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流行病学研究中的队列研究设计与分析在流行病学研究中，队列研究是一种常用的研究设计和分析方法。
队列研究是一种观察性研究，旨在探究暴露因素与疾病发生之间的关系。
本文将详细介绍队列研究的设计和分析原理，以及其在流行病学研究中的应用。
一、队列研究的设计队列研究可以根据研究对象的选择分为两类：前向队列研究和后向队列研究。
前向队列研究，也称为前瞻性队列研究或追踪研究，研究对象在研究开始时没有发生疾病，研究者根据暴露情况将研究对象分为暴露组和非暴露组，随后对其进行长期的观察，记录暴露因素与疾病的发生情况。
而后向队列研究，也称为回顾性队列研究或历史队列研究，研究对象在研究开始时已经发生疾病，研究者通过回顾相关数据来判断暴露因素与疾病的关系。
队列研究的优点在于可以确定因果关系，能够观察到疾病发生前的暴露因素情况，能够计算相对危险度，并且可以进行长期的追踪观察。
但是，队列研究也存在一些局限性，如研究周期长、费用高、可能存在记忆偏倚等。
二、队列研究的分析在队列研究中，研究者通常需要进行一系列的数据收集和分析操作。
下面将介绍队列研究中常见的一些分析方法。
1. 累积发生率（cumulative incidence rate）累积发生率是指在一段时间内，某种疾病在暴露组和非暴露组中的发生率。
研究者可以计算出两组的累积发生率，并比较差异。
2. 风险比（relative risk）风险比是队列研究中常用的一种相对危险度指标，用来比较暴露组和非暴露组在患病风险上的差异。
研究者可以通过计算相对风险比来评估暴露因素对疾病的影响程度。
3. 生存分析（survival analysis）生存分析是一种常用的队列研究的时间性质分析方法，用于研究通过时间来评估事件的发生概率。
生存分析可以帮助研究者估计一段时间内某种事件（如疾病发生）的发生率，并进行统计学检验。
4. 卡方检验（chi-square test）卡方检验是队列研究中常用的一种假设检验方法，用于比较观察频数与期望频数之间的差异。
第四章队列研究队列研究（cohort study）是分析流行病学（analytical epidemiology）研究中的重要方法之一，它通过直接观察危险因素暴露状况不同的人群的结局来探讨危险因素与所观察结局的关系。
与之类似的名称还有前瞻性研究（prospective study）、发生率研究（incidence study）、随访研究（follow-up study）及纵向研究（longitudinal study）等。
队列研究与病例对照研究相比，其检验病因假设的效能优于病例对照研究。
因此，队列研究在流行病学病因研究中应用广泛。
第一节概述一、概念队列研究是将人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自的结局，比较不同亚组之间结局频率的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究（observational study）方法。
这里观察的结局主要是与暴露因子可能有关的结局。
暴露（exposure）是指研究对象接触过某种待研究的物质（如重金属）、具备某种待研究的特征（如年龄、性别及遗传等）或行为（如吸烟）。
暴露在不同的研究中有不同的含意，暴露可以是有害的，也可以是有益的，但都是需要研究的。
队列（cohort）原意是指古罗马军团中的一个分队，流行病学家加以借用，表示一个特定的研究人群组。
根据特定条件的不同，流行病学中的队列一般有两种情况：一是指特定时期内出生的一组人群，叫出生队列（birth cohort）；另一种是泛指具有某种共同暴露或特征的一组人群，一般即称之为队列或暴露队列（exposure cohort），如某个时期进入某工厂工作的一组人群。
根据人群进出队列的时间不同，队列又可分为两种：一种叫固定队列（人群）（fixed cohort），是指人群都在某一固定时间或一个短时期之内进入队列，之后对他们进行随访观察，直至观察期终止，成员没有因为结局事件以外的其他原因退出，也不再加入新的成员，即在观察期内保持队列的相对固定。
《流行病学》教学大纲epidemiology一、课程说明课程编码 NN101412 课程总学时20（理论总学时20/实践总学0时）周学时（理论学时2/实践学时0）学分2课程性质限制性选修课适用专业临床医学、临床医学（专升本）、全科医学、眼视光（七年制）、眼视光学（专升本）专业1.教学内容与学时安排表2.课程教学目的与要求：流行病学是预防医学中的一门主导课程，也是医学各学科的方法学基础。
随着临床流行病学和循证医学等兴起，使得流行病学也日益成为临床医学重要的基础性学科。
本课程的教学目的主要是培养学生掌握流行病学基本理论、基本知识、流行病学方法的选择与应用，并了解相应的扩展知识和新进展知识，为临床专业学生学习预防医学及培养防治结合型人才奠定流行病学理论基础，也为今后在临床实际工作中或其他有关学科中运用流行病学的理论和方法奠定基础。
本课程教学要求是根据教学大纲的要求，重点讲解基本理论和基本知识，同时注意传授一定比例的扩展知识、新进展知识和实际应用知识，加强学生创新能力的培养，开拓思路、启发思维，调动学生的学习积极性。
内容精练，条理清楚，合理使用教学设备和教具。
并根据本章节的特点，结合课时安排规定学生必要的自学内容。
3、本门课程与其它课程关系：临床医学各学科中，凡涉及专业问题的调查设计、资料的获取和数据资料的分析及其解释，都要以流行病学方法为基础。
流行病学应用广泛，涉及面宽，几乎涉及社会科学、自然科学和医学科学的各主要学科。
流行病学是伴随卫生统计学、微生物学和免疫学以及传染病学发展起来。
现在除基础医学和临床医学外，流行病学与社会医学、心理学及一系列预防医学学科，包括卫生管理学也建立了密切的联系。
在非传染病研究上与病理学、生化学、遗传学、分子生物学、临床医学相应各科及预防医学有关学科关系密切。
研究健康流行病学与生理学、生化学、医学心理学、社会医学等有关。
4、推荐教材及参考书：1.李立民主编．《流行病学》（第四版）．北京：人民卫生出版社，19992.曾光主编．现代流行病学方法与应用．北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版，19943．谭红专主编．现代流行病学．北京：人民卫生出版社，20014．赵忠堂主编．流行病学研究方法与应用．北京：科学出版社，20005．林果为，沈福民主编．现代临床流行病学．上海：上海医科大学出版社，20006．王家良主编．临床流行病学．北京：人民卫生出版社，20007．MacMahon B, Trichopoulos D. Epidemiology-Principles and Methods, Second edition.Boston, New York, Toronto and London: Little, Brown and Company,19968.施侣元主编，《流行病学》，人民卫生出版社，20039.谭红专主编，《现代流行病学》，人民卫生出版社，200810.叶临湘主编，《现场流行病学》，人民卫生出版社，200911. 王建华主编,《流行病学》，人民卫生出版社, 200812.王建华主编，《流行病学》，人民卫生出版社, 201313.沈洪兵主编，《流行病学》，人民卫生出版社, 20185、课程考核方法与要求：本课程考核方法采用期末闭卷考试方式进行。
第四章队列研究队列研究（cohort study）是分析流行病学（analytical epidemiology）研究中的重要方法之一，它通过直接观察危险因素暴露状况不同的人群的结局来探讨危险因素与所观察结局的关系。
与之类似的名称还有前瞻性研究（prospective study）、发生率研究（incidence study）、随访研究（follow-up study）及纵向研究（longitudinal study）等。
队列研究与病例对照研究相比，其检验病因假设的效能优于病例对照研究。
因此，队列研究在流行病学病因研究中应用广泛。
第一节概述一、概念队列研究是将人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自的结局，比较不同亚组之间结局频率的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究（observational study）方法。
这里观察的结局主要是与暴露因子可能有关的结局。
暴露（exposure）是指研究对象接触过某种待研究的物质（如重金属）、具备某种待研究的特征（如年龄、性别及遗传等）或行为（如吸烟）。
暴露在不同的研究中有不同的含意，暴露可以是有害的，也可以是有益的，但都是需要研究的。
队列（cohort）原意是指古罗马军团中的一个分队，流行病学家加以借用，表示一个特定的研究人群组。
根据特定条件的不同，流行病学中的队列一般有两种情况：一是指特定时期内出生的一组人群，叫出生队列（birth cohort）；另一种是泛指具有某种共同暴露或特征的一组人群，一般即称之为队列或暴露队列（exposure cohort），如某个时期进入某工厂工作的一组人群。
根据人群进出队列的时间不同，队列又可分为两种：一种叫固定队列（人群）（fixed cohort），是指人群都在某一固定时间或一个短时期之内进入队列，之后对他们进行随访观察，直至观察期终止，成员没有因为结局事件以外的其他原因退出，也不再加入新的成员，即在观察期内保持队列的相对固定。
另一种叫动态队列（人群）（dynamic cohort），即在某队列确定之后，原有的队列成员可以不断退出，新的观察对象可以随时加入。
如图4-1所示，在所观察的队列人群中，其中A、C、D、E、F组成的队列称为固定队列，而由A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K组成的队列则称为动态队列。
危险因素（risk factor），又称为危险因子，泛指能引起某特定不良结局（outcome）（如疾病）发生，或使其发生的概率增加的因子，包括个人行为、生活方式、环境和遗传等多方面的因素。
二、基本原理队列研究的基本原理是在一个特定人群中选择所需的研究对象，根据目前或过去某个时期是否暴露于某个待研究的危险因素，或其不同的暴露水平而将研究对象分成不同的组，如暴露组和非暴露组，高剂量暴露组和低剂量暴露组等，随访观察一段时间，检查并登记各组人群待研究的预期结局的发生情况（如疾病、死亡、或其他健康状况），比较各组结局的发生率，从而评价和检验危险因素与结局的关系。
如果暴露组某结局的发生率明显高于非暴露组，则可推测暴露与结局之间可能存在因果关系。
其结构模式见图4-2。
在队列研究中，所选研究对象必须是在开始时没有出现所研究的结局，但在随访期内有可能出现该结局（如疾病）的人群。
暴露组与非暴露组必须有可比性，非暴露组应该是除了未暴露于某因素之外，其余各方面都尽可能与暴露组相同的一组人群。
根据队列研究的基本原理可以分析出队列研究的一些基本特点。
1. 属于观察法队列研究中的暴露不是人为给予的，不是随机分配的，而是在研究之前已客观存在的，这是队列研究区别于实验研究的一个重要方面。
2. 设立对照组队列研究必须在研究设计阶段设立对照组以资比较。
对照组可与暴露组来自同一人群，也可以来自不同的人群。
3. 由“因”及“果” 在队列研究中，一开始（疾病发生之前）就确立了研究对象的暴露状况，而后探求暴露因素与疾病的关系，即先确知其因，再纵向前瞻观察其果，这一点与实验研究方法是一致的。
4. 能确证暴露与结局的因果联系由于研究者掌握了研究对象的暴露状况并随访了结局的发生，且结局是发生在确切数目的暴露人群中，所以能据此准确地计算出结局的发生率，估计暴露人群发生某结局的危险程度，因而能判断其因果关系。
三、研究目的1. 检验病因假设由于队列研究检验病因假设的能力较强，因此深入检验病因假设是队列研究的主要用途和目的。
一次队列研究可以只检验一种暴露与一种疾病之间的因果关联（如吸烟与肺癌），也可同时检验一种暴露与多种结局之间的关联（如可同时检验吸烟与肺癌、心脏病、慢性支气管炎等的关联）。
2. 评价预防效果有些暴露有预防某结局发生的效应，如大量的蔬菜摄入可预防肠癌的发生，戒烟可减少吸烟者发生肺癌的危险等，对这种暴露因素的随访研究实际上就是对其预防效果的评价。
但这里的预防措施（如蔬菜摄入和戒烟）不是人为给予的，而是研究对象的自发行为。
这种现象被称为“人群的自然实验（population natural experiment）”。
3. 研究疾病的自然史临床上观察疾病的自然史（natural history of disease）只能观察单个病人从起病到痊愈或死亡的过程；而队列研究可以观察人群从暴露于某因素后，疾病逐渐发生、发展，直至结局的全过程，包括亚临床阶段的变化与表现，这个过程多数伴有各种遗传和环境因素的影响，队列研究不但可了解个体疾病的全部自然史，而且可了解全部人群疾病的发展过程。
4. 新药的上市后监测新药上市前虽然经过了三期临床试验，但由于三期临床试验的样本量和观察时间总是有限的，且观察人群是特定的，有些药物的不良反应可能没有被发现。
在药物应用于临床以后的一段时间内，进行严格的新药上市后监测可认为是较三期临床试验样本量更大和观察时间更长的队列研究。
四、研究类型队列研究依据研究对象进入队列时间及终止观察的时间不同，分为前瞻性（prospective）队列研究、历史性（historical）队列研究和双向性（ambispective）队列研究三种。
三种队列研究方法示意如图4-3。
（一）前瞻性队列研究前瞻性队列研究是队列研究的基本形式。
研究对象的分组是根据研究对象现时的暴露状况而定的，此时研究的结局还没有出现，需要前瞻观察一段时间才能得到。
这样的设计模式即称为前瞻性或即时性（concurrent）队列研究。
在前瞻性队列研究中，由于研究者可以直接获取关于暴露与结局的第一手资料，因而资料的偏倚较小，结果可信；其缺点是所需观察的人群样本很大，观察时间长、花费大，因而影响其可行性。
（二）历史性队列研究研究对象的分组是根据研究开始时研究者已掌握的有关研究对象在过去某个时点的暴露状况的历史材料作出的；研究开始时研究的结局已经出现，不需要前瞻性观察，这样的设计模式称为历史性或非即时性（non-concurrent）队列研究。
在历史性队列研究中，虽然研究是现在开始的，但研究对象是在过去某个时点进入队列的；暴露与结局虽然跨时较长，但资料搜集及分析却可以在较短时期内完成；尽管搜集暴露与结局资料的方法是回顾性的，但究其性质而言仍属前瞻性观察，仍是从因到果的。
因此，该法是一种深受欢迎的快速的队列研究方法，具有省时、省力、出结果快的特点。
缺点是因资料积累时未受到研究者的控制，所以内容上未必符合要求。
（三）双向性队列研究也称混和型队列研究，即在历史性队列研究的基础上，继续前瞻性观察一段时间，它是将前瞻性队列研究与历史性队列研究结合起来的一种设计模式，因此兼有上述二类的优点，且相对地在一定程度上弥补了各自的不足。
（四）不同研究类型的选用原则考虑到上述不同类型队列研究的优缺点，因此，在实施队列研究前，应根据具体情况审慎选择。
1. 前瞻性队列研究选择前瞻性队列研究时，应重点考虑：(1) 应有明确的检验假设，检验的因素必须找准；(2) 所研究疾病的发病率或死亡率应较高，如不低于5‰；(3) 应明确规定暴露因素，并且应有把握获得观察人群的暴露资料；(4) 应明确规定结局变量，如发病或死亡，并且要有确定结局的简便而可靠的手段；(5) 应有把握获得足够的观察人群，并将其清楚地分成暴露组与非暴露组；(6) 大部分观察人群应能被长期随访下去，并取得完整可靠的资料；(7) 应有足够的人、财、物力支持该项工作。
2. 历史性队列研究选择历史性队列研究时，除应考虑前瞻性队列研究中所考虑的各点外，还应考虑是否有足够数量的、完整可靠的、在过去某段时间内有关研究对象的暴露和结局的历史记录或档案材料。
如医院的病历、个人的医疗档案、及工厂和车间的各种记录等。
在具备条件的情况下，历史性队列研究备受关注。
3. 双向性队列研究当基本具备进行历史性队列研究的条件下，如果从暴露到现在的观察时间还不能满足研究的要求，还需继续前瞻性观察一段时间时，则选用双向性队列研究。
第二节研究实例二硫化碳（CS2）职业中毒引起的精神病、中枢神经系统疾患及多发性神经炎等，早在19世纪末即有报道。
20世纪中叶，研究者发现CS2中毒与脑、肾等器官的动脉粥样硬化有关。
然而，CS2长期低剂量的暴露与冠心病的关系却一直没有明确结论。
20世纪60年代，芬兰职业卫生研究所的Hernberg和Tolonen 教授开展的5年前瞻性队列研究最后确定了两者之间的因果关系。
一、确定研究因素本次确定的研究因素是长期低剂量的CS2的暴露。
有关长期低剂量CS2暴露与冠心病的关系已开展了大量的死因回顾调查、现况研究、病例对照研究和历史性队列研究，其研究假设已基本确定。
在此基础上，拟通过前瞻性队列研究进行最后确证。
长期低剂量CS2暴露的定义是在有CS2暴露（但不至引起急性中毒）的车间工作至少5年以上。
二、确定研究结局由于轻型冠心病的临床表现是非特异性的，利用心电图的轻微改变和轻度心绞痛等症状进行判断也很难准确估计非致死性冠心病的发生率，而用心肌梗死作为主要研究结局指标则具有特异性的特点。
为了对结局作出全面评价，作者还同时观察了血压、心电图、心脏大小等指标及心绞痛病史。
三、确定研究现场和研究人群本研究选择的研究现场是1942年在芬兰建立的一个粘纤厂。
暴露人群的选择条件是：年龄25至64岁，在1942年至1967年间至少在该工厂有5年CS2暴露史，研究开始时依然存活且没有患冠心病的所有工人，结果343人入选暴露组；以年龄相差不超过3岁，出生地区相同，工种的体力消耗相当为配比条件，在同一城市的造纸厂随机选择了343名男性工人（暴露组全为男性）为对照组，开始了为期5年的前瞻性队列研究。
四、资料收集不同资料采用不同的方法收集。
姓名、性别、年龄、工种及工作年限、吸烟、业余时间的体力活动情况等通过询问获得；用药情况、既往车间CS2的浓度等通过查阅档案记录获得；而血糖、血脂、血清胆固醇水平、血压、心电图、心脏大小、体重及车间CS2浓度的动态变化等，均通过实验检测的方式获得。
