手性药物及中间体的生物合成与拆分
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发布日期：2002-1-1
项目简介：在有机化合物分子中因含有一个或多个不对称碳原子而使对映体之间具有不同的物理、化学、生理学和生物化学性质。
在药物中手性对其生物应答关系，如药物在体内的吸收，转运，组织分配，与活性位点作用，代谢和消除都可能有重要影响。
直接关系到药物的药理作用，临床效果，毒副作用，发挥药效时间和药效作用时间等。
两个对映体的药效不同，比如（S）-萘普森的镇痛抗炎活性是（R）-对映体的28倍，治疗前列腺肥大的哈洛，（R）-对映体对肾上腺素能α1受体拮抗活性是（S）-对映体的320倍。
（S）-布洛芬口服15分钟后即可起到镇痛作用，而外消旋的布洛芬却需要30分钟，显然在发挥药效时间上有差别。
有时同一药物的两个对映体的药理也不同；如治疗心律失调药物心得安的S（-）对映体的药效是R（+）对映体的100倍，而（R）-对映体不仅药效低，还有降低性功的副作用；氯胺酮作为麻醉剂，只有（S）-对映体有麻醉作用，（R）-对映体却具有兴奋和使心理失调作用，如果使用外消旋体其药效低又有副作用；沙丁胺醇的（R）-对映体具有抗组织胺治疗哮喘作用，而（S）-对映体却具有使气管收缩作用，如果临床上使用外消旋体其治疗效果要很差；更重要的是同一药物的两个对映体的毒副作用不同：如六十年代在欧洲市场销售的抗妊娠反应的镇静药酞胺哌啶酮（反应停）的上市，仅在欧洲就造成成千上万的海豚儿，成为震惊国际医药界的药物事故，现在研究证明只有（R）-对映体有效，而（S）-对映体能引起胎儿畸形，最近的研究又发现（S）-对映体具有抗肿瘤作用；乙胺丁醇是抗结核药物，（SS）-对映体的抗菌活性是（RR）-对映体的200倍，（RR）-对映体不仅活性低且有至失明作用。
这些事实说明手性药物的制备和生产在临床上的应用是多么重要。
因此，一些发达国家正在酝酿制定新的规定：限制外消旋药物的使用；新药要尽可能以单一手性形式上市；外消旋新药申请必须有两种对映体的药理和毒理数据。
这都极大的促进了手性药物的发展。
目前化学合成的市售药物有1327种，具有手性的药物528种，其中以单一手性药物出售的仅为61种，预计到2001年手性药物销售额将从1990年占销售总额9%增加到34%，市场份额将近1000亿美元。
由于手性药物的重要性和巨大的经济及社会效益，手性化技术的研究开发已引起各国和跨国制药公司，甚至于一些有实力的小公司的极大关注。
不仅象美国、日本、英国等发达国家，而且象印度等发展中国家也在全力以赴地进行研究开发。
制定了长中短期的研究开发计划，投入巨大力量。
目前我国在这一领域的研究与国际先进水平相比，差距较大，投入的人力，物力严重不足。
我国要不失时机地抓住目前国际上手性药物的研究开发还处于起步阶段这一有利时机，只要给予大力支持，就能迅速赶上，完全可以参加国际竞争，占领我们应该占领的地位和市场，突破困扰我国药物生产中的知识产权问题。
否则我国的制药工业将会陷入更加严峻的困境。
目前国际上手性化技术主要有三类，色谱法，化学不对称合成与拆分法，生物合成与拆分法。
前两种方法均需要使用手性源，如手性试剂，手性配基，手性催化剂及手性溶剂，因此成本高，特别是化学不对称合成需要使用的手性催化剂大多数含有重金属，在医要上受到一定限制，而生物合成与拆分却无此类问题。
手性的生物合成的转化的优点在于：反应条件温和，选择性强，副反应少，产率高，产品光学纯度高，无污染。
不论在研究开发还是产业化进程上均具有很大优势，再国际上一致认为手性生物合成和拆分是首选的手性化技术。
手性的生物合成、转化与拆分是化学不对称合成和拆分的基础，因为化学不对称合成必需的手性源大部分是天然材料或需要使用生物合成方法进行生产。
手性生物合成是生物技术与化学交叉形成的新学科领域。
可为医药、农药、香料、功能材料和其它精细化工产品提供急需的各种手性原料和产品，还可以解决无效对映体对环境和人体的损害，提高药效，对保护人体的自然环境和健康具有极为重要作用。
生物合成技术可以大量节省宝贵的资源，提高资源利用率、产品性能和生产效率。
因此，生物合成又称为“绿色合成”，是国际上新的研究热点，是国际上争相发展的高新技术，能促进高新技术产业的形成和发展。
市场前景状况：国内外现状、技术发展趋势
手性的生物合成和转化是利用酶催化反应的高度底物、立体、位点、区域选择性，将化学合成的前体或潜手性化合物或外消旋衍生物转化成单一光学活性产物。
它主要包括酶促不对称合成、拆分及微生物转化。
酶法拆分是利用水解酶类如脂肪酶、酯酶、蛋白酶、酰胺酶、腈水合酶、酰化酶等催化适当的外消旋衍生物进行不对称水解或在有机溶剂中的不对称合成反应进行拆分。
该法需先化学合成外消旋的目的产物的衍生物，拆分的最高收率一般不超过50%。
为将另一对映转化为目的产物，需要进行消旋化和循环拆分。
该方法相对比较复杂，主要使用于手性醇、胺和酸类化合物的制备。
生物合成是利用微生物或酶直接转化，如利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶等直接从前体化合物不对称合成各种结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酸、酯、酰胺等衍生物，以及各种含硫、磷、氮及金属的手性化合物和药物。
理论上可将前体化合物100%的转化为手性目的产物，相对比较简单，高效。
目前研究和应用于拆分的酶只限于脂肪酶和少量的蛋白酶，酰化酶，约占文献报道总量60%以上，而用于手性生物合成的裂解酶，氧化还原酶，只占文献报道的30%多。
在已产业化的14个产品中，利用裂解酶催化不对称合成反应生产的产品占总数60%多，利用脂肪酶拆分的产品为30%多，两者恰好成反比。
由此可见，研究开发各种用于生物合成的酶具有更大的应用潜力。
但总的情况是国内外用于生物合成与拆分的酶种类、反应类型单一，应用范围有限，与已研究和发现的酶种类和反应类型极不相称，研究开发新的酶和新的反应是发展手性生物合成的基础。
近几年国内有几个单位开展了脂肪酶法拆分的研究，在研究内容和技术手段上基本是跟踪性的，缺乏创新性。
随着国际上大制药公司的手性药物产品进入我国市场，我国制药行业面临着强有力地挑战，发展我国的手性化技术已是势在必行。
国家自然科学基金委于1997年设立了“手性药物化学与生物学研究”的重大项目资助基础研究。
1998年设立了“手性药物与中间体的合成与拆分”的重大项目，支持有关应用基础和应用开发研究。
我们课题组承担了上述两个重大项目中有关手性药物及中间体的生物合成研究，在新酶、新反应和重要手性药物中间体的不对称合成上取得很好进展。
结合我国的实际情况，根据国内外手性药物和手性中间体市场，临床需求及手性药物的发展大力开展基础、应用基础和应用与开发研究是当务之急。
项目技术特点：
本建议项目的总目标是研究开发具有自主知识产权的生物手性化技术和工艺，研究开发制药行业急需的手性药物和手性中间体，为实现我国制药行业在二十一世纪达到国际先进水平，促进高新技术产业的形成，进入国际市场奠定基础。
建议项目研究内容：
1．催化不对称合成和拆分反应的新酶和新反应的基础研究
目前应用于手性生物合成与拆分的酶和反应及其有限，与生物界存在的酶种类和数量
极不相称，研究和寻找用于手性合成和拆分的新酶和新反应，研究其基本规律，了解掌握其特点，研究进行控制的策略是知识创新的基础。
2．生物不对称合成与转化的应用基础研究
手性生物合成与转化是生物技术与有机化学的交叉学科，涉及微生物学、酶工程、基因工程、蛋白质工程、发酵工程、生化工程及有机合成等多个研究领域，围绕手性药物及中间体的生物合成与拆分开展多学科的渗透和合作，进行相关技术、产品的应用基础性研究是技术创新的根基。
3．重要手性药物中间体的生物合成或拆分研究
手性中间体的生产是化学合成手性药物的难点，也是发展手性药物不可或缺的原料基础。
应当根据国内外手性药物及中间体的发展和市场需求研究开发国际市场急需的手性药物中间体。
按药物的基本化学结构（不管其药理和适应症）分类，合成药物中最重要的结构类型是羟基胺、羟基酸、羟基氨基酸、二醇等。
因此发展制备这些类型化合物的手性前体或中间体，如手性环氧化物、羟基腈、羟基酮和醛、羟基酮酸的技术和产品是发展手性药物的关键。
4．重要手性药物的生物合成与拆分研究
将市售的临床上广泛应用的治疗心血管病、抗肿瘤、抗病毒、抗感染、抗爱滋病及抗哮
喘的外消旋药物手性化，可以开发一大批具有知识产权的高效、低副作用的手性药物。
由于已有外消旋药物的上市基础，通过新药审批只需补充手性药物的有关数据和资料，具有开发周期短、投入低。
成本分析：开发周期短、投入低。
希望合作方式：寻求资金，合作开发！。
