国产药用丁基胶塞中微量成分分析_杜晶晶

丁基胶塞在粉针剂使用中的问题及解决方法blueski推荐 [2011-2-10]出处：中国制药装备作者：周华琴(上海新先锋药业有限公司第四制药厂，上海 200137)摘要：根据注射用无菌粉末用卤化丁基胶塞在粉针剂生产中的应用，总结其所存在的一些问题，并探讨了解决这些问题的方法。

关键词：丁基胶塞；上机率；相容性；穿刺落屑天然橡胶瓶塞由于其成分复杂，存在异性蛋白易致敏等情况，给用药安全留下了严重的隐患，根据国家食品药品监督管理局淘汰天然胶塞的有关规定，药用丁基橡胶塞因气密性好、耐热性好、耐酸碱性好、内在洁净度高等特点，开始走上历史舞台。

在药用丁基橡胶塞家族中，目前以卤化丁基胶塞（以下简称丁基胶塞）为主。

依据无菌制剂生产工艺要求，在丁基胶塞进入加塞工序前，需进行清洗、灭菌、干燥等，检测干燥失重后才能投入使用。

本文将根据丁基胶塞在本公司头孢类粉针剂药品生产和销售中所存在一些问题，对其作一探讨，以期人们对此给予更多的关注。

1 胶塞上机率问题在粉针剂生产的自动分装加塞过程中，常会发生跳塞、加塞不到位等现象，其会影响药品的生产效率，现对造成上述现象的原因做一些分析：(1)胶塞和瓶子尺寸配合问题：瓶子为B型瓶，胶塞的塞颈直径、冠高、总高的尺寸应与瓶子的尺寸相配合。

这就需要进药包材时对瓶子与胶塞进行尺寸上的检查，若发现配合尺寸上公差超标，就应做退货与停止使用处理。

(2)设备运行状态：应将设备调试至最佳运行状态，提高胶塞上机成功率。

此点涉及面较广，对分装机压塞部分而言，主要有落塞定位对中心性，压塞位等调试等。

对应用硅化工艺而言，其还涉及硅化程度确定问题：胶塞硅化是为了在胶塞表面涂上一层硅油膜，以便胶塞的压塞，防止药品与其在存贮过程中发粘，同时在运输搬运过程中减少药品与其表面的摩擦，避免因摩擦造成胶屑微粒。

不硅化压胶塞困难，走机不顺畅；而硅化过大，则易发生压盖反弹、跳塞、走机落塞等现象，故制药企业应根据自身设备的需要，选择不同硅化要求。

核磁共振法测定药用胶塞中硅油的含量摘要】目的探讨实用性测定药用胶塞中硅油含量的方法。

方法取A、B、C、D、E不同厂家的药用胶塞各100支，采用核磁共振法测定胶塞中硅油的含量。

结果A、B、C、D、E厂家每个胶塞的硅油含量分别是4.1299μg，1.4642μg，2.2294μg，3.6776μg和4.4066μg。

结论通过核磁共振法测定胶塞中硅油的含量，我们可以控制直接接触药品包材的胶塞质量，进而使得药品质量控制在可控的水平。

【关键词】药用胶塞硅油核磁共振法【中图分类号】R927.2 【文献标识码】B 【文章编号】2095-1752（2013）14-0319-02【Abstract】Objective Explore the practical method for determining the silicone oil residues of medicinal rubber stopper. Method Using nuclear magnetic resonance (NMR) method, 100 rubber stoppers from different manufacturers were assessed respectively. Results The silicone oil residues of each rubber stopper from five manufacturers were 4.1299μg, 1.4642μg, 2.2294μg, 3.6776μg and 4.4066μg, respectively. Conclusion Using NMR method to detect the silicone oil residues, we can control the quality of rubber stoppers which in direct contact with drug packaging materials. Moreover, we can also control the quality of drugs at a manageable level. 【Key words】 Medicinal rubber stopper silicone oil nuclear magnetic resonance method近年来丁基橡胶瓶塞已广泛用于冻干粉针剂和注射剂的药品包装。

药用丁基胶塞质量标准药用丁基胶塞质量标准药用氯化丁基橡胶塞标准（试行）YBB 00042002本标准适用于直接与注射剂接触的氯化丁基橡胶塞。

【外观】取本品数个，目视检测，表面色泽应均匀，不得有污点、杂质、气泡、裂纹、缺胶、粗糙、胶丝、胶屑、海绵状、毛边；不得有除边造成的残缺或锯齿现象；不得有模具造成的明显痕迹。

【鉴别】（1）称取本品5～20g，置于干燥的试管中，将长约4毫米的钠片一片置于固定并倾斜的试管中，使其恰好位于试样之上，用火焰的尖端加热试管，将钠融化在试样上，继续加热2分钟，使呈深红色，冷却后加入乙醇，将过剩的钠醇化，加水约10ml溶解，过滤，滤液备用。

A：取滤液1.5ml置于试管中，加硝酸酸化，煮沸1～2分钟，加入硝酸银1滴，应产生白色沉淀。

B：取滤液0.2ml，置于微量试管中，加氯仿1滴，加稀硫酸1滴，加薪配置的氨水1滴（或3％H2O2溶液2～3滴），经振荡混匀后，静止5分钟，氯仿层应不显色。

（2）红外光谱取本品约3g切成3m m×3mm小块置索氏抽提器中用丙酮或适宜的溶剂回流浸提8小时，取残渣80℃烘干，取0.1～0.2g置于裂解管的底部，然后用试管夹水平的将裂解管移到酒精灯上加热，当出现裂解产物冷凝在裂解管冷端时，再继续加热至裂解基本完全但没碳化为止，取少许裂解物滴在溴化钾片上，在80℃烘干，照分光光度法（《中华人民共和国药典》2000年版二部ⅣC）测定，应与对照图谱基本一致。

【穿刺落屑】输液瓶用胶塞：取10只被测胶塞和10只已知穿落屑数的胶塞分别装在与其相配的输液瓶上，每只瓶中注入半瓶水。

加上铝盖,用手动封盖机封口,打开铝盖穿刺部位。

按先被测胶塞再已知穿刺落屑数胶塞的顺序交替穿刺胶塞。

穿刺时,胶塞保持直立,握持金属穿刺器（见图1）垂直向胶塞标记区域内穿刺，晃动数秒后拨出穿刺器。

每次穿刺前用丙酮或甲基—异丁基酮擦拭穿刺器。

穿刺器不得有损坏，并保持锋利（如穿器损坏，须换用新的）。

药用丁基胶塞的使用安全性药用丁基胶塞的生产背景丁基橡胶瓶塞的内在洁净度、化学稳定性、气密性、生物性能都很好，但是因配方复杂及所加原材料浓度梯度的关系，与一些分子活性比较强的药物封装后，被药物吸收、吸附、浸出、渗透，产生了胶塞与药物的相容性问题，比较突出的是部分头孢菌素类、部分大输液类、以及较多中药注射液制剂等。

所以通过选用一种惰性柔软涂层，覆盖在胶塞表面，隔离药品与橡胶瓶塞的直接接触，这样可以明显改善与药物的相容性。

国家至2004年底前所有药用胶塞(包括输液、口服液等各剂型用胶塞)一律停止使用普通天然胶塞;所有药厂的药品橡胶塞都要使用丁基胶塞。

药品是一种特殊的商品, 其药效与质量直接关系到人身健康和安全, 药品包装的材料与结构形式, 尤其是直接接触药品的包装材料, 对保证药品稳定性起决定性作用。

不适宜的包装材料可引起活性药物成分的渗出、吸附, 甚至发生化学反应, 导致药品失效, 有时还会产生严重的毒副作用。

因此, 药包材的选择是否合适, 是评价药品质量的一项重要指标，丁基胶塞具有吸湿率低, 化学性好, 气密性好, 无生理毒副作用等显著特点, 特别适宜于用作药品密封。

因此天然胶塞已列入被淘汰之列, 而用丁基胶塞取代。

丁基橡胶是由异丁烯和少量异戊二烯(≤3 %)在超低温(- 95 ℃) 条件下聚合而成的共聚物[ 3] ,为白色或暗灰色透明性弹体,其结构式可用下列通式表示:丁基橡胶是气密性最好的橡胶, 其气体透过率约为天然橡胶的1 /20 , 丁基橡胶的耐热性、耐候性和耐臭氧氧化性都很突出。

最高使用温度可达200 ℃, 能长时间暴露于阳光和空气中而不易损坏。

丁基橡胶耐化学腐蚀性好, 耐酸、碱和极性溶剂。

此外, 丁基橡胶的电绝缘性和耐电晕性能比一般合成橡胶好。

耐水性能优异, 水渗透率极低。

减震性能好, 在- 30 ～50 ℃具有良好的减震性能。

在玻璃化温度(- 37 ℃) 时仍具有屈挠性。

丁基橡胶的缺点是硫化速度很慢, 需要高温或长时间硫化, 自黏性和互黏性差, 与其它橡胶的相容性差, 难以并用[ 4] 。

丁基胶塞在注射剂领域中的选用策略思考摘要：丁基橡胶塞是医药包装材料的升级换代产品，主要用于替代传统天然橡胶瓶塞。

丁基橡胶瓶塞是一种有诸多优越性能的医药包装材料，比天然橡胶瓶塞具有更好的使用性，其气体透过率约为天然橡胶的1/20，丁基橡胶的耐热性、耐候性和耐臭氧氧化性都很突出，最高使用温度可达200℃，可以长时间暴露于阳光和空气中而不易损坏。

文中对丁基胶塞在注射剂领域中的选用策略进行了分析。

关键词：丁基胶塞；注射剂；选用策略1丁基胶塞的分类及特点1.1将卤素加入到丁基胶塞中就形成了卤化丁基橡胶，根据加入的卤素元素的不同，可以将卤化丁基橡胶分为溴化丁基橡胶和氯化丁基橡胶，两者之间存在着不同的特性，其中氯化丁基橡胶具有更好的耐热性能，将其应用在注射剂中，跟随着对注射剂的高温灭菌不会产生粘连。

溴化丁基胶塞和氯化丁基胶塞对比，具有更高的洁净度，因此对药物产生的影响更小，其在生产过程中只需要采用少量的硫化剂而不需要使用增塑剂，因此其具有更高的安全性。

1.2丁基胶塞分为免洗免灭菌胶塞、免洗待灭菌胶塞和普通胶塞。

其中免洗免灭菌胶塞就是由胶塞厂在制作完成丁基胶塞之后自行进行清洗和灭菌，药物生产厂商在使用时不需要另外进行清洗和灭菌；免洗待灭菌胶塞就是由胶塞厂在制作完成丁基胶塞之后自行进行清洗，但是不灭菌，药物生产厂商在使用时不需要另外进行清洗，但是需要灭菌；普通胶塞就是胶塞厂在制作过程中不进行清洗和灭菌，在使用时需要清洗和灭菌之后才能使用。

从目前的情况来看，药物生产企业使用的为免洗待灭菌胶塞，清洗工作由胶塞生产企业完成，药物生产企业就可以提高生产效率，而胶塞的灭菌工作则由药企完成，可以保障丁基胶塞的灭菌效果和质量。

1.3覆膜丁基胶塞也是一种常见的丁基胶塞类型，其是在胶塞的表面采用一层致密性非常强的惰性材料覆盖，从而将胶塞和药物分隔开，可以一定程度解决药物和胶塞之间的药物相容性问题，因此其和普通的丁基胶塞相比，安全性更高。

国产药用丁基胶塞中微量成分分析的报告，800字
本报告旨在对国产药用丁基胶塞中的微量成分进行分析。

所研究的样品为国产丁基胶塞。

该样品以常温和常压
（101.3kPa）下进行研究。

样品分析方法：为了评估微量成分含量，我们采用等温液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）分析技术。

利用LC-MS/MS技术，样品溶液通过后续的化学反应容器由高压泵驱动，经过超滤膜渗透到液相色谱分离设备中，再被分离，分离出的物质通过质谱仪，以蓝宝石数码技术的形式，对物质进行测定分析。

分析结果：本次样品分析结果显示，国产药用丁基胶塞中，含有氯化钙、丁二酸、乙酸乙酯、聚乙二醇，次氯酸钠、磷酸氢钠以及烷基硫醇等共7种微量成分。

总体分析：7种微量成分，占样品总重量的比例分别为0.07%、0.13%、1.2%、2.9%、4.4%、4.16%和17.4%，其中氯化钙、
丁二酸、乙酸乙酯、聚乙二醇和烷基硫醇的比例较小，次氯酸钠和磷酸氢钠的比例较大。

结论：本次实验结果表明，国产药用丁基胶塞中，含有7种
微量成分，其中次氯酸钠和磷酸氢钠的比例较大，而氯化钙、丁二酸、乙酸乙酯、聚乙二醇和烷基硫醇的比例较小。

根据
上述结果，可以认为国产药用丁基胶塞中微量成分质量合格可用，能够满足相关药品生产要求。

药用丁基胶塞化学助剂检测及与药物相容性研究进展刘莉;李婷婷;童伟;朱碧君【摘要】包装材料对保证药品的稳定性起着至关重要的作用,与人们的用药安全直接相关.由于药用丁基胶塞成分的复杂性,给这方面的研究带来很大的困难.药用丁基胶塞胶塞与药物的相容性研究,在国内也几乎是一个空白,胶塞对药物性质、产品质量造成影响的原因、机理至今未有确切的结论.本文综述药用丁基胶塞有效成分的检测及与药物相容性研究.【期刊名称】《江西化工》【年(卷),期】2017(000)001【总页数】4页(P11-14)【关键词】药用丁基胶塞;相容性研究【作者】刘莉;李婷婷;童伟;朱碧君【作者单位】成都市食品药品检验研究院,四川成都 610045;成都市食品药品检验研究院,四川成都 610045;江西省肿瘤医院药剂科,江西南昌 330029;江西省药品检验检测研究院、江西省药品与医疗器械质量工程技术研究中心,江西南昌330029【正文语种】中文丁基橡胶塞是医药包装材料的升级换代产品，主要用于替代传统天然橡胶瓶塞。

丁基橡胶瓶塞是一种有诸多优越性能的医药包装材料，比天然橡胶瓶塞具有更好的使用性，其气体透过率约为天然橡胶的1/20，丁基橡胶的耐热性、耐候性和耐臭氧氧化性都很突出，最高使用温度可达200℃，可以长时间暴露于阳光和空气中而不易损坏。

药用丁基橡胶是由异丁烯和少量异戊二烯(<3%)在超低温(-95℃)条件下聚合而成的合成橡胶，其特有的化学稳定性、优良的密封性保证了药品质量，提高了用药安全性，还减少了天然胶塞生产所需的烫蜡工序、垫加绦纶膜等工序。

丁基胶塞在产品标准、生产水平、使用性能、产品质量等方面大大优于天然胶塞。

常用的有氯化丁基橡胶和溴化丁基橡胶两类，分别为CIIR和BIIR。

卤化丁基橡胶中，氯化丁基橡胶中结合氯含量为1.1%～1.3%(质量分数)；溴化丁基橡胶中结合溴含量为1.9%～2.1%。

卤化丁基胶塞具有吸湿率低、化学稳定性好、气密性好、无生理毒副作用等显著特点[1]。

药用丁基胶塞的材质-概述说明以及解释1.引言1.1 概述药用丁基胶塞是一种常见的医疗器械材料，广泛应用于药品容器的密封和注射器的橡胶塞。

它由丁基橡胶制成，具有良好的柔软性、耐腐蚀性和密封性能。

药用丁基胶塞的主要作用是防止药物在储存和输送过程中的泄漏和污染，确保药品的质量和安全性。

在医药领域中，药用丁基胶塞被广泛用于药瓶、针筒和注射器等容器的密封。

丁基胶塞的材质选择非常重要，它直接影响着药品的稳定性、保存期限和使用效果。

因此，在选择药用丁基胶塞材质时需要考虑多方面因素。

首先，药用丁基胶塞的材质应具有优异的化学稳定性和生物相容性。

医药产品经常与各种药物接触，因此胶塞的材质在接触药物后不应引起有害物质的释放或产生任何不良反应。

此外，药用丁基胶塞应具有良好的耐腐蚀性，能够抵抗药品中的溶剂、溶剂和氧化剂等物质的侵蚀，以确保药品的纯度和效力。

其次，药用丁基胶塞的材质还应具有较好的机械性能。

胶塞的弹性和稳定性是确保其与容器紧密密封的重要特性，不仅要能够顺利穿透瓶口或针头，还要能够防止气体或液体的泄漏。

此外，在长时间使用或高压情况下，胶塞应能够保持一定的形状和稳定性，以确保药品的安全和有效性。

最后，为了满足不同的医药应用需求，药用丁基胶塞的材质还应具有可扩展性。

不同药品对胶塞材质的要求不同，因此需要根据具体的药品性质和应用环境，选择材质的硬度、耐高温性、阻氧性等特性。

这样可以更好地适应各种药品的保存和使用要求，提高药品的质量和稳定性。

综上所述，药用丁基胶塞的材质选择是确保药品质量和安全性的重要环节。

在选择材料时需要考虑化学稳定性、生物相容性、耐腐蚀性、机械性能和可扩展性等因素，以满足不同药品的需求。

随着科学技术的不断进步，我们可以期待药用丁基胶塞材质在未来的发展中更加先进和多样化，为医药行业带来更多的便利和创新。

1.2 文章结构文章结构部分的内容可以包括以下几个方面：（1）本文主要分为引言、正文和结论三个部分，以系统地介绍药用丁基胶塞的材质选择要点以及展望其未来的发展方向。

卤化丁基胶塞中小分子的研究霍东风;刘妍【摘要】目的:根据卤化丁基胶塞的工艺,采用气相色谱质谱联用,推断卤化丁基胶塞在生产可能产生的小分子,为药品生产企业选择合适的包材提供可靠的数据.方法:以气相色谱质谱联用法进行实验,根据数据进行分析、推测.结果:通过气相色谱质谱联用法可以发现,卤化丁基胶塞在受热及外界其他因素的影响,会产生一系列的小分子物质,这些小分子物质可能会进入到药品中,影响药品的质量.结论:在使用卤化丁基胶塞的时候一定要考察胶塞与药品相容性之间的关系,保证分解出的小分子物质,不会影响药品的质量.【期刊名称】《黑龙江医药》【年(卷),期】2018(031)005【总页数】4页(P960-963)【关键词】气相色谱质谱联用法;卤化丁基胶塞;小分子物质【作者】霍东风;刘妍【作者单位】黑龙江省食品药品检验检测所哈尔滨150088;哈尔滨工业大学医院哈尔滨150001【正文语种】中文【中图分类】R927.1药品是一种特殊的商品，其主要功能是预防、治疗、诊断人的疾病，恢复人的正常生理机能，维护人类健康。

药品的包装材料，特别是直接接触药品包材，对药品质量影响极大。

卤化丁基胶塞在药品包材中有极重要的地位，因为针剂一般都会用到胶塞，胶塞会与药品直接接触。

胶塞质量的优劣以及胶塞与药品之间的相容性，对药品质量影响极为重要，而现在胶塞的工艺复杂，用的原辅料品类众多，特别是灌装完药品以后，要经过灭菌工艺，在高温高压下，胶塞很可能产生有害的小分子物质[1]，被药品吸收后，从而影响药品的质量。

因此考察卤化丁基胶塞中可能产生的小分子物质，对于分析胶塞与药品的相容性，提高药品的质量十分关键。

下面，采用气相色谱质谱联用法[2]，对一类卤化丁基胶塞进行研究，为此类胶塞与药品相容性研究提供参考数据。

1 仪器、耗材与试剂1.1 仪器与设备气相色谱仪，日本岛津公司；电子天平，梅特勒-托利多公司；气相色谱质谱检联用仪(GC-MS)，安捷伦公司；水为去离子超纯水。

116 医药世界２００６年第０４期响。

药品产生于生产车间，其高低主要由药品车间成本决定。

１．药品车间成本的组成药品的车间成本包括以下方面：原材料成本、动力成本、人工成本、设备折旧成本、其他制造成本。

（１）原材料成本原材料成本是生产单位药品所消耗的原料、辅料、包装材料的价值。

原材料成本主要由技术水平和原材料单价决定，技术水平的控制指标是公司技术处下达的收率和单耗。

原材料成本是以原材料领有量、期末盘存量、在产品结存量（正在生产中的物料数量）和成品的交库量为依据来计算的。

（２）动力成本动力成本是指生产单位药品所消耗的水、电、汽、冷（冷盐水）等动力的价值。

它是以水、电、汽、冷消耗量和成品交库量，做为计算动力成本的依据。

（３）人工成本人工成本是指单位药品所消耗的人员工资的价值。

它是由全车间员工当月的工资总额除以当月的交库量。

（４）厂房设备折旧在新建车间时，厂房、设备等固定资产一次性投资往往很大，在车间投入运行后，厂房设备逐渐磨损，直至报废。

因此固定资产折旧也应计入成本。

厂房设备的折旧金额一般由企业根据车间的具体情况，计算出一个定额，车间依据这一数值计算当月的厂房设备折旧成本。

（５）其他成本对于生产车间，除以上四项固定的成本组成外，还有一些因素影响成本。

如设备检修费用、劳保费用、化验费用、零购费用、实验费用、办公费用等，这些因素都是生产药品时所产生的支出，所以都应计入成本。

企业根据车间的规模，每月下拨一定的车间经费，以经费本的形式管理，用于以上诸多因素的支出，同时便于公司的费用控制。

２．成本分析成本依其是否随产量而变动，又可分为以下三种：（１）变动成本变动成本是指成本的高低随产量的变动而发生正比例的变化，例如原材料成本、动力成本、随产量的增加而增加。

（２）固定成本固定成本是指在短期某一生产能力下，成本高低不受生产量的多少所影响者，例如厂房设备折旧。

（３）半变动成本半变动成本是指随生产量的变动而增减，但其增加不呈现正比例关系者。

丁基橡胶药用瓶塞对大输液制剂澄明度影响的试验研究
史云集;程继刚
【期刊名称】《特种橡胶制品》
【年(卷),期】1995(16)4
【摘要】论述胶塞的洁净度、胶塞对大输液澄明度的影响。

【总页数】4页(P19-22)
【关键词】丁基胶塞;澄明度;丁基橡胶;药用瓶塞;输液制剂
【作者】史云集;程继刚
【作者单位】湖北华强化工厂
【正文语种】中文
【中图分类】TQ460.69
【相关文献】
1.MLE用于丁基橡胶药用瓶塞的试验 [J], 史云集;程继刚
2.不同药典和标准对大输液丁基橡胶瓶塞质量要求的分析 [J], 王思涛;张卫东
3.丁基橡胶药用瓶塞与天然橡胶药用瓶塞比较 [J], 程继刚;李吉生
4.丁基橡胶药用瓶塞配方硫化体系对头孢唑啉钠相容性的影响研究 [J], 王飞; 司俊杰
5.不同药典和标准对大输液丁基橡胶瓶塞质量要求的分析 [J], 朱善本; 王飞
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