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临床试验数据管理与统计分析--第四军医大学卫生统计学教研室 夏结来

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【2019年整理】临床试验数据管理与统计分析--第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来

【2019年整理】临床试验数据管理与统计分析--第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来

编码(Coding)
为便于统计分析，将研究者填写的合并用 药和不良事件根据相应标准进行规范化处理的 过程。
•不良事件编码：
1、如将上感、感冒等统一编码为上呼吸道感染
2、如将恶心呕吐拆分为两个AE编码，分别编码为“恶心”和“呕吐”
•合并用药编码(按药品通用名编码)
EPIAO、罗可曼、利血宝和济脉欣等均编码为“红细胞生成素”
或 “试验组(E) 与对照组(C ) 差但不多”
假设检验与两类错误 无效假设：试验组与对照组均数相等
Ho: C-T=0
备择假设：试验组与对照组均数不等
H1: C-T≠0
假设检验与两类错误
推论结果
拒绝
不拒绝 正确
假 设

把握度
错误
1-

误解
阳性对照试验的优效性检验
(P>0.05) ?
非劣效/等效
数据核查计划
通用数据项核查条件统一描述
按病例报告表页码和各页数据项内容顺序撰写。
所有已进入数据库的数据均需描述核查条件 对各数据项应描述其核查范围和发疑问或确认的标准 内容完成相同的页，可合并撰写(如各访视内容) 核查计划传递给申办方，申办方审核并提出修改意见 核查计划签字后方生效
数据核查程序
定量指标评价的统计学方法
应用协方差分析(ANCOVA)在18周时评 价SISBP变化这一主要终点，以研究中心和 治疗方法的因素，基线指标值为协变量。计 算每个治疗组从基线变化的最小二乘均数和 95%CI。计算95%CI显示最小二乘均数的 差异。
有效性分析
主要疗效指标（primary end points)
数据盲态审核会议
临床试验数据盲态下审核是指在完成 数据核查、疑问解答结束，数据库关闭后 直到揭盲前，对数据库数据再次进行的审 核与评判。 参加数据审核会议人员，一般由主要 研究者、统计分析员、数据管理员、监查 员和申办者组成。

倾向指数第三讲应用中的关键问题

倾向指数第三讲应用中的关键问题

中华流行病学杂志２０１０年７月第３ｌ卷第７期ＣｈｉｎＪＥｐｉｄｅｍｉｏｌ，Ｊｕｌｙ２０１０．Ｖ０１．３１，Ｎｏ．７倾向指数第三讲应用中的关键问题王永吉蔡宏伟夏结来蒋志伟王陵【关键词】倾向指数；变量选择；均衡；处理效应；灵敏度分析Ｐｒｏｐｅｎｓｉｔｙｓｃｏｒｅ（Ⅲ）ＫｅｙｉｓｓｕｅｓｉｎｐｒａｃｔｉｃｅｏｆｐｒｏｐｅｎｓｉｔｙｓｃｏｒｅＷＡＮＧｙｏｎｇ－）ｉ１，ＣＡＩＨｏｎｇ－ｗｅｉ２，ＸＩＡＪｉｃ－ｌａｉｌ，ＪＩＡＮＧＺｈｉ－ｗｅｉｌ，黝＾ｒＧ西ｗ１．１ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅａｌｔｈＳｔａｔｉｓｔｉｃｓ，ＦａｃｕｌｔｙｏｆＰｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，２ＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎＣｅｎｔｅｒ，ＳｃｈｏｏｌｏｆＳｔｏｍａｔｏｌｏｇｙ。

ＦｏｕｒｔｈＭｉｌｉｔａｒｙＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉ’勰７１００３２．ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＣＡＩＨｏｎｇ－ｗｅｉ，Ｅｍａｉｌ：ｈｗｃａｉ＠ｆｌ＇ｎｎｌｕ．ｅｄｕ．ｃｎ；ＸＩＡＪｉｅ－ｌａｉ．Ｅｍａｉｌ：ｘｉａｊｉｅｌａｉ＠ｆｒｏｍ．．ｅｄｕ．ｃｎＴｈｉｓｗｏｒｋ赳懈ｓｕｐｐｏｒｔｅｄｂｙｇｒａｎｔｆｒｏｍｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（Ｎｏ．３０８００９５２）．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｐｒｏｐｅｎｓｉｔｙｓｃｏｒｅ；Ｖａｒｉａｂｌｅｓｅｌｅｃｔｉｏｎ；Ｂａｌａｎｃｅ；Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｅｆｆｅｃｔ；Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙａｎａｌｙｓｉｓ前两讲介绍了倾向指数（编者注：国内有学者译为倾向评分）的基本概念、研究步骤及其常用研究方法。

本讲介绍应用倾向指数方法中的几个关键问题：一是倾向指数模型变量的选择；二是暴露组和对照组间可观测变量均衡性的评价；三是应用倾向指数方法后处理效应的估计；四是倾向指数模型的灵敏度分析。

１．变量的选择：倾向指数方法应用中，首要步骤就是构建倾向指数模型（１０９ｉｓｔｉｃ回归模型），而模型的构建涉及变量的选择，但该问题一直存在争议，随着倾向指数方法近年来应用日益广泛，国外学者对变量的选择问题进行了一些研究，如Ｒｕｂｉｎ和Ｔｈｏｍａｓ…建议倾向指数模型应该纳入所有与结局有关的变量，而不考虑变量与暴露ｌ｝哥素的关系；也有学者提出只纳入混杂因素乜】，即与结局和暴露因素都有关的变量。

中国临床试验数据管理研讨会会议议程学习资料

中国临床试验数据管理研讨会会议议程学习资料

附件1：中国临床试验数据管理研讨会会议议程会议议程第一天，2014年8月8日（周五）上午9：00开始9:00-9:20 会议主席和嘉宾致词周燕秘书长中国化学制药工业协会夏结来教授第四军医大学CDMC副组长9:20-10:20 中国临床数据管理规范和未来发展趋势夏结来教授第四军医大学CDMC副组长概述CFDA CDE 对临床数据管理的规范，标准和未来发展方向战略10:20-10:35 茶歇分会场：中国临床数据管理学组专场（上）主持人：刘川博士北京科林利康医学研究有限公司首席科学官CDMC副组长10:35-11:00 中国临床管理学组介绍刘川博士北京科林利康医学研究有限公司CDMC副组长11:00-12:00 数据管理中的文件准备和管理徐钢博士葛兰素史克中国研发中心临床数据部门总监概述在临床研究中必备哪些文件以及数据管理在其中扮演的角色12:00-13:00 午餐分会场：中国临床数据管理学组专场（下）主持人：夏结来教授第四军医大学CDMC副组长13:00-14:30 临床试验数据管理计划和相关数据报告沈彤理学硕士强生中国研发中心临床数据总监概述临床试验数据的类型、定义及目标以及试验方案设计与数据管理的关系。

讨论如何准备并撰写数据管理计划14:30-15:30数据管理中源数据的界定和管理何奕辉博士南京艾迪斯数据管理有限公司概述临床试验源数据、文档的意义，监查和管理规程的最佳实践15:30-15:45 茶歇分会场主持人：陈峰教授南京医科大学公共卫生学院院长15:45-16:45 临床试验数据管理的主要活动张玥默沙东中国研发中心临床数据部门负责人概述临床试验数据管理项目的设立程序和管理要素、数据录入、数据输出、数据编辑、数据追踪、数据编码及数据库关闭程序活动、类型、方法、数据流程、数据查询注意事项（时序报告、类型及规格）及对数据追踪活动、关闭程序及活动与质量保证和标准化事宜16:45-17:30 临床试验数据库的建立和管理韩立药理学硕士罗氏亚太研发中心临床数据管理部门经理概述临床试验数据库的设计，测试，运营，维护和管理要求及其规范第二天，2014年8月9日（周六）上午8:30开始分会场主持人：陈朝华辉瑞中国研发中心临床数据部门负责人8:30-9:15 临床试验数据质疑管理邓亚中MBA 科文斯公司数据统计报告中心高级总监介绍疑问数据的鉴别和管理的程序，数据核对步骤和活动，数据编辑核查的类别和要求等9:15-10:00 临床安全性数据的加工和管理孙华龙精鼎医药研究开发有限公司数据管理部门资深经理介绍安全性数据评价的一般工作流程，关键安全性数据点(病史、化验值，体检，同期服用药物等)的验证，SAE的核对和报告实践10:00-10:15 茶歇分会场主持人：沈彤理学硕士强生中国研发中心临床数据总监10:15-11:00从数据库锁定到临床研究报告的过渡任务孙华龙精鼎医药研究开发有限公司数据管理部门资深经理综述数据库锁定期间和临床研究报告启动过程中各种程序及其责任。

安慰剂和阳性药对照的三臂非劣效临床试验的样本含量估计的统计推断

安慰剂和阳性药对照的三臂非劣效临床试验的样本含量估计的统计推断
随着医药研发的发展，许多疾病的治疗已有有效的治疗药物，以阳性 药物作为对照的临床试验越来越多，非劣效设计的试验应运而生。随着非 劣效设计的试验被逐渐应用到临床试验中，问题也随之而来，如：与临床 无关的非劣效界限始终无法确定[1, 2]；阳性对照药的药效的稳定性无法保 证等。鉴于以上问题，在伦理学允许条件下，包含安慰剂对照的三臂非劣 效临床试验(three-arm clinical trial)不失为一个好的选择，这种类型的设计 既能评价试验组是否非劣效于阳性对照组，又能评价试验组是否优效于安 慰剂组。
其中E、R和P分别代表试验药、阳性对照药和安慰剂，������������、������������和������������ 分 别为试验组、阳性对照药和安慰剂组的总体均数。令������ = ������ − 1，������ ∈ [0, ∞)， 整理(1)式得：
������0 : ������������ − ������������ ≤ ������(������������ − ������������ ) ������������ ������1 : ������������ − ������������ > ������(������������ − ������������ ) (2)

实例探讨
1.某药治疗血管性痴呆，主要疗效指标为MMSE评分，根据前期试验和 相关文献估计，������������ = 4，������������ = 4，������������ = 2，������ = 3.5，当单侧检验������ = 0.025， 检验效能1 − ������ = 0.8时，根据Pigeot法的公式得到不同样本比例配置和不同 非劣效界值时的样本含量如表 1 (上行为试验组样本例数，下行为总样本例 数)。

临床试验数据管理与统计分析讲解

临床试验数据管理与统计分析讲解

临床试验数据管理与统计分析讲解临床试验是医学领域中评估新药物、治疗方案或医疗器械安全性和疗效的重要手段。

试验的数据管理与统计分析对于试验结果的准确性和可信度起着至关重要的作用。

本文将重点探讨临床试验数据管理的流程以及常用的统计分析方法。

一、临床试验数据管理1. 数据收集与录入在临床试验过程中，研究人员需要收集大量的数据，如患者基本信息、治疗方案、药物剂量、病情观察结果等。

数据收集可以通过纸质记录表或电子数据采集系统完成。

无论采用何种方式，数据录入的准确性是至关重要的，因为后续的数据分析结果将直接受到数据录入的影响。

2. 数据清理与校核完成数据录入后，需要对数据进行清理与校核。

清理数据包括删除异常值、修正录入错误和填充缺失值等。

校核数据的目的是验证数据的准确性和一致性，以确保数据可用于后续的统计分析。

3. 数据存储与保管为了保证试验数据的安全性和完整性，数据应当进行合理的存储和保管。

电子数据应备份至可靠的服务器，并进行适当的加密和权限控制。

纸质记录表应存放在安全的地方，避免遗失或损坏。

4. 数据监查与审核为了确保试验数据的真实性和可信度，一些试验可能需要进行数据监查与审核。

监查人员可以通过定期访视临床研究机构，核实数据来源、完整性和准确性，以及试验操作是否符合规范。

二、临床试验统计分析方法1. 描述性统计分析描述性统计分析是对试验数据进行直观描述和总结的方法。

通过计算平均数、中位数、标准差等统计指标，可以直观地了解试验样本的基本特征。

此外，频数分析、柱状图和饼图等图表也可以用于描述试验样本的分布和比例。

2. 推断性统计分析推断性统计分析是用来对整个人群（总体）进行推断的方法。

根据样本数据，可以通过假设检验、置信区间和回归分析等方法，对总体参数进行估计和比较。

例如，可以通过t检验判断两组样本平均值是否有显著差异，通过回归分析探究变量之间的关联关系。

3. 生存分析生存分析主要应用于评估试验结果与时间的关系，尤其在临床试验中评估药物或治疗方案对患者生存时间的影响。

半参数回归模型及模拟实例分析_陈长生

半参数回归模型及模拟实例分析_陈长生

16 12.5233 4.4313 1.40592 70.742 36 13.7830 6.7970 0.10761 46.426
17 16.2130 9.0616 -7.86257 47.241 37 11.7396 6.5214 2.97025 44.074
19 12.7037 6.6083 4.72638 58.156 38 9.2977 5.9949 -4.85962 32.179
x2
ε
y
1 13.7573 9.0395 3.75143 117.821 21 13.2374 8.2352 -2.20841 38.275
2 15.0520 7.3279 1.14067 122.813 22 14.1714 6.0503 1.91203 55.233
3 8.6033 7.3862 0.23542 94.179 23 12.1480 5.0736 -5.52984 44.491
7 16.2680 6.4557 9.27355 114.115 27 14.0647 6.6078 2.63609 47.195
8 10.1680 5.2876 -3.75255 81.923 28 10.9326 6.8775 0.81989 32.828
9 13.2466 5.3008 0.40266 92.177 29 12.3795 6.8564 3.39402 40.131
模型#43;1 个解释变量 , 其 中 p 维向量 xi 和数量变量 t , 如果反应变量 y 线性相
关于解释变量 x , 则有以下模型
y i = x′iβ +g(t i)+εi
(1)
其中 β 为未知的 p 维回归系数向量 , g(t)为未知的光

样本例数的统计学要求


84 189 21 47 63 141 16 35 119 268 30 67 93 210 23 53
24
主要疗效指标为定性（分类）指标的样本量估计方案
方案 α 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 样本估计参数 β 率 0.1 0.80 0.1 0.80 0.1 0.85 0.1 0.85 0.2 0.80 0.2 0.80 0.2 0.85 0.2 0.85 0.1 0.80 0.1 0.80 0.1 0.85 0.1 0.85 0.2 0.80 0.2 0.80 0.2 0.85 0.2 0.85 率之差 0.15 0.10 0.15 0.10 0.15 0.10 0.15 0.10 0.15 0.10 0.15 0.10 0.15 0.10 0.15 0.10 估计样本数 非劣 等效 122 149 274 336 97 119 218 268 88 112 198 251 70 89 158 200 185 212 417 476 148 169 332 379 143 166 321 374 114 132 256 298 25
般取 =0.05或0.01，其大小必须按第 I类错误 的危害性来决定。 例：在一个新药临床试验中，第 I类错误会将 疗效依旧的一种药不恰当地奉为高明的创新药， 致使无故废弃常规药，没有必要的重新投入市 场。要彻底消灭这类错误使得 =0是做不到的。
17
假设检验与两类错误
在假设检验中， 的数值也是事先选定的。
26
样本例数估计举例
第I类错误 ＝0.05,u =1.96 第II类错误=0.10,1-=0.90, u =1.282 两组率之差Δ=0.650-0.429＝0.221

样本例数的统计学要求

30
导致检验功效低下试验的原因 h过高地估计了试验药物的作用 过高地估计了试验药物的作用 h低估了试验中存在的可能变异 低估了试验中存在的可能变异 h样本例数估计不充分或主要变量 样本例数估计不充分或主要变量 选择不当 h试验质量较低 试验质量较低
29
检验功效低下的试验
当一个规定样本数(n)的试验得出检验 的试验得出检验 当一个规定样本数 功效低下的结论(P>0.05)时，对组间 功效低下的结论 时 确实存在差异的总体而言， 确实存在差异的总体而言，不能认为 此试验可以证实此差异的存在。 此试验可以证实此差异的存在。 检验功效低下的试验提示此试验犯第 II类错误的概率较大。 类错误的概率较大。 类错误的概率较大 检验功效低下的试验缺乏检验灵敏度。 检验功效低下的试验缺乏检验灵敏度。
9
总体和样本
总体: 根据研究目的确定的有代表性的、所 总体 根据研究目的确定的有代表性的、
有研究对象的全体。 有研究对象的全体。(例：高样本：从特定的研究总体中，随机选择一部
分个体。 一个临床试验中150 150例高胆固醇 分个体。(例：一个临床试验中150例高胆固醇 患者) 患者) 统计分析的目的是基于样本资料的信息，推论 一个总体的规律。
26
样本例数估计举例
第I类错误 α＝0.05,uα =1.96 第II类错误β=0.10,1-β=0.90, uβ =1.282 两组率之差∆=0.650-0.429＝0.221
1.960 × 0.5395 1 − 0.5395) + 1.282 × 0.65 × (1 − 0.65) + 0.429 × (1 − 0.429) （ n= (0.75 − 0.429)2 = 114
样本例数估计举例

样本例数的统计学要求


0.5395（1 - 0.5395) 1.282
0.65

(1
-
0.65)

0.429
(1
-
0.429)

(0.75 - 0.429)2
114
因此，各组所需病例数为 114 例。 两组共需病例数228。
27
样本例数估计举例
研究方案中有关样本例数的描述：
本研究为随机双盲、安慰剂平行对照试验， 优效性试验
(只作生物等效性试验的可不作临床试验)
6
注册办法中样本含量的要求(V)
申请已有国家标准的注射剂、中药、 天然药物制剂注册，应当进行临床 试验，病例数不少于100对。
7
注册办法中样本含量的要求(VI)
避孕药 Ⅰ期临床试验20～30例； Ⅱ期：100对6个月经周期； Ⅲ期：1000例12个月经周期； Ⅳ期临床试验应当充分考虑该类药品的 可变因素，完成足够样本量的研究工作。
例：所有高胆固醇患者
例：在一个临床试验中 150例高胆固醇患者
例：试验药物治疗 降低了胆固醇
11
抽样研究
是否可以推论两个总体之间存在差异？
12
样本例数估计不足的后果
科学的角度
试验结果不能做出一个判断 可能得出不可靠或错误的结论
风险
由于机会原因，使得一个有效的治疗被误判为无效 (小样本的研究有可能埋没一个有效治疗的危险) 浪费了有限的资源
试验组有效率为 65.0% 对照组有效率为 42.9％ 据此结果，问II期临床试验需要多大的样本含量？
26
样本例数估计举例
第I类错误 ＝0.05,u =1.96 第II类错误=0.10,1-=0.90, u =1.282

中国临床药理学与治疗学(1)


headΠ< option >
统计表格控制及其输出结论控 制选项
head 0 输出表头 1 正常输出 2 输出表头和表尾 - 1 输出表尾
option 对行变量的文字性描述 ,输出统计学结论 。例如两组间有效率
·234 ·
பைடு நூலகம்
Chin J Clin Pharmacol Ther 2006 Feb ;11(2)
中国临床药理学与治疗学 2006 Feb ;11 (2)
·233 ·
明 ,输出结果一目了然 。
2 SAS 宏参数设置
以 fre 命名该 SAS 宏 ,宏的定义及其参数设置方 式如下 : %macro fre ( data1 , data2 , var , varfmt , group , gfmt , c ,
group ,gfmt . ,cn ,6 ,1) ;
%fre (datafas ,datapps ,ant ,antfmt . ,group ,gfmt . ,cn ,5 ,
- 1) ; 参数说明如下 : datafas 表示该项临床试验的全分析集 ( Full Analysis Set ,FAS) 。 datapps 表示该项临床试验的符合方案集 ( Per Proto2 col Set ,PPS) 。 sex、class 、gm、ant 分别为待分析的变量名称 , sexfmt 、 classfmt 、yesno 、antfmt 是其对应的格式 。
中图分类号 : R969 文献标识码 : A 文 章 编 号 : 100922501 (2006) 0220232205
SAS(Statistical Analysis System ,统计分析系统) 是 当今国际上著名的数据分析软件系统 ,是目前国内 外新药临床试验中数据管理和统计分析的首选 。然 而 SAS 软件输出结果项目繁多 ,内容复杂 ,不能满 足新药临床试验对统计分析报表简洁直观的要求 , 而从 OUTPUT 中用人工的方法挑选所需要的结果再 制表 ,工作十分烦琐而且容易产生错误 。工作效率 和工作质量的双重要求迫使越来越多的生物统计专 业人员通过编制 SAS 宏来实现新药临床试验数据 处理工作的自动化 、流程化和规范化[1 - 3] 。为适应 新药临床试验中对数据处理的特殊要求 ,我们应用 SAS 提供的宏功能 ,编制了针对计数资料统计分析 的宏程序 ,直接生成针对各种类型计数资料的统计 分析报表 ,无需任何加工处理直接用于统计分析报 告 ,大大提高了该类数据处理操作的工作效率 。
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三类统计分由析完数成据且集及符其合关方系案 中各项规定的病例
由构符成合，入组简条称件P并PS至集
三类数据集即：少做个一次疗效评价 ➢符合方案数由 少的F据A使 做病S集用 个集例过 一P或构e实 次r全成-验 随P数r，药 访ot据简物且oc集并至称ol至少Set
有部分安全性数据记录
➢全分析数据的集病例F构u成ll ，An简a称lysSis集Set
1、目的与任务
1、对双盲临床试验中的盲态进行审核。 2、对数据中存在的需讨论的问题做出决定，
重点在分析并决定统计分析人群。 3、对数据的整体质量做出评估。 4、讨论并定稿统计分析计划。 5、决定是否锁定数据与揭盲。
2、准备工作
1、数据管理员应准备一份数据管理报告，内 容至少应包括：
数据管理的过程及一般情况介绍、病例入 组及完成情况（含脱落受试者清单） 、判断 统计分析人群时涉及的项目及需讨论并解决的 问题（入选/排除标准检查、完整性检查、逻 辑一致性检查、离群数据检查、时间窗检查、 合并用药检查、不良事件检查等）
述 d) 实验室检查异常值清单（每名患者）
[ICH E3(临床试验报告的结构与内容): Sec.14.1-14.3]
数据盲态审核会议
临床试验数据盲态下审核是指在完成 数据核查、疑问解答结束，数据库关闭后 直到揭盲前，对数据库数据再次进行的审 核与评判。
参加数据审核会议人员，一般由主要 研究者、统计分析员、数据管理员、监查 员和申办者组成。
问，希望研究者给予明确答复 3.数据修改必须以原始数据为依据，不能推论式回答 4.研究者如果认为数据无错误，在相应的方框内划"×"，
并签名确认 5.研究者如果认为数据确实有错误，在相应的方框内划
"×"，并注明错误形成原因，签名确认 6.疑问表中所列参考值范围是贵单位提供的，如果不符，
以化验单上注明的为准 7.如果定性指标在CRF上已编号，例如 1=正常 2=异常无临
在方案要求的访视时间窗内。 D.合并用药的确认：填写数据与各访视所填内容有矛盾；使用了方案中明确
禁止的药物，药物名称无法编码的。 E.不良事件的确认：填写数据与各访视所填内容有矛盾；各项之间的逻辑关
系有矛盾；判定为严重不良事件。不良事件描述不清楚，无法做编码的。
DQF的提问方式
1、XX项数据缺失，请补充 2、出生日期为XXXX年XX月XX日，请确认 3、WBC测定值为11x109/L,临床意义为“正常”，
床意义 3=异常有临床意义 4=未查，回答时使用相应的 编号
疑问表修改说明(续)
8.实验室指标的临床意义请结合参考值范围和您的临床经 验作出判断
9.如果您将完成的病例误填做未完成，将产生本例是否脱 落的疑问
10.疑问表中所有问题必须回复，如果确实不能回答的也必 须注明"此疑问无法回答"并签字
11.疑问的多寡不是作为试验质量优劣评价的直接依据 12.您所签名确认的纸质疑问表效力高于CRF,务请认真填写 13.如果您对我们发出疑问不解，请电话询问 14.签字确认后的纸质疑问表原件请特快寄
核查与疑问管理
➢数据核查计划 ➢数据核查程序 ➢疑问表(DQF)的产生 ➢DQF的回答 ➢DQF的返回及处理
数据核查目的
项目核查人员对CRF表中的各个指 标的数值和相互关系根据临床试验方案 要求进行核查，对于缺失、逻辑矛盾、 有误或不能够确定的数据，以疑问表的 形式由临床试验监查员传递给临床试验 中心，由研究者对疑问做出回答。
医学标准术语编码
不良事件
–COSTART (FDA) –WHO ART (WHO) –MedDRA
诊断和处理
–ICD-10-CM
药物
–WHO Drug (WHO) –PDR
数据清单和表格（1）
患者数据列表
–中止试验患者 –方案偏离 –从疗效分析中剔除的患者 –人口统计学数据 –依从性和/或药物浓度数据（如果有） –个例疗效反应数据 –不良事件列表（每名患者） –按患者列表的个例实验室检查值（管理当局要求
同时对FAS数据集和PPS数据集作分析
两组比较的类型
优效(Superiority): > 或 “试验组(E)优于对照组(C )”
等效(Equivalence): = 或 “试验组(E)与对照组(C )相当”
非劣效(Non-inferiority ):
或 “试验组(E) 与对照组(C ) 差但不多”
假设检验与两类错误 无效假设：试验组与对照组均数相等
Ho: C-T=0
备择假设：试验组与对照组均数不等
H1: C-T≠0
假设检验与两类错误
正确
假 设
错误
推论结果
拒绝
不拒绝
把握度
1-
误解
阳性对照试验的优效性检验
(P>0.05) ?
非劣效/等效
(错!)
可信区间方法
有效/非劣效性/等效性决策准则建议依赖于 参数差别的可信区间(confidence interval,缩 写为CI )。CI方法可同样获得非劣效性/等效性 乃至优效性的评价。
核查程序是根据数据检查计划，在SAS 环境下按数据核查计划内容编写的核查程 序。
主要检查CRF表中数据缺失、误填、 数据逻辑矛盾等问题。
程序核查后人工校对
数据疑问常见类型
1 、补充：
病例报告表中有缺失的项目，或字迹不清楚的数据。
2、 确认：
A.入选/排除标准的确认： B.实验室检查：数值与临床意义判断与各个中心提供的正常值范围不一致。 C.时间的确认：所填写的时间不在试验时间范围内；或所填写的访视时间不
时）
[ICH E3(临床试验报告的结构与内容): Sec.16.2]
数据清单和表格（2）
患者表格
– 人口统计学数据的汇总图表 – 有效性数据的汇总图表 – 安全性数据的汇总图表
a) 不良事件的描述 b) 死亡、其它严重不良事件以及其它重要的不良事件清单 c) 死亡、其它严重不良事件以及某些其它重要的不良事件叙
基线描述分析采用FAS数据集。
有效性评价常用统计分析方法
1. t检验 2. 方差分析 3. 协方差分析
4. CHM2
5. 生存分析 6. Logistic回归 7. Cox比例风险模型
定性指标评价
对定性指标(如治疗是否成功)，分别 对各访视点(包括终点)按该指标的分类情 况进行描述，计算各分类的例数和百分数， 在α=0.05显著水平下，采用按中心分层的 CMH-χ2检验对两组进行比较。以此模型为 基础计算评价终点时该指标的95%可信区 间。
治疗 分析
ITT原则（意向治疗原则、Intention-To-Treat Principle)
临床试验有效性分析应保罗所有的随机 化后的受试者，也即原计划好处理（治疗） 的全部受试者都需进入分析，而不是根据实 际上完成的受试者。按这种原则所作的分析 是最好的分析，其结果是每一个随机分配到 试验组或对照组的受试者都应该完整地随访， 记录研究结果，而不管他们的依从性如何。
请确认 4、访一时间为XXXX年XX月XX日，访二时间为
XXXX年XX月XX日，不在时间窗内，请确认 5、不良事件：“XXXX”，为方便编码，请进一步
详细描述
疑问表式样举例
缺失值核查疑问表
DQF的回答
根据问题，查阅原始资料和 CRF表所填内容，慎重回答
如果某一数据的修改，会影响 其它数据时，请一并回答
临床试验
数据管理与统计分析
第四军医大学卫生统计学教研室
夏结来
计划和安排
临床试验过程
临床试验 CRF
监查
数据管理
批准与上市
SFDA/CDE
统计与临床报告
统计分析
一、临床试验的数据管理
数据管理的目的
数据管理的目的：以及时、有效的方式为支持 新药批准上市提供与预期结果一致、精确、正确的 临床试验数据，以便对此数据按预先制定的统计分 析计划书进行统计分析。
编码(Coding)
为便于统计分析，将研究者填写的合并用 药和不良事件根据相应标准进行规范化处理的 过程。
•不良事件编码：
1、如将上感、感冒等统一编码为上呼吸道感染 2、如将恶心呕吐拆分为两个AE编码，分别编码为“恶心”和“呕吐”
•合并用药编码(按药品通用名编码)
EPIAO、罗可曼、利血宝和济脉欣等均编码为“红细胞生成素”
该方法在 ICH指导原则中予以推荐，指出 对非劣效性或等效性试验安全性与耐受性评价， 应用可信区间比用假设检验更佳。
疑问表修改说明
1.本疑问表是由第四军医大学数据管理中心发出 2.疑问仅是数据管理人员对有关数据存有疑惑而发出的询
问，希望研究者给予明确答复 3.数据修改必须以原始数据为依据，不能推论式回答 4.研究者如果认为数据无错误，在相应的方框内划"×"，
并签名确认 5.研究者如果认为数据确实有错误，在相应的方框内划
数据核查计划
通用数据项核查条件统一描述 按病例报告表页码和各页数据项内容顺序撰写。 所有已进入数据库的数据均需描述核查条件 对各数据项应描述其核查范围和发疑问或确认的标准 内容完成相同的页，可合并撰写(如各访视内容) 核查计划传递给申办方，申办方审核并提出修改意见 核查计划签字后方生效
数据核查程序
"×"，并注明错误形成原因，签名确认 6.疑问表中所列参考值范围是贵单位提供的，如果不符，
以化验单上注明的为准 7.如果定性指标在CRF上已编号，例如 1=正常 2=异常无临
床意义 3=异常有临床意义 4=未查，回答时使用相应的 编号
疑问表修改说明(例)
1.本疑问表是由第四军医大学数据管理中心发出 2.疑问仅是数据管理人员对有关数据存有疑惑而发出的询
最后签署盲态审核决议，将锁定后 的数据交统计分析人员进行统计分析。