ANCA相关性血管炎

• 约 70% 的患者可以出现神经系统受累, 最常见的为 外周神经病变, 多为供应神经的血管发生血管炎导 致缺血所致。外周神经病变最为常见的是多发性单 神经炎, 各个神经受累的时间可不一致。 • 皮肤可出现各种皮疹, 以紫癜及可触及的充血性斑 丘疹多见。还可有网状青斑、皮肤溃疡、皮肤坏死、 坏疽以及肢端缺血、坏死性结节、荨麻疹。 • 消化系统：可有消化道出血、腹痛、肠穿孔。个别 患者发生急性胰腺炎。
• M PA 病理特征为小血管的节段性纤维样坏死,无坏 死性肉芽肿性炎, 在小动脉、微动脉、毛细血管和 静脉壁上, 有多核白细胞和单核细胞的浸润, 可有血 栓形成。病变累及肾脏、皮肤、肺和胃肠道, 肾脏 病理示局灶性、节段性肾小球炎, 并有新月体的形 成。
• CSS典型的病理改变为: 组织及血管壁大量的嗜酸 性粒细胞浸润; 血管周围的肉芽肿形成; 节段性纤维 素样坏死血管炎。其中嗜酸性粒细胞浸润以及坏死 性血管炎缺乏特异性, 亦可见于其他疾病, 如 W G 和 结节性多动脉炎 ( PAN ), 典型的血管外的肉芽肿相对 特异。
临床表现
• 可有发热、乏力、厌食、关节痛和体重减轻等全身 症状。 • 约有 90% 的患者可有肺部受累。咳嗽、咯血以及 胸膜炎是最常见的症状, 其他还有胸闷、气短以及 肺内阴影。 • 肾脏损害是本病的另一大特征, 多数患者出现蛋白 尿、血尿、各种管型、水肿和肾性高血压等, 部分 患者出现肾功能不全, 可进行性恶化致肾功能衰竭。 但是极少数患者可无肾脏病变。
• 一旦病情复发，需要根据复发的严重程度决定下一步治疗。首次诱导成 功的方案仍可以作为一线治疗再使用，但如果复发不严重，短暂增加GC 剂量（每天0.5mg/kg）可能控制病情。RAVE研究显示RTX对复发病例治疗 优于CTX。
共患病治疗
• 共患病是AAV患者死亡的重要原因。共患病可以是疾病的结果，也可以是治疗的结 果。主要有感染、肿瘤和心血管事件。 • 感染是第一年死亡的主要原因(48%)，随后仍是主要死因之一（20%），其它还有心 血管事件（26%）、肿瘤（22%）。感染是影响诱导缓解的主要问题，大剂量GC和 CTX的使用是感染的高危因素。中性粒细胞减少症是感染的危险因素，多与CTX的使 用有关。淋巴细胞减少症也是感染的高危因素之一。有回顾性研究显示，应用GC 和CTX治疗的患者中仅18%出现中性粒细胞减少症(≤1.5×109/L)，而72%会出现一过 性淋巴细胞减少症(0.3～1.0×109/L)，其中重型达36%(≤0.3×109/L)。重型淋巴细胞 减少症严重感染的几率是1.00 ，而中度淋巴细胞减少症严重感染的几率是0.08。
ANCA相关性血管炎
• 概述 • 病因与发病机制 • 病理 • 临床表现 • 实验室检查和辅助检查 • 诊断 • 鉴别诊断 • 治疗
概述
• 在系统性血管炎中，有一组疾病其血清抗中性粒细 胞胞质抗体（ANCA）阳性，称为抗中性粒细胞胞 质抗体相关性血管炎（AAV）。主要累及中小血管， 临床常见类型有：显微镜下多血管炎（MPA），肉 芽肿性多血管炎（WG），嗜酸性肉芽肿性多血管 炎（CSS）。 • 欧洲年发病率：WG 5-10/100万，MPA 6-8/100万， CSS 1-3/100万； • 我国发病呈逐渐增加趋势，和对疾病认识的提高有 关，MPV>WG>CSS
• 静脉用丙种球蛋白 丙种球蛋白通过 Fc介导的免疫调节作用, 通过 Fab干扰抗原反应或参与抗独特型抗体交叉作用而抑制抗体形成, 抑 制 T 淋巴细胞增殖及减少自然杀伤细胞的活性。大剂量丙种球蛋白 还具有广谱抗病毒、细菌作用。一般与激素及其他免疫抑制剂合用, 剂量为 400 m g /( kg.d), 连用 5~ 7天。 • 免疫吸附治疗 应用特异性 ANCA 靶抗原结合到树脂上, 用于吸附患 者血清中的相应的 ANCA。该疗法的疗效有待进一步观察。
• 吗替麦考酚酯（MMF）诱导缓解率不低于间断静脉给予CTX治疗，但MMF 使用者复发率较高，还有待于长期随诊研究的资料。 • 血浆置换用于具有威胁生命的严重损伤的病例，此时需要迅速控制疾病， 通过血浆置换可以清除循环致病因素以及一些凝血因子、细胞因子等。
• B细胞清除治疗，目前已有双个随机对照试验（RAVE，RITUXVA）证明在 WG及MRA的诱导缓解中利妥昔单抗（RTX）与CTX同样有效。但这两个研 究也显示RTX治疗的局限性，如无论１年死亡率、复发率及副反应与CTX相 比并无明显优势。因此，RTX使用的最佳方案仍有待探索。此外尚有RTX用 于挽救治疗有效的个案报道。
病因和发病机制
• 本病病因未明，研究认为本类疾病的发生有可能是 在某些遗传背景下由某些环境因素诱发的。肉芽肿 性多血管炎患者鼻腔粘膜中可以检测到金黄色葡萄 球菌，且持续存在金葡菌的患者复发率较高。革兰 阴性杆菌可诱发溶酶体膜蛋白抗体产生，可参与肉 芽肿性多血管炎的发病。 • 近年来研究表明，抗中性粒细胞胞浆抗体可与中性 粒细胞及单核细胞中的颗粒结合或通过膜上Fc端结 合，致溶酶体反应和大量自由基释放，而导致血管 炎症或血管坏死。
• 有meta分析显示，长期低剂量GC可能显著改变疾病活动，减 少复发。但长期使用GC与AAV病死率升高相关，因此在诱导 缓解后及长期维持治疗时期使用GC的疗程及剂量仍有待研究。 • 生物制剂在AAV维持缓解治疗中的作用也有研究报道。前瞻 随机对照试验MAINRITSAN，比较两种维持治疗方案的效果， 即标准AZA与间隔固定输注RTX（每6个月输液500mgRTX，共 18个月）方案，结果显示RTX优于AZA。RTX组复发率3.6%， 而AZA组为27%。目前的研究显示，RTX抢先再治疗可能减少 AAV患者的复发率。但最佳时间、剂量及疗程都有待于进一 步探索，且长期反复使用RTX的安全性也需要进一步观察。 • 磺胺甲恶唑（SMZ）对WG患者缓解持续的作用已有两个随 机、安慰剂对照研究。SMZ治疗一般比较安全，通常有良好 的耐受性。特别对于上呼吸道受累的患者及一些慢性葡萄球 菌带菌者有益。
AAV复发的诊治
• 复发的高危因素有非最佳强度的诱导治疗或过早撤用GC或免疫抑制剂。 特异性ANCA可以独立预测复发，而不依赖疾病类型。PR3-ANCA阳性是高 复发率独立预测因素。PR3-ANCA阳性的GPA患者更易复发，特别是肉芽 肿病变累及上、下呼吸道，而无肾脏受累的患者具有高复发风险。 • 一些器官受累，如眼、耳、鼻、喉受累，有更高的复发风险。诱导缓解 后ANCA持续阳性或ANCA滴度升高或慢性鼻部金葡菌感染也与复发相关。
• X线检查 • WG患者胸片显示多发性病变，以下肺多见，病灶 呈结节样、粟粒样、局灶性浸润，可有空洞形成， 具有迁移性，也可自行消失，系本病的特征。出 现弥漫性毛玻璃样改变，肺透亮度下降，提示肺 泡出血可能。 • MPA患者胸片及胸部CT在早期可发现无特征性肺 部浸润影或小泡状浸润影，肺空洞少见。中晚期 可出现肺间质纤维化。 • CSS患者胸片无特征性，多变性肺部阴影是其特点。
诊断
鉴别诊断
治疗
• 诱导缓解治疗 • 维持缓解治疗 • 共患病的治疗 • 复发的诊治
---诱导缓解治疗
• 激素联合环磷酰胺（CTX）的诱导治疗极大地改善这组以往为致 死性疾病的生存率，从几十年前18个月生存率20%，到现在10年 生存率75%。 • 目前，激素联合CTX仍是弥漫性AAV的标准诱导治疗方案。但长期 口服CTX（2～4mg· kg-1· d-1）存在一系列的CTX相关的短期、长期 副作用。如感染、骨髓抑制、不育、心血管事件及肿瘤。为此， 现在多采用间断静脉输注CTX（0.8～1.2g/m2源自文库，此方案减少CTX 的累积剂量，WBC减少发生率低，诱导缓解率与口服CTX相似。
• 已有研究显示AAV是静脉血栓形成的危险因素。与一般人群相比， AAV病人患脑血管疾病的风险高二到四倍，卒中也很常见。 • AAV患者肿瘤的发生率一直很受关注。以往有报道AAV患者肿瘤发 生率增高，但近来293例WG患者的病例对照研究未证实此结果。 有关AAV患者治疗相关的肿瘤发生率有很好的研究，NIH观察队列 中，应用CTX的AAV患者膀胱癌10年发生率是5%，15年是16%，膀 胱癌只发生在曾经有非肾小球血尿的患者，膀胱癌发生率与CTX累 积剂量有关。
维持缓解治疗
• 尽管目前AAV的诱导缓解率可达90%，但若无维持治疗，复发 常见，尽管复发率及复发时间有很大的变异。故目前共识推荐 连续免疫抑制剂维持治疗至少18～24个月。一旦诱导缓解后， 应换用低强度的免疫抑制剂治疗，以防止复发及与疾病复发相 关的持续损伤的发生，但需平衡治疗的毒性和收益。 • 一旦诱导缓解成功，需给予18个月的硫唑嘌呤（AZA） （2mg· kg-1· d-1），这是标准的巩固维持方案。8.5年随诊研究 显示，AZA维持缓解作用不劣于CTX。目前已进行一系列免疫 抑制剂与AZA的比较研究，但无其它药物显示收益超过AZA。 MTX可作为AZA的替代选择，有AZA相同的疗效，但肾功不全 患者应避免使用MTX。
• 糖皮质激素（GC）在AAV的起始治疗中对于降低严重炎症反应十 分重要。但GC在AAV的诱导缓解方案中的用量用法多种多样，包 括起始剂量、减药方案各不相同。通常对于弥漫性AAV采用1.0g甲 基强的松龙冲击3d，后续口服强的松1mg/kg。但对此方案的临床 结果、合并症和副作用并无研究。有关GC的减量模式还缺乏很好 的研究。最近RAVE研究，探索在6个月完全停止GC使用。 • 甲氨蝶呤（MTX）用于早期系统性血管炎的诱导缓解也是有效的。 NORAM研究显示， CTX（2mg· kg-1· d-1）与MTX（每周20～25mg） 的缓解率相似，但MTX组需要花更长时间达到缓解，特别是存在 肺血管受累的患者。CTX组出现更多血细胞减少症。
病理
ANCA 相关性血管炎具有非免疫复合物性小血管炎的 基本病理特征。光学显微镜下可见小血管节段性纤 维素样坏死, 在急性期病变时常伴有中性粒细胞浸润 与碎裂, 而病变静止期或慢性期则可见小血管壁纤维 化而引起管腔狭窄。
• 典型的 W G病理改变包括坏死、肉芽肿形成以及血 管炎。镜下可见小动脉、小静脉血管炎, 动脉壁或 动脉周围, 或血管 ( 动脉或微动脉 ) 外区有中性粒细 胞浸润, 在炎性血管的周围伴有细胞浸润形成的肉 芽肿, 最常侵犯的部位是副鼻窦、鼻咽腔、气管粘 膜、肺间质和肾小球。韦格纳肉芽肿肺部病变的特 点是坏死性肉芽肿性肺部炎症, 偶尔可以是肺泡毛 细血管炎。肾脏病变的特点是局灶性坏死和不伴免 疫球蛋白及补体沉积的新月体形成, 亦称为微量免 疫复合物的肾小球肾炎。
实验室和辅助检查
• 患者在急性期常有明显的炎症反应指标异常。如血沉增快和 C 反 应蛋白升高; 白细胞、血小板升高, 贫血; 血清免疫球蛋白增高; 类 风湿因子阳性。尿沉渣可出现镜下血尿 ( RBC > 5 /高倍视野 ) 或出 现红细胞管型。 • c ANCA 对韦格纳肉芽肿有诊断意义且与其活动性有关, 90% 以上 病情活动的韦格纳肉芽肿患者血清中出现 c AN CA, 病情静止时约 40% 的患者阳性。而 70% CSS患者可有 P ANCA 阳性。 80% 的 MPA 患者 ANCA 阳性, 其中约 60% 抗原是髓过氧化物酶阳性 (M PO ANCA ), 肺受累及者常有此抗体, 另有约 40% 的患者为抗蛋白酶 3 阳性 ( PR3 ANCA )。