抗癌药盐酸吉西他滨的合成工艺研究

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盐酸吉西他滨隐形脂质体的制备及工艺优化郑钦;陶静;张亦斌;邓盛齐【摘要】目的应用响应面分析法优化盐酸吉西他滨隐形脂质体的制备条件.方法结合改良薄膜法和冻融法制备盐酸吉西他滨隐形脂质体,利用Plackett-Burman实验设计法确定显著影响药物包封率的因素,即脂药比(W/W),HSPC/DSPE-PEG2k(W/W),脂质比(W/W),并对其进行3因素5水平的中心组合实验,筛选最佳处方工艺,并绘制体外释药曲线.结果最优处方工艺条件为磷脂∶药物∶胆固醇∶DSPE-PEG2k为60∶3∶20∶4.8(W/W),PBS浓度0.1 mmol/L,水化时间1h,探头超声时间3min(80W,3s/3s),冻融4次;在此优化条件下,包封率为65.85％±0.48％,较优化前提高近25％.体外释放动力学符合双指数方程,具有一定缓释作用.结论响应面分析法可有效平衡各因素之间的相互影响,适用于脂质体制备工艺及处方筛选.%Objective Two statistical designs were used in this case study.The anti-cancer drug gemcitabine hydrochloride was used as a model compound to optimize the formulation of liposomes,and to investigate the characteristics of drug release in vitro.Methods The modified thin film method and the freeze thaw method was used to prepare gemcitabine hydrochloride stealth liposomes.First design (Plackett-Burman) was used to determine the factors that significantly affected the drug entrapment efficiency.It was discovered that the mass ratio of hydrogenated soybean phospholipids (HSPE),cholesterol,drugs and DSPE-PEG2k had significant effects on the drug encapsulation efficiency.This allowed the use of a central composite design (CCD) to elucidate the relationship between the these factors and the encapsulation efficiency.The drug release curve ofthe preparated gemcitabine hydrochloride stealth liposomes was drawn.Results Using this developed model,the optimal conditions included that the mass ratio of HSPE∶ cholesterol∶drugs∶ DSPE-PEG2k was60∶3∶20∶4.8;the PBS concentration was 0.1mmol/L;the hydration time was 1h;the ultrasonic time was 3min (80W,3s/3s);and the freeze-thaw cycles were 4 times.Under the optimized conditions,encapsulation efficiency was 65.85％±0.48％,which increased by nearly 25％ compared with the original condition,and the release curve was fitted with ambiexponent equation.Conclusion Response surface analysis can effectively balance the interactions between various factors,and thus is suitable for the liposome preparation process and prescription screening.【期刊名称】《中国抗生素杂志》【年(卷),期】2017(042)005【总页数】7页(P382-388)【关键词】盐酸吉西他滨;隐形脂质体;响应面法;包封率【作者】郑钦;陶静;张亦斌;邓盛齐【作者单位】抗生素研究与再评价四川省重点实验室,四川抗菌素工业研究所,成都大学,成都 610052;抗生素研究与再评价四川省重点实验室,四川抗菌素工业研究所,成都大学,成都 610052;抗生素研究与再评价四川省重点实验室,四川抗菌素工业研究所,成都大学,成都 610052;抗生素研究与再评价四川省重点实验室,四川抗菌素工业研究所,成都大学,成都 610052【正文语种】中文【中图分类】R979.1盐酸吉西他滨是1996年美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市的脱氧双氟胞苷类抗肿瘤前体药物，在体内经脱氧胞苷激酶磷酸化生成有活性的吉西他滨二磷酸盐(dFdCDP)和三磷酸盐(dFdCTP)，与三磷酸脱氧胞苷(dCTP)竞争DNA链上的脱氧胞苷位点，从而抑制DNA合成与细胞生长，在临床上主要用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌[1-2]。

探究吉西他滨中间体合成工艺改进摘要：有目的性的维护D-甘露醇羟基与NaIO4氧化过程以及REFORMATSKY化学反应，剔除保护保护基团，自体成环以后载荷苯甲酰氯反应，利用以上一系列的过程反应能够合成吉西他滨的中间体2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-1-呋喃酮糖-3，5-二苯甲酰酯。

以上工艺的进行实现了对脱保护基与自体成环流程的同步改进，同时应用了仅使用了一种溶剂，即二氯甲烷结晶。

实践表明，在新工艺的应用能同步提升产品的回收率与质量，压缩原材料成本并减轻对环境形成的污染产品结构经IR与1H-NMR确认。

关键词：吉西他滨；中间体；自身环合；5分子筛；工艺研究西他滨为核苷的同系物，是胞周期特异性抗肿瘤药，其已经被权威部门批准为治疗胰腺癌的一线药物，且还适用于无法手术的晚期转移性胰腺癌、膀胱癌及其他实体肿瘤等多个领域中。

吉西他滨的作用机制特殊，通常是DNA合成期的肿瘤细胞。

最近几年中，本药物在治疗膀胱癌方面取得了很大成功，这使其更具广袤的应用空间。

在这样的背景下，加强吉西他滨中间体合成工艺的研究对其产业化发展进程具有很大意义。

1实验1.1主要仪器与事迹（1）仪器：①水份滴定仪（ZSD-2型）；②核磁共振仪（JNM-ECS400型）；③Nicolet 6700；④气相色谱仪（安捷伦GC7890型）；⑤AP-100旋光仪。

（2）试剂：①2，2-二甲基丙烷；②二氟溴乙酸乙酯；③三甲基氯硅烷；④D-甘露醇；⑤高碘酸钠（＜75μm）作为试剂级，其其他的是工业级。

1.2实验流程1.2.1合成T1在搅拌状态下，取135g的2，2-二甲氧基丙烷、208g的乙二醇二甲醚，100g的D-甘露醇、0.1无水氯化亚锡均整合至容积为1000ml的三口瓶反应瓶内，升温到发生回流反应1.5h，将0.2ml无水吡啶混入其中，连续搅拌10min。

将反应装置整改为减压蒸馏，在60~70℃条件下把溶剂整体抽干净后，降温到30℃以下。

混入1500g二氯甲烷，在25℃室温条件下充分搅拌使其溶解。

专利名称：一种抗肿瘤药物盐酸吉西他滨的制备方法专利类型：发明专利
发明人：龙在华,刘玲玲
申请号：CN202010979358.9
申请日：20200917
公开号：CN112079891A
公开日：
20201215
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种抗肿瘤药物盐酸吉西他滨的制备方法，具体包括如下工艺：(1)、制备抗肿瘤药物盐酸吉西他滨中间体：Step1,T1的合成；Step2,T2的合成；Step3,T3的合成；Step4,T4的合成；Step5,T5的合成；Step6,T6的合成；(2)、由盐酸吉西他滨中间体制备盐酸吉西他滨:Step7,先将T6用三(叔丁氧基)氢化铝锂还原，之后用对甲苯磺酰氯酰化制得T7,T7为2‑脱氧‑2，2‑二氟‑D‑呋喃核糖‑3，5‑二苯甲酸酯；Step8,将T7与胞嘧啶在催化剂的作用下生成T8，T8为2'‑脱氧‑2'，2'‑二氟胞苷‑D‑呋喃核糖‑3'，5'‑二苯甲酸酯；本抗肿瘤药物盐酸吉西他滨的制备方法具有生产成本低，有利于工业化生产且对环境污染小的优点。

申请人：苏州华鑫医药科技有限公司
地址：215000 江苏省苏州市工业园区唯华路3号君地商务广场12幢401室
国籍：CN
代理机构：北京久维律师事务所
代理人：邢江峰
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