胺能神经元和蓝斑的去甲肾上腺素能神经元，在REM睡眠期间活动降低，因此单胺能对胆碱能REM睡眠机制调节的缺陷也可能引起发作性睡病的症状。
临床和药理学实验结果也证实了发作性睡病与单胺能活动缺乏的关系。
人类发作性睡病脑组织的尸检虽未发现明确的结构异常，却发现单胺能功能异常的证据。
例如，纹状体多巴胺D1和D2受体结合增加，有证据提示在许多脑区α-2肾上腺素能受体增加及去甲。
肾上腺素的代谢产物3-甲氧基4-羟苯乙醇酸(MHPC)和5-羟色胺代谢产物5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)的含量增加，但本病确切的神经生化缺陷目前还不清楚。
发作性睡病在病因上具有遗传性，但不是一种单纯的遗传性疾病。
有文献报道在一些家庭有逐代传递的情况，但这种家族的传递少见。
然而，在受累的个体中一级亲属的患病危险较正常人群高10～40倍，提示本病有遗传易感性。
一个易感因素与人类6号染色体HLAⅡ型单倍体有关，HLA DQBl﹡0602和等位基因DQAl﹡0102出现于85%的发作性睡病病人中。
在HLA DQ区域用附加的遗传标记物的研究已明确HLA DQBl﹡0602和另一个位于附近的HLA等位基因HLA DQAl﹡0102是发作性睡病的真正的易感基因。
因此，HLA DQAl﹡0102/DOBl﹡0602(DQ1)杂合二聚体分子可能是HLA区域中的主要易感因素。
在对犬发作性睡病模型进行的研究中，Tafti等(1996)发现中枢神经系统的主要组织相容性抗原Ⅱ型(MHC classⅡ)分子在发作性睡病犬的小胶质细胞的表达增加，提示本病可能涉及免疫系统的异常。
但本病的确切病因及发病机制尚待进一步探讨。
【临床表现】发作性睡病是一种慢性神经系统障碍，症状大多开始于青春期，发病高峰年龄是在15～25岁之间，第二个高峰期是35～45岁之间，妇女通常在接近更年期时容易发病。
发作性睡病的主要临床特征为不正常睡眠，典型症候包括：白天过度嗜睡、入睡前幻觉、夜间睡眠紊乱、睡眠瘫痪和阵发性肌肉疲软(猝倒)等。
首发症状通常是白天不可抗拒的睡眠发作，既可以独立出现，也可以和一个或几个其他症状同时出现。
症状可因周围的温度、室内环境等因素而波动。
临床表现可随病程迁延而减轻，但一般不会完全消失。
猝倒发作可以与睡眠增多同时或稍后出现，也可以在发作性睡眠数年甚至数十年以后出现。
约10%～30%的患者出现睡眠幻觉和睡眠瘫痪，大多在病程的某一阶段短暂性出现。
1.睡眠发作可一天发作几次，在松弛或久坐的姿势下容易出现。
发作时间可以从几分钟到几小时。
发作性睡病的特征性表现是突然出现不可抗拒的睡意，即刻打盹或睡眠，从发作中醒来后感到清晰，清醒一段时间(1小时到数小时)后再次发作。
患者可能会整天处于不愉快的低醒觉状态，导致不良的工作表现、记忆短暂缺失或出现姿势或言语自动症。
另外，患者睡眠比较浅，睡眠经常被干扰而反复醒来，有时伴随恐惧的梦境。
2.猝倒几乎是发作性睡病所特有的表现，约见于半数发作性睡病患者。
表现为肌肉紧张度突然而不可抗拒地减低或丧失，为由强烈情感波动所诱发的失张力发作，不伴意识改变。
猝倒发作的持续时间不一，通常几秒钟到几分钟。
常在情绪波动状态下诱发，如大笑、发怒、突然惊喜、骤然紧张等，也可在听音乐、阅读书籍、看电视等引起情绪波动时发作，甚至回忆一个愉快或有趣的情景都可以诱发。
常在过度睡眠出现数年或数月后出现，少数病人先于过度睡眠出现，约10%～15%的病人在睡眠过多出现10年或更久才出现猝倒。
大笑是最常见的诱因，生气、发怒或体育活动等也常可引起猝倒。
发作主要涉及到某一部分肌肉或整个自主肌肉系统，比较典型的症状是头往下垂、前倒、手臂下垂、膝盖弯曲，严重者可跌倒。
轻微猝倒较常见，表现为局部肌张力丧失，可见到肢体、面部、头及颈部无力引起的膝关节的弯曲、头或肩的下垂或下颌的松垂，这种猝倒不易被认识。
严重的猝倒表现为完全的失张力，可突然跌倒几分钟不能活动，这种猝倒发作易被识别。
猝倒发作的频率差异很大，少至一生几次，多则每日多次。
我们曾遇见一例，每天猝倒发作数十次，乃至不敢听相声或笑话，想笑之前必先急忙寻找支撑物或坐下，否则必会摔倒。
3.睡眠瘫痪是发作性睡病入睡或初醒期的恐怖体验。
患者发现自己突然不能移动肢体，不能讲话，不能深呼吸，或不能睁开眼睛，同时常伴有幻觉。
在睡眠瘫痪发作期，患者能充分意识到处境，以后也能完整回忆发作过程。
一般持续数秒或数分钟，通常在轻微刺激后终止，少数病人在清醒后努力挣扎仍持续数分钟之久。
大多数睡眠瘫痪的患者，尤其是第一次发作，会有极度的焦虑和恐惧(害怕死亡)。
一旦经历过几次发作后，了解了发作过程，知道了整个过程的短暂的良性结果，焦虑和恐惧会逐渐缓解。
睡眠瘫痪也可见于一些其他睡眠疾病或正常人，如睡眠剥夺、睡眠时间的变化及其它扰乱睡眠规律的因素等。
4.睡眠幻觉即从睡眠到觉醒之间转换过程中的幻觉，发生于睡眠开始时称睡前幻觉，发生于觉醒期时则称半醒幻觉。
主要为视或听幻觉，通常包含视、听和触觉的成分，常常有类似于梦境的稀奇古怪的特征，但对外界环境的意识通常存在。
发作性睡病的患者在睡眠开始时，无论是白天睡眠还是夜间睡眠，都可能有一种不愉快的清晰的入睡前幻觉。
入睡前幻觉通常以单一视幻觉出现，如彩色圆圈、物体一部分等，而且不断地改变大小。
有时也会出现黑白变换的完整的动物或人物影像。
听幻觉可表现为单一的声音或复杂的曲目。
患者也可能听到有人要害他(她)。
另外一种在入睡时常见的听幻觉是初级的躯体感觉，如经历身体被控、摩擦、被光触及的感觉，或身体某一部分的位置改变(手和脚)，或飘在空中的感觉。
睡眠相关的幻觉也可发生于其他睡眠疾病，但幻觉每夜发生或每周数次最常见于发作性睡病。
【诊断】临床诊断的主要依据是发作性睡眠、猝倒发作、入睡前幻觉和睡眠瘫痪四联症。
如有上述典型表现，发作性睡病诊断不难。
但多数病例早期仅表现为睡眠增多，而不伴其他症候，个别病例甚至以猝倒发作起病，诊断时应详细询问病史和体格检查，并须结合进一步的辅助检查确诊。
常用的辅助检查包括常规睡眠脑电图检查、长程多导睡眠脑电图监测、全夜多导睡眠图描记术(PSG)、多项睡眠潜伏期试验MSLT等。
由于发作性睡病的发作性睡眠和猝倒特征，临床上有时可能误诊为癫痫发作，常规或长程监测脑电图检查有助于排除癫痫发作。
此外，连续PSG监测可以了解患者昼夜睡眠发作的实际数目、持续时间、发生时间和类型。
MSLT检查结果随年龄而变化，以青春期为界限。
青春期以前6～11岁的儿童呈现高度警觉。
在成人，平均多项睡眠潜伏期检查在8分钟以内被认为是病理性，正常人人睡潜伏期一般在10分钟以上。
发作性睡病的儿童平均睡眠潜伏期＜5分钟，可有2次或更多的SOREMPs，但也可能无特异性发现。
MSLT在成人诊断发作性睡病的敏感性为61%，特异性为94%。
迄今为止，对发作性睡病的诊断标准仍有争议。
一般认为，如果患者有过度睡意，有猝倒发作史，同时有2个或多个睡眠周期开始时的快眼动相睡眠周期，可以考虑诊断为发作性睡病。
如果患者没有猝倒发作史，诊断尚需长期随访后作出。
【鉴别诊断】睡眠增多的鉴别诊断范围很广，例如阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、睡眠剥夺、生物节律睡眠障碍、精神运动性癫痫、Kleine-Levin综合征、头部创伤后、进行性脑积水的早期症状、颅内占位性病变、抑郁症、诈病、慢性疲劳综合征、甲状腺功能低下、Prader-Willi综合征、上呼吸道阻力综合征等。
因此，诊断发作性睡病时应注意排除上述疾病。
猝倒发作有时易与癫痫失张力或肌阵挛发作混淆。
二者鉴别非常重要，因治疗原则迥异。
主要的鉴别点是猝倒发作时意识清楚，在短暂的发作中也没有遗忘现象。
发作期脑电图特点可以明确。
慢性夜间睡眠不足也会有白天过度睡意症状，一般详细地询问病史可以作出鉴别诊断。
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征也可能被误诊为发作性睡病，且比发作性睡病多见。
虽然两种病的慢性状态都有警觉性低的现象，但发作性睡病在短暂打盹后，会变得清晰，而阻塞性睡眠呼吸暂停综合征打盹后，病情会加重。
【治疗】治疗发作性睡病的各种措施均以控制发作症状为目的，并让患者充分参与家庭和社会的日常活动。
由于发作性睡病迄今尚无根治方法，因此需要长期乃至终生治疗，所以在用药时，应考虑药物的副作用。
一般来说，治疗应平衡患者所得到的治疗效果和药物副作用对身体的影响。
由于对治疗策略的理解不同，不同的临床医师会对同样病情的患者使用不同的药物剂量。
1.心理治疗国外研究发现，由于发作性睡病早期诊断困难，临床常见延误诊断数年甚至十数年者，又缺乏特效治疗，患者大多对疾病的诊断和治疗缺乏信心。
