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丁基胶塞的特点、问题及使用注意事项丁基胶塞气密性好、耐热性好、耐酸碱性好、内在洁净度高，很快取代了天然橡胶生产药用瓶塞。
日本1957年开始生产丁基药用瓶塞，到1965年就实现了药用瓶塞丁基化，欧美各经济发达国家也均于20世纪70年代初实行了药用橡胶瓶塞丁基化。
如今，世界上90％的医药包装用橡胶瓶塞是以丁基橡胶为基材生产的。
1．丁基胶塞的特性和优点丁基橡胶是由异丁烯和少量异戊二烯(<3％)在超低温(一95℃)条件下聚合而成的合成橡胶，其特有的化学稳定性、优良的密封性保证了药品质量，提高了用药安全性，还减少了天然胶塞生产所需的烫蜡工序、垫加绦纶膜工序。
丁基胶塞在产品标准、生产水平、使用性能、产品质量等方面大大优于天然胶塞。
卤化丁基橡胶是在丁基橡胶分子结构中引入了活泼的卤素原子，同时保存了异戊二烯双键，使其不仅具备丁基橡胶的优良性能，还减少了抗氧剂的污染，提高了纯度，加快了硫化速度，更可实现无硫硫化、无锌硫化，大大地减少了有害物质对药物的污染和副作用。
卤化丁基橡胶可分为氯化丁基橡胶和溴化丁基橡胶两类。
溴化丁基胶与氯化丁基胶两者主要的不同在于溴化丁基胶中的c—Br键活性比氯化丁基胶中的C—Cl键活性大，这就决定了溴化丁基胶具有硫化速率较快、硫化效率较高、硫化程度高、硫化剂用量少、可实现无硫无锌硫化等特点，从而赋予了溴化丁基橡胶瓶塞更加良好的物理性能和化学性能，使其具有更低的吸湿性，同时因其化学性能指标可控制在一个更好的范围内，如锌离子≤23 I 2006．10．0o005％(YBB标准≤0．0003％)，不挥发物每l OOm1．晨取液≤1．Omg(YBB 标准为4．Omg)，pH值变化小等，进而有力保证了与氨基酸、脂肪乳、血液制品等大输液产品的相容性，在冷冻干燥制品中应用也较好。
药用丁基胶塞化学助剂检测及与药物相容性研究进展
随着医疗技术的不断发展，药物包装材料的质量和安全性越来越受到关注。
作为一种常用的药物包装材料，丁基胶塞的安全性和药物相容性也备受关注。
为了确保药物的质量和安全性，需要对丁基胶塞的化学助剂进行检测，并研究其与药物的相容性。
丁基胶塞的化学助剂包括硫化剂、防老剂、活性剂等。
其中，硫化剂是使丁基胶塞具有特殊性能的主要成分。
然而，在硫化剂的制备过程中，可能会产生一些有害物质，如亚硫酸盐、二硫化碳等。
因此，对丁基胶塞化学助剂的检测就显得尤为重要。
为了检测丁基胶塞化学助剂的质量，目前常用的方法包括化学分析、物理测试、显微分析等。
其中，物理测试可以通过对丁基胶塞的物理性质进行分析来检测化学助剂的质量。
例如，可以对硫化剂的含量、密度、熟化时间等进行测试，以确定丁基胶塞的质量是否合格。
同时，为了确保丁基胶塞与药物的相容性，目前也有许多研究对此进行了探讨。
例如，研究表明，某些药物会影响丁基胶塞的物理性质，如硫化剂的含量、成分等。
因此，在使用丁基胶塞作为药物包装材料时，需要考虑药物对丁基胶塞的影响。
总之，丁基胶塞的化学助剂的检测和与药物的相容性研究非常重要，对于保障药物的质量和安全性至关重要。
未来，需要进一步加强对丁基胶塞的研究，促进丁基胶塞在药物包装材料中的安全应用。
关于输液制剂使用丁基胶塞的综述北京双鹤股份有限公司程秀温国家药品监督管理局于2000年4月29日以第21号局令颁布了《药品包装用材料、容器管理办法》，其中对于输液制剂提出要求“－－－国家药品监督管理局将逐步规定淘汰使用天然胶塞的期限。
所有药用胶塞（包括输液、口服液等各剂型用胶塞）于2004年底前一律停止使用普通天然胶塞。
”对此我专门进行了调查，大多数输液生产厂目前均无准备，由于成本原因，大家也在观望SDA的态度。
为了做好使用丁基胶塞的准备工作，我收集了一些资料，现综述如下：一、丁基胶塞供应商情况企业名称注册号年产量西氏医药服务（新加坡）公司 J2001001Pohl.Gmbh J20010023Helvoetpharma BelgiumN.V J20010019Stelmi Trading International J20010021湖北华强药用包装制品厂国药包字20010024 11亿支石家庄第一橡胶股份有限公司国药包字20020355 10亿只郑州市嵩山集团翱翔医药包装公司国药包字20010021 8亿只中橡集团株洲华益橡塑实业开发公司国药包字20020172 5亿只盛州橡塑胶（苏州）有限公司国药包字20010030 6亿只江阴兰陵胶塞有限公司国药包字20010029 10亿只重庆涪陵海兰陵有限公司国药包字20010027江阴中马橡胶制品有限公司国药包字20010013 8亿只乐清市金泰实业公司国药包字20020029 5亿只台州康龙医药包装有限公司国药包字20020124 5亿只山东药用玻璃股份有限公司国药包字20030224 6亿只宁波兴亚橡塑集团有限公司国药包字20030291安徽华峰医药橡胶制品有限公司 6亿只江苏驰达医用材料厂 5亿只上海新亚医用橡胶有限公司国药包字20030079 8亿只1、原料供应：医用级卤化丁基胶目前在世界上只有两家跨国公司生产，一家为美国的埃克森公司，一家为德国的拜耳公司；我国的燕山石化还不能生产，因此生胶将全部依赖进口，年需求量约为3万吨。
药用丁基胶塞的使用安全性药用丁基胶塞的生产背景丁基橡胶瓶塞的内在洁净度、化学稳定性、气密性、生物性能都很好，但是因配方复杂及所加原材料浓度梯度的关系，与一些分子活性比较强的药物封装后，被药物吸收、吸附、浸出、渗透，产生了胶塞与药物的相容性问题，比较突出的是部分头孢菌素类、部分大输液类、以及较多中药注射液制剂等。
所以通过选用一种惰性柔软涂层，覆盖在胶塞表面，隔离药品与橡胶瓶塞的直接接触，这样可以明显改善与药物的相容性。
国家至2004年底前所有药用胶塞(包括输液、口服液等各剂型用胶塞)一律停止使用普通天然胶塞;所有药厂的药品橡胶塞都要使用丁基胶塞。
药品是一种特殊的商品, 其药效与质量直接关系到人身健康和安全, 药品包装的材料与结构形式, 尤其是直接接触药品的包装材料, 对保证药品稳定性起决定性作用。
不适宜的包装材料可引起活性药物成分的渗出、吸附, 甚至发生化学反应, 导致药品失效, 有时还会产生严重的毒副作用。
因此, 药包材的选择是否合适, 是评价药品质量的一项重要指标，丁基胶塞具有吸湿率低, 化学性好, 气密性好, 无生理毒副作用等显著特点, 特别适宜于用作药品密封。
因此天然胶塞已列入被淘汰之列, 而用丁基胶塞取代。
丁基橡胶是由异丁烯和少量异戊二烯(≤3 %)在超低温(- 95 ℃) 条件下聚合而成的共聚物[ 3] ,为白色或暗灰色透明性弹体,其结构式可用下列通式表示:丁基橡胶是气密性最好的橡胶, 其气体透过率约为天然橡胶的1 /20 , 丁基橡胶的耐热性、耐候性和耐臭氧氧化性都很突出。
最高使用温度可达200 ℃, 能长时间暴露于阳光和空气中而不易损坏。
丁基橡胶耐化学腐蚀性好, 耐酸、碱和极性溶剂。
此外, 丁基橡胶的电绝缘性和耐电晕性能比一般合成橡胶好。
耐水性能优异, 水渗透率极低。
减震性能好, 在- 30 ～50 ℃具有良好的减震性能。
在玻璃化温度(- 37 ℃) 时仍具有屈挠性。
丁基橡胶的缺点是硫化速度很慢, 需要高温或长时间硫化, 自黏性和互黏性差, 与其它橡胶的相容性差, 难以并用[ 4] 。
注射⽤⽆菌粉末⽤溴化丁基橡胶塞药物相容性试验报告2019-06-16摘要：卤化丁基橡胶塞药品的相容性，受⽣产原料、⼯艺、环境、包装等因素的影响，合理的控制⽣产⼯艺及条件是解决胶塞对头孢类药品澄清度的影响的关键。
关键词：卤化丁基橡胶塞相容性澄清度微粒1 概述随着卤化丁基橡胶瓶塞在医药包装上的推⼴应⽤，胶塞与药品相容性的问题越来越突出，尤其是近年来国内丁基抗⽣素胶塞对头孢类药品澄清度的影响及产⽣的微粒观象更为严重，为此我公司从2008年6⽉开始着⼿对卤化丁基胶塞相关配⽅，⽣产⼯艺。
试验条件等进⾏了系列试验研究。
2 卤化丁基橡胶对药品的影响⽣产原料卤化丁基橡胶，没有与胺基基团可以起反映的基因。
但卤化丁基橡胶中的某些成分确实与头孢类药物中的胺基基团发⽣作⽤。
如卤化丁基橡胶中的⾮聚合成分、硬脂酸钙，环氧⼤⾖油，抗氧剂等物质在药品⾼温灭菌过程中，会迁移到药液中去，造成药品的澄清度不合格。
通过对卤化丁基橡胶⽣胶对不同药物澄清度的⾼温萃取试验，可以看到萃取物⾮常混浊。
3 ⽣产配⽅对药品的影响配⽅中含有的易挥发、易迁移物质是产⽣微粒的原因之⼀，软化剂等低分⼦物质的使⽤直接影响药品的澄清度。
不合理的配⽅设计，易发⽣硫化剂的喷出，影响药品的澄清度，因此配⽅的设计⾮常关键。
4 ⽣产⼯艺对药品的影响①混炼⼯艺：配⽅中使⽤的各种助剂若分散不好，将很容易迁移到胶塞表⾯，从⽽产⽣可见性微粒；②硅油的影响：硅油的分⼦量⼤⼩将直接影响到药品的澄清度；③脱模剂的影响：⽣产⼯艺中使⽤的脱模剂，若残留在模具上，脱模剂颗粒会被胶塞吸附，造成药品的澄清度不合格。
5 ⽣产环境对药品的影响⽣产环境洁净度的影响：橡胶是电的不良导体，⽣产过程中胶塞间相互摩擦，碰撞产⽣静电会吸附环境中的尘埃粒⼦，会影响到药品的澄清度。
6 包装材料对药品的影响产品的内包装塑料袋很容易产⽣静电，使胶塞产⽣微粒，因此⽣产中必须使⽤⽆微粒，⽆菌塑料袋。
总之，通过选择适宜⽣产原料、合理的设计⽣产配⽅、严格控制⽣产环境及⼯艺条件，是解决注射⽤⽆菌粉末⽤卤化丁基橡胶塞产⽣微粒、澄清度影响的问题的关键。
药用丁基胶塞的材质-概述说明以及解释1.引言1.1 概述药用丁基胶塞是一种常见的医疗器械材料，广泛应用于药品容器的密封和注射器的橡胶塞。
它由丁基橡胶制成，具有良好的柔软性、耐腐蚀性和密封性能。
药用丁基胶塞的主要作用是防止药物在储存和输送过程中的泄漏和污染，确保药品的质量和安全性。
在医药领域中，药用丁基胶塞被广泛用于药瓶、针筒和注射器等容器的密封。
丁基胶塞的材质选择非常重要，它直接影响着药品的稳定性、保存期限和使用效果。
因此，在选择药用丁基胶塞材质时需要考虑多方面因素。
首先，药用丁基胶塞的材质应具有优异的化学稳定性和生物相容性。
医药产品经常与各种药物接触，因此胶塞的材质在接触药物后不应引起有害物质的释放或产生任何不良反应。
此外，药用丁基胶塞应具有良好的耐腐蚀性，能够抵抗药品中的溶剂、溶剂和氧化剂等物质的侵蚀，以确保药品的纯度和效力。
其次，药用丁基胶塞的材质还应具有较好的机械性能。
胶塞的弹性和稳定性是确保其与容器紧密密封的重要特性，不仅要能够顺利穿透瓶口或针头，还要能够防止气体或液体的泄漏。
此外，在长时间使用或高压情况下，胶塞应能够保持一定的形状和稳定性，以确保药品的安全和有效性。
最后，为了满足不同的医药应用需求，药用丁基胶塞的材质还应具有可扩展性。
不同药品对胶塞材质的要求不同，因此需要根据具体的药品性质和应用环境，选择材质的硬度、耐高温性、阻氧性等特性。
这样可以更好地适应各种药品的保存和使用要求，提高药品的质量和稳定性。
综上所述，药用丁基胶塞的材质选择是确保药品质量和安全性的重要环节。
在选择材料时需要考虑化学稳定性、生物相容性、耐腐蚀性、机械性能和可扩展性等因素，以满足不同药品的需求。
随着科学技术的不断进步，我们可以期待药用丁基胶塞材质在未来的发展中更加先进和多样化，为医药行业带来更多的便利和创新。
1.2 文章结构文章结构部分的内容可以包括以下几个方面：（1）本文主要分为引言、正文和结论三个部分，以系统地介绍药用丁基胶塞的材质选择要点以及展望其未来的发展方向。
注射用溴化丁基橡胶塞包材相容性研究李云峰常山凯捷健生物药物研发（河北）摘要：以河北橡一医药科技股分生产的注射用溴化丁基橡胶塞为研究对象，采纳HPLC法对其中的可提取硫和抗氧剂BHT含量进行检测，并对以肝素钠注射液为提取液的胶塞进行研究。
实验说明河北橡一医药科技股分生产的三个批号的胶塞通过适宜溶剂浸提，可取得可提取硫及抗氧剂BHT。
在以肝素钠注射液为提取液的供试品中，无可提取硫及BHT浸出。
关键词：注射用溴化丁基橡胶塞；可提取硫；BHT；高效液相色谱法0 引言药品包装应适用于药品预期的临床用途[1]，相容性是其必需具有的特性之一。
相容性研究是为考察药品包装材料与药品之间是不是发生严峻的彼此作用，并致使药品有效性和稳固性发生改变，或产生平安性风险而进行的一系列实验，包括包装材料对药品的阻碍，及药品对包装材料的阻碍[2，3]。
由于注射用溴化丁基橡胶塞直接与药液接触，注射用溴化丁基橡胶塞中在硫化进程顶用到了硫，还利用了一些添加剂如抗氧剂BHT （2,6-二叔丁基对甲酚）来增强其性能，笔者通过提取实验对上述目标化合物进行了研究。
1实验部份材料与试剂实验材料注射液用溴化丁基橡胶塞：河北橡一医药科技股分；批号：,,；肝素钠注射液（规格：5ml：5000单位)）：本公司自产，批号：140401；肝素钠注射液（规格：5ml：25000单位)）：本公司自产，批号：140402。
实验试剂丙酮、2,6-二叔丁基对甲酚（BHT）、升华硫、三氯甲烷、无水乙醇。
甲醇、乙腈均为色谱纯。
仪器戴安U3000高效液相色谱仪；梅特勒FE20 型酸度计；梅特勒XS105型电子天平；西安安乐MCR-3型微波化学反映器。
实验方式可提取硫的检测研究用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水（95:5）为流动相；检测波长为264nm；流速为min[4]。
别离取剪碎的胶塞各3g，别离加入三氯甲烷-无水乙醇（1:1）混合溶液15ml，于90℃微波萃取30min，滤过。
编号：××××盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液药品包装材料相容性试验方案品名：规格：方案起草：日期：方案审核：日期：方案批准：日期：海南华拓天涯制药有限公司一、概述药包材一方面为活性物质或制剂提供保护，以满足其预期的安全有效性用途，另一方面还应与活性物质或制剂具有良好的相容性，即不能引入引发安全性问题的浸出物，或其浸出物水平符合安全性要求，因此，相容性是药品包材必须具备的特征之一。
药包材与药物相容性试验则是为考察药包材与药物之间是否发生迁移或吸附等现象进而影响药物质量而进行的一种试验，其试验包括包装材料与药品的影响与药品对包装材料的影响。
除药品对包装材料的影响造成材料功能性改变需要更换包装材料外，相容性试验主要针对包装材料对药品的影响进行。
二、目的根据我公司多年来药包材的使用情况，并结合生产、检验及产品稳定性考察情况进行综合分析，发现部分药品与所选用的药包材存在相互作用，影响药品质量，存在一定的安全隐患。
为保证药品的安全有效，选择合适的药包材，特制定本方案。
三、试验人员组成及职责1、成立药品包装材料相容性试验小组，组长由产品开发部经理担任，组员由生产物料部经理、质量部经理、中化主任、QA检查员、QC检验员、生产车间主任、生产操作工、设备工程部经理、维修人员组成。
组长：组员：。
2、职责2.1试验组长职责①负责组织试验方案的起草；②组织实施试验方案；③分析、评估试验结果，整理试验报告；④负责监督、协调各部门开展工作。
2.2生产物料部职责①与药包材供应商联系、沟通；②采购适合各类型产品的药包材；③协助质量部对药包材生产企业现场质量审计及回顾分析；④建立供应商质量档案。
2.3车间主任职责①负责提供相应的文件；②按生产指令组织生产；③协助相容性试验的实施。
2.4质量部经理职责①组织对药包材供应商现场质量审计及回顾分析；②组织QA人员对生产全过程进行监控；③组织QA人员做好取样工作。
论药包材的质量对药品质量的影响摘要：目的为进一步提高我国的药包材质量提供参考。
方法阐述了药包材常见质量问题及药包材与药物的相容性问题，并对提高药包材质量的途径作了探讨。
结果与结论我国药包材在药包材企业的检验水平、质量标准、检测机构的检验水平等方面都存在不足，应不断完善我国药包材监管制度，进一步提高我国药包材的质量水平。
关键词：药包材；质量；监管Discussion of The Quality of Drug Package Material on the Quality of MedicinesABSTRACT Objective To further improve the quality of drug package material in China．Methods Usually problems of the quality of drug package materials and the compatibility issues between drug package materials and drugs were spelled out．And ways to improve the quality of drug package material were discussed．Results& Conclusions There were shortcomings in enterprise test level，quality standards，testing organizations of test level and so on in China．We should constantly improve the regulatory system of Chinese drug package material to further improve the quality of Chinese drug package material ．KEY WORDS Drug Package Material；Quality；Supervision药品质量不仅关系着患者的性命，也关系着企业的生命。
发布日期20090107栏目化药药物评价>>综合评价标题抗生素药物包装中丁基胶塞使用的有关问题作者蒋煜部门审评三部正文内容国家局于2008年12月下发了“关于进一步加强使用丁基胶塞的头孢类注射剂监督管理的通知”，详文可见国家局网站国食药监办[2008]765号文。
通知说明，为解决头孢类注射剂澄清度问题，保证产品质量，保障公众用药安全，通知了加强使用丁基胶塞生产头孢类注射剂的监督管理。
并要求对于注射用头孢曲松钠，在选择丁基胶塞生产药品时进行相容性实验，对购入的每批丁基胶塞和生产的每批药品出厂前，依此方法进行检验，合格后方可出厂。
对于其他头孢类注射剂，药品生产企业可参考该方法，自行建立适宜的快速验证方法。
文件附件提供了注射用头孢曲松钠与丁基胶塞相容性加速实验方法：取注射用头孢曲松钠，于60℃恒温箱内，倒置放置5天，取出后测定样品溶液的澄清度，应小于1#浊度标准液。
丁基胶塞是目前国内抗生素玻璃瓶的主要包装材料之一，也是β-内酰胺类抗生素常采用的一种包装材料。
国家药品监督管理局曾要求于2001年7月1日起中止在头孢拉啶、头孢哌酮钠、头孢三嗪钠（头孢曲松钠）、头孢唑啉钠，羧苄青霉素钠、硫酸丁胺卡那霉素、硫酸卡那霉素等十三种抗生素中停止销售和使用普通天然胶塞，并陆续在其他药物中也停止其使用，取而代之以丁基胶塞。
目前，药用卤化丁基胶塞类产品主要可分为氯化丁基橡胶塞，溴化丁基橡胶塞。
另外，国家局于2006年下发的（国产）直接接触药品的包装材料和容器生产审批中要求，包装材料申报企业应选择有代表性的试验药品，提供采用申报产品包装的药品同时进行的稳定性试验（药物相容性试验）研究资料。
文献显示，不同包装材料企业生产的丁基胶塞质量存在一定差异，对产品澄清度有不同程度的影响。
丁基胶塞在制造过程中要经过硫化、硅化、卤化，以及后处理等步骤。
在此过程中加入的某些填充剂、增塑剂等，以及丁基胶塞采用的不同清洗工艺后，都可能影响丁基胶塞与药物的相容性，从而影响药品的澄清度。
包材与药物相容性研究汇总直接接触药品的包装材料和容器是药品不可分割的一部分，它伴随药品生产、流通及使用的全过程。
由于包装材料、容器的组成、药品所选择的原辅料及生产工艺的不同，药品包装材料和容器中有的组份可能会被所接触的药品溶出、或与药品发生互相作用、或被药品长期浸泡腐蚀脱片而直接影响药品的质量；而且，有些对药品质量及人体的影响具有隐患性（即通过对药品质量及人体的常规检验不能及时发现的问题）。
例如，安瓿、输液瓶(袋)，如果不是针对不同药品采用不同的处方和生产工艺进行选择，常常会有药品包装材料和容器中的组份被溶出及玻璃脱片现象，这些影响在一般的常规药检时不能被发现；再例如，天然橡胶塞中溶出的异性蛋白对人体可能是致热源，溶出的吡啶类化合物是致癌、致畸、致突变的肯定因素，而细微的玻璃脱片是堵塞血管形成血栓或肺肉芽肿隐患等等。
从另一个方面讲，由于药品的种类多且有效活性基团复杂，不同药品与直接接触药品的包装材料和容器之间的相互影响也不同，所以，一种包装材料和容器适用于所有的药品，或者一种药品可以采用任何可获得的包装材料和容器都是存在巨大的质量和安全性隐患的。
药品是一种特殊的商品，特别是注射剂产品，其质量和由包装材料和容器引起的安全性隐患要高于口服剂型，所以对注射剂产品的直接接触药品的包装材料和容器的选择，不仅要考虑包装材料和容器是否能满足药品本身应能达到的无菌保证水平的要求，同时更要关注直接接触药品的包装材料和容器与药品之间的相互作用。
1 我国药包材生产企业的现状与管理要求我国药包材生产企业和药包材产品相对落后。
虽然，现有药包材生产企业约1000家，生产药用玻璃、金属、药用明胶制品、橡胶、塑料（容器、片材、膜）及其复合片（膜）等五大类六十多个品种的直接接触药品的包装材料和容器，但是，现有药包材生产企业多为乡镇集体企业，普遍存在规模小，人员素质、装备、技术及管理水平低，产品质量不稳定等问题。
因而，质量不高、不符合标准的药包材产品常见；使用不合格药包材产品或使用未经审批药包材问题尚未解决；所以，优新药包材产品的推广应用缓慢，一些落后、使用不便、甚至影响药品质量的药包材淘汰困难，有的仍然在影响着药品的质量。
有关药用丁基胶塞与青霉素钠的相容性分析
李新娟;王清佳;杨秀敏;白桂英;陈培
【期刊名称】《生物技术世界》
【年(卷),期】2015(000)009
【摘要】目的分析药用丁基胶塞和青霉素钠之间相容性。
方法根据中国药典2010版指导原则，对丁基胶塞应用前后，青霉素钠的性状、pH值、溶液的澄清度与颜色、干燥失重、含量（折干后）的改变情况。
结果丁基胶塞使用前后青霉素钠的性状、澄清度、颜色均无变化，pH维持在约6．5，干燥失重不超过0．08％，含量（折干后）不低于99．0％。
结论在保证胶塞及原粉质量的前提下，药用丁基胶塞对青霉素钠质量无明显影响，总体相容性良好。
【总页数】1页(P153-153)
【作者】李新娟;王清佳;杨秀敏;白桂英;陈培
【作者单位】华北制药股份公司,河北省石家庄050000
【正文语种】中文
【中图分类】TQ333
【相关文献】
1.药用卤化丁基胶塞相容性研究
2.丁基胶塞与注射用青霉素钠相容性实验考察
3.药用丁基胶塞与药物相容性研究现状和展望
4.药用丁基胶塞与注射用阿莫西林钠的相容性研究
5.药用丁基胶塞化学助剂检测及与药物相容性研究进展
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关键词药用丁基橡胶塞,药物相容性研究中图分类号:R94文献标识码:A文章编号:1006-5687(2010)01-0072-03丁基橡胶瓶塞是医药包装材料的升级换代产品,主要用于替代传统的天然橡胶瓶塞。
丁基橡胶瓶塞是一种有诸多优越性能的医药包装材料,具有比天然橡胶瓶塞更好的使用性,其气体透过率约为天然橡胶的1/20,丁基橡胶的耐热性、耐候性和耐臭氧氧化性都很突出,最高使用温度可达200e,能长时间暴露于阳光和空气中而不易损坏。
丁基橡胶耐化学腐蚀性好,耐酸碱和极性溶剂。
此外,丁基橡胶的电绝缘性和耐电晕性能比一般合成橡胶好;耐水性能优异,水渗透率极低;减震性能好,在-30~50e具有良好的减震性能;在玻璃化温度(-37e)时仍具有屈挠性。
卤化丁基橡胶是丁基橡胶的改性产品,目的是卤代后提高了丁基橡胶的活性,使之与其他不饱和橡胶产生相容性,提高自黏性和互黏性,以及硫化交联能力,同时保持了丁基橡胶的原有特性。
常用的卤化丁基橡胶塞有氯化丁基橡胶塞和溴化丁基橡胶塞两类。
另外一种胶塞的分类是按照国际上对卤化丁基橡胶塞洁净度的要求分为四类[1]:需洗涤的胶塞、需漂洗的胶塞、需灭菌的胶塞、即用胶塞。
目前全世界90%的药用橡胶瓶塞是由丁基橡胶为基材制造的。
日本早在1965年就淘汰了天然橡胶瓶塞,美国和西欧等经济发达国家也在上世纪70年代实现了药用瓶塞的丁基化。
我国于上世纪80年代开始药用丁基橡胶瓶塞的研究开发,直到1992年才批量生产,并在1995年由原国家医药管理局下达5关于淘汰部分天然橡胶抗生素瓶盖的通知6,如今已在部分药物和出口药物中使用。
但是随着近来的使用观察,发现丁基胶塞质量的稳定对药品质量的稳定有着明显的影响,所以药用丁基橡胶塞与药物相容性研究也随之展开。
1药用丁基胶塞在使用过程中存在的问题一般情况下药用丁基胶塞在使用过程中直接与药物接触,虽然丁基橡胶具有良好的气密性和化学惰性,但在使用过程中,仍然存在与药物的相互作用,甚至影响药物的物化性质和药理作用。
试验表明,橡胶塞与注射液接触时,可能会出现橡胶塞吸收注射剂中的有效成分或者橡胶塞中的成分也可能被浸出至溶液中。
72天津药学T i anji n P harmacy2010年第22卷第1期*收稿日期:2009-12-16这些浸出物可能会干扰有效成分的分析,使注射液产生毒性或热原,与药物的抗菌防腐剂相互作用导致失效,影响制剂的化学和物理稳定性,结果在溶液中出现粒子导致溶液出现浑浊。
111吸附问题理论上迁移涉及一种在包装及包装内含物之间的一种潜在变化,一般赋予的意义是从包装到包装内含物的一种物质迁移,明显的这是一种单向迁移,但大多数现象中是一种双向迁移,即被包装的药物与胶塞之间存在着交互的作用。
这种交互作用通常是药物先被吸附于瓶塞的表面,然后是药物在瓶塞的基体内扩散。
尽管这种扩散是极度轻微的,有时甚至是无法测定的,但是,终究这种交互作用是在缓慢地进行中。
W iener[2]研究发现橡胶塞对溶液中的硫柳汞有一定的吸附作用。
112浸出物问题尽管丁基胶塞的化学稳定性很好,但是,毕竟在胶塞中加入了大量的辅料,辅料与大分子之间的作用力几乎都是分子间的范德华力,因此其迁移是一种必然趋势。
而且由于浓度梯度的关系,事实上也在缓缓地向外渗出。
这种迁移造成的危害主要表现在两个方面:一是对丁基胶塞本身的性能造成不良影响;二是析出的辅料对药品有影响,污染或破坏被包装药物降低药效。
113微粒污染微粒超标是经常困扰输液生产质量的难题,微粒超标的原因有胶丝、胶屑、杂质、悬浮物、纤维、毛边等,按形成原因分为内源性微粒污染、外源性污染、摩擦产生的微粒污染和生物微粒污染。
据报道,胶塞对某些抗生素粉针剂,如头孢唑林钠、头孢曲松钠的澄清度均会有较大影响。
丁基胶塞在输液生产或粉针剂的使用中也存在澄明度问题。
刘彬[3]等通过实验发现丁基胶塞的清洗工艺对药品(粉针剂)的澄明度影响显著。
翟西峰[4]等通过实验考查了丁基胶塞经过不同方法处理后对药液中不溶性微粒的影响。
刘琥[5]等考查了温度对注射液用卤化丁基橡胶塞不溶性微粒的影响。
Franc is等[6]等在利用GLC 分析茶碱时,发现样品在加有橡胶塞的试管放置1m in 后,就会导致茶碱的浓度升高,放置时间越长,茶碱的浓度升高越多,因而由此推断一定是橡胶塞中释放出了一些物质,影响了茶碱的测定。
赵霞[7]等分析了药用丁基橡胶塞中的部分易挥发成分,证实了在一些澄清度不合格的药品中存在一种或几种胶塞中的挥发性成分。
因此,研究胶塞与药物之间的相容性是非常有必要的。
丁基胶塞与药物相容性试验的目的就是为了评价胶塞对药物稳定性的影响。
胶塞与药物相容性试验的结果可以提供胶塞与药物之间是否有迁移、吸附甚至发生化学反应,使药物失效,甚至产生严重的毒副作用,确保药物的安全、有效。
2药用丁基胶塞与药物相容性研究主要应用的分析方法对于丁基胶塞与药物相容性的研究,目前主要运用的分析方法有:H PLC法、GC-FI D法和GC-M S法等。
据报道,R ichard W O等[8]利用GC-FI D和GC-M S对近30种从加热胶塞中挥发出的成分进行了结构确证,主要包括饱和烃、卤化和没有卤化的石蜡、烷基苯和一些低分子量的聚二甲基硅氧烷。
Fa Zhang等[9]用H PLC和GC-M S法及有机合成等手段,确证了以乙腈为溶剂从胶塞(包括丁基胶塞、氯化丁基胶塞和溴化丁基胶塞)中提取出了五种物质,分别为4-(1,1-二甲基-丙基)-苯酚、硫磺、2,6-二叔丁基-(1,4) -苯醌、呋喃-2-(5-羟甲基-呋喃-2)-甲醇和2-溴-4-(1,1-二甲基-丙基)-苯酚。
X ia Zhao 等[10]用GC-M S法检测出头孢曲松钠冻干粉中含有抗氧化剂2,6-二叔丁基-4-甲基-苯醌(B HT),从而找到了注射用头孢曲松粉针溶液澄清度出现浑浊的原因。
3药用丁基胶塞与药物相容性研究展望药品的性质千差万别,丁基胶塞的配方也有很多,应该根据各种药品性质的不同以及胶塞与药物的相容性(稳定性)试验,来选择与药物匹配的胶塞产品[11]。
另外在关注药用丁基橡胶塞与药物相容性的同时也应关注食品包装材料中化学物质迁移的问题[12]。
同药品一样,食品与包材也存在相容性的问题,而且相对药品而言,食品的种类更多更复杂,食品的包装材料更是品种多样。
虽然我国对食品、药品包装材料的质量重视比较晚,但是我国的研究人员在很短的时间内对包装材料做了很多方面的研究工作。
据报道,刘志刚等[13]研究了食品、药品包装材料中经常用到的3种聚烯烃抗氧剂的迁移并进行了数值模拟。
王正林等[14]做了聚烯烃抗氧剂1076和168在食用油中的迁移研究。
孙彬青等[15]分析了在食品包装材料化合物的迁移模型中的扩散系数。
综上所述,前人的研究提示我们应找到食品包材与药品包材之间的共性,互相借鉴,在兼顾分析技术的适应性和普及性的基础上,把现有的行业标准做细做好,从而保证药品、食品的安全,更好地为人民群众服务。
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