手性药物拆分技术及其分析

手性药物的结晶拆分方法手性药物的结晶拆分方法－－直接结晶法－－－逆向结晶法在优先结晶法中，通过加入不溶的添加物即晶种形成晶核，加快或促进与之晶型或立体构型相同的对映异构体结晶的生长。

而逆向结晶法则是在外消旋体的饱和溶液中加入可溶性某一种构型的异构体[如(R)—异构体]，添加的(R)—异构体就会吸附到外消旋体溶液中的同种构型异构体结晶体的表面，从而抑制了这种异构体结晶的继续生长，而外消旋体溶液中相反构型的（S）—异构体结晶速度就会加快，从而形成结晶析出。

例如在外消旋的酒石酸钠铵盐的水溶液中溶入少量的(S)—（—）—苹果酸钠铵或(S)—（—）—天冬酰胺时，可从溶液中结晶得到(R，R)—(十)—酒石酸钠铵。

逆向结晶中的添加物必须和溶液中的化合物在结构和构型上有相关之处。

这样所添加的物质才能嵌入生长晶体的晶格中，取代其正常的晶格组分并能阻止该晶体的生长。

逆向结晶是一种晶体生长的动力学现象，添加物的加入造成了结晶速度上的差别。

由于逆向结晶是晶体生长的动力学的现象，因此当结晶时间无限制的延长下之，最终得到的仍是外消旋的晶体。

从化合物的性质上来看，逆向结晶只能用于能形成聚集体的化合物。

在结晶法的拆分过程中，若能将优先结晶法中“加入某种单—对映异构体晶体可诱导相同构型结晶生长”的原理和逆向结晶中“加入另一个对映异构体溶液可抑制相同构型的对映异构体生长”的原理相结合，可使结晶拆分的效率大大提高手性药物的结晶拆分方法－－直接结晶法－－－优先结晶法优先结晶方法(preferential crystallization)是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入一个对映异构体的晶种，使该对映异构体稍稍过量因而造成不对称环境，结晶就会按非稍的过程进行，这样旋光性与该晶种相同的异构体就会从溶液中结晶出来。

优先结晶方法是在巴士德的研究基础上发现的。

文献最早报道的优先结晶方法是用于肾上腺素的拆分。

1934年Duschinsky第一次用该方法分离得到盐酸组氨酸，使人们认识到该方法的实用性。

毛细管电泳色谱在手性药物拆分中的应用毛细管电泳色谱（CE）作为一种高效，高灵敏度，高分辨率，快速，经济的分离技术，在分析和拆分手性药物方面拥有极大的潜力。

手性药物通常由左右对映异构体组成，其中只有一种异构体具有治疗价值，另一种异构体可能会对人体产生负面影响。

因此，拆分出具有治疗效果的单一手性异构体对于药物的研究和开发至关重要。

毛细管电泳色谱是通过基于电场的毛细管胶体电泳技术进行分离，同时结合对分子电荷和大小的分析实现拆分的。

对于手性药物的拆分而言，毛细管电泳色谱避免了传统的手性色谱技术所需的手性色谱柱、手性试剂等昂贵的试剂和设备成本。

此外，毛细管电泳色谱还可以在光学比旋、荧光检测和质谱检测等多种检测方法下进行分析，同时可用于在线监测反应进程，这些特点使其成为一种非常有前景的手性药物拆分技术。

在毛细管电泳色谱中，选择合适的胶体和电解液对于药物分离至关重要。

对于药物分析，它们通常是带电离子。

因此，电解质的浓度和pH值的调整为药物分离中电荷作用至关重要。

此外，对手性药物的分离和拆分，还需要使用手性配体，如大环糖或丙氨酸等手性药物分离剂，以进行拆分操作。

手性配体能够与药物形成配合物，并使药物具有差异化的亲和力，从而实现手性药物的有效分离。

通过毛细管电泳色谱实现的手性药物分离与拆分，使得我们能够更好地了解药物对人体的影响，并确保临床治疗中使用的药物具有最大的疗效和安全性。

此外，这项技术还可以用于药品质量控制和新药的研发，对于药品的制造工艺控制及质量保证具有重要意义。

总之，毛细管电泳色谱作为一种高效，经济，便捷的手性药物拆分技术，使分析化学家能够更好地探索手性药物的分子结构、性质、制造工艺以及临床应用。

它在药学、环境科学、生物技术和食品科学等领域也得到了广泛应用。

1 引言手性制药是医药行业的前沿领域，2001年诺贝尔化学奖就授予分子手性催化的主要贡献者。

自然界里有很多手性化合物，这些手性化合物具有两个对映异构体。

对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。

当一个手性化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。

对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。

手性制药就是利用化合物的这种原理，开发出药效高、副作用小的药物。

在临床治疗方面，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性。

因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值。

目前世界上使用的药物总数约为1900 种手性药物占50%以上，在临床常用的200种药物中，手性药物多达114种。

全球2001年以单一光学异构体形式出售的市场额达到1 472亿美元，相比于2000年的1 330亿美元增长了10%以上。

预计手性药物到2010年销售额将达到2 000亿美元。

2、手性药物的制取方法一般可通过从天然产物中提取、外消旋体拆分法获取手性药物，近年来，随着合成法的发展和先进分析技术的出现，越来越多的手性化合物可通过化学合成法得到不对称合成己成为获取手性物质的重要手段，与此同时，随着生物技术的不断进步以及生物技术与有机化学的交叉融合也使得生物合成成为手性药物生产取得突破的关键技术。

2.1 从天然产物中提取在某些生物体中含有具备生理活性的天然产物，可用适当的方法提取而得到手性化合物，某些手性药物是从动植物中提取的氨基酸、萜类化合物和生物碱。

如: 具有极强抗癌活性的紫彬醇最初是从紫彬树树皮中发现和提取的。

2.2 外消旋体拆分法通过拆分外消旋体在手性药物的获取方法中是最常用的方法。

目前为止报道的拆分方法有机械拆分法、化学拆分法、微生物拆分法和晶种结晶法等。

手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。

手性异构体(对映体)在药物中占有很大的比例，据统计，已知药物中约有30%~40%是手性的［1］。

经由化学合成得到的药物往往是对映体，不是单一的光学异构体。

虽然其物理化学性质基本相同，但是由于药物分子所作用的受体或靶位是氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，它们对与其结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求，因此，对映体药物在体内往往呈现很大的药效学、药动学等方面的差异(图1)。

鉴于此，美国食品医药管理局(FAD)规定，今后研制具有不对称中心的药物，必须给出手性拆分结果［2］，欧共体也采取了相应措施，因此手性拆分已成为药理学研究和制药工业日益迫切的课题。

利用化学拆分法、超临界流体色谱法、膜法、酶法以及模拟流动床法分离药物对映体，已成为新药研究和分析化学的领域之一。

本文综述了近几年来利用上述方法拆分手性异构体研究的新进展。

1 化学法 化学拆分法是广泛使用的一种方法，经典的化学拆分是利用手性试剂与外消旋体反应，生成两个非对映异构体，再利用其物理性质的差异将其拆分。

但此类方法存在收率较低、拆分剂消耗大及在拆分的化合物类型上受到限制等缺点。

近几年来，随着主客体化学的深入研究而发展起来的包结拆分(inclusion resolution)由于其拆分效率高、操作简单及适用条件广泛等优点而受到重视。

包结拆分的基本原理是：手性主体化合物通过氢键及分子间的次级作用，选择地与客体分子中一个对映体形成稳定的包结络合物析出来，从而实现对映体的分离，如图2所示［3］。

由于包结拆分中主体分子与客体分子间不发生任何化学反应，只是通过分子间作用力来实现拆分，因而很容易地通过如柱、溶剂交换以及逐级蒸馏等手段与客体分离和可循环使用［4］。

甾类化合物是最优良的包结主体之一，因为其化学结构中富含多种功能基且刚性很强，其中胆汁酸类衍生物(图3)广泛地应用于手性醇、酮及手性亚砜类化合物的拆分。

学年论文题目：学院：专业：指导教师：学生姓名：学号：年月日手性拆分技术及其在手性药物合成中的应用新进展摘要：手性是一种很普遍的自然现象对生命体新陈代谢有着深远的影响，特别是在医药行业，随着医药行业对手性单体需求量的增加和对药理的探究如何获得高纯度手性单体已成为一个令人困扰的问题。

手性拆分是获得手性药物的重要途径, 由于自身的优势深受广大研究者的关注。

本文就目前手性拆分技术及其在手性药物合成中的应用新进展进行了展望，以及对经典的结晶法拆分、动力学拆分和色谱分离法拆分等手性拆分方法的新进展进行综述,并介绍膜拆分法、萃取拆分法等新技术在手性药物合成中的应用。

关键词：手性手性药物发展现状手性拆分手性，它是三维物体的基本属性，指一个物体不能与其镜中的影像相重合，就如同人的左手与右手，彼此互为实物与镜像的关系而不能重叠物体具有这样的性质就具有了手性。

手性药物是指由具有药理活性的手性化合物组成的药物，由于药物分子所作用的受体或靶位是由氨基酸核苷膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等。

它们对与其结合的药物分子的空间立体构型（手性）有一定的要求。

因此，手性药物的两个对映体往往在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异具体可能存在以下几种情况：只有一种对映体有药理活性，而另一种无显著的药理作用；对映体中，一个有活性而另一个可发生拮抗作用；两个对映体具有等同或相近的药理活性，有时两个对映体都有相近的活性，但从全面平衡仍宜选用单一对映体；两个对映体具有完全不同的生理活性，例如其中一种对映体是食欲抑制剂，另一种则是精神振奋剂；两个对映体中一个有活性，另一个不仅没有活性反而有毒副作用。

由于之前对手性药物认识的不足有了许多惨痛的教训，这些使人们认识到，药物必须注意它们不同的构型。

手性药物的发展现状美国的食品与医药管理局（FAD）1992年提出的法规强调，申报手性药物时，必须对不同对映体的作用叙述清楚。

到2003年，在全世界最畅销的药物中，单一对映体药物都达到或超过50%。

毛细管电泳技术对手性药物拆分机理及高灵敏分析方法研究身份证*******************江苏镇江 212132摘要：手性药物的分离一直是研究的热点，对于新药的研发和旧药的改进具有深远的意义。

当时人们对手性药物的认知还没有那么清晰，不知道有那么多相似性的化合物，疗效会有那么多差异。

即使知道了它们在生物活性上的差异，在那个检测手段落后的年代，我们也无法区分左旋和右旋化合物。

本文通过技术研究手性药物的拆分机理和高灵敏的分析方法，探索一种基于技术的分离制备单一对映体的新方法。

关键词：毛细管电泳；手性药物；拆分机理；高灵敏分析引言近年来，毛细管电泳技术发展迅速，越来越多的高校、科研院所和R&D公司聚焦于高效毛细管电泳技术，使得毛细管电泳技术进入了一个必须更多依靠科技进步和自主创新来推动其发展的新阶段。

手性药物由于其不同的对映体在吸收、转运、分布、作用、代谢和排泄过程中可能对内源性物质产生不同甚至相反的影响，成为药物开发领域的研究热点。

在药理学和药代动力学研究中，为了研究体液中对映体的含量，采用高灵敏度的拆分方法尤为必要，拆分机理的研究对揭示拆分原理具有重要意义。

一、毛细管电泳技术毛细管区带电泳是指样品溶液在毛细管内的背景缓冲溶液中，因不同溶液的电性不同而转移速度不同的分离电泳方法[1]。

它可以建立与毛细管分离的样品区。

它是毛细管电泳技术中一种非常简单和基本的电泳方法，经常被用作其他电泳方法的基础。

毛细管区带电泳主要用于无机阳离子、无机阴离子、有机物等带电化学物质的分离。

此外，它还可用于溶液中某些具有一定电离度的药物的分离，如氟喹诺酮类药物等。

然而，它不能直接用于分离中性化学物质，因此必须在缓冲溶液中加入络合剂。

而且，通过调节缓冲溶液的特性，或者在缓冲溶液中加入高浓度的阳离子表面活性剂、有机化学修饰剂或中性盐，也可以完成毛细管区带电泳对分子伴侣和胺类化合物的分离。

二、手性药物的药效学由手性药物的原理得知，手性药物的差异对映异构体并不是都具备同样的药力。

药物研究中手性分离分析方法及技巧手性药物是指药物分子结构中引入手性中心后，得到的一对互为实物与镜像的对映异构体。

液相色谱法成为目前手性药物分离测定的首选方法，根据实际工作中需要的手性分离问题，总结如下：1、流动相手性分析很关键的一项是流动相的选择，手性分析一般都采用正相，使用最多的流动相是正己烷、正庚烷、乙醇和异丙醇这四种，其中起洗脱作用的流动相是乙醇和异丙醇，正己烷和正庚烷用来调节流动相的洗脱强度。

正己烷和正庚烷对于样品分离没有什么太大的影响，不会改变选择性和分离度，通常都可以混用，不过正庚烷比正己烷对人体的伤害要小很多，但价格是后者的一倍，所以欧美的很多大制药公司多使用正庚烷，而国内多使用正己烷。

乙醇和异丙醇对样品的分离起关键的作用，不同的醇有不同的选择性，改变醇的种类可以改变选择性，常用的醇类是乙醇和异丙醇，甲醇不能使用是因为它和正己烷、正庚烷不互溶，叔丁醇粘度太大，一般作为添加剂配合乙醇或者异丙醇少量使用，提供特殊的选择性，通常能起到意想不到的效果。

一般情况下分析手性样品，很多人推荐首选异丙醇，但是我喜欢首选乙醇，因为乙醇气味比异丙醇好一点，且乙醇做流动相压力要低一些，实际上二者差别不是太大。

流动相里经常需要添加酸或者是碱来调节峰形，常用的酸有三氟乙酸、乙酸和甲基磺酸，碱一般是二乙胺和三乙胺，也有用乙醇胺和异丁胺的，流动相里添加酸和碱的浓度一般要求控制在0.2%(体积比)以下，我们一般用0.1%，使用的原则一般是酸性样品加酸，碱性样品加碱，但实际上很多样品是即含酸性基团又含碱性基团，这就要看哪个基团作用强了，对于某些含氨基的两性样品，例如苯甘氨酸，甲基磺酸是一个非常好的选择，磺酸基能够抑制氨基的碱性，又能提供一个酸性的流动相环境，使样品既能得到很好的分离又能获得对称的峰形。

一般做纯度分析检测杂质含量时我们要求尽量的采用低波长来让尽可能多的杂质有紫外吸收，而做手性分析时我们需要采用尽可能高的波长来去除在低波长下才有吸收的杂质的干扰，一般原则还是尽量选择样品紫外吸收最好的地方来获得较高的灵敏度，但流动相里添加二乙胺会导致在低波长下基线波动变大，系统难以平衡，这种情况下一般要提高检测波长，实际操作过程中有些样品在高波长下吸收非常差，只能用低波长检测，这样的样品可以尝试在样品稀释的时候加入过量的二乙胺(但不宜太多)，而流动相用中性，从而获得满意的分析结果。

手性药物分离分析技术概况手性药物是指具有立体异构性质的药物，它们的左右对称体被称为对映体。

由于对映体的结构和性质存在差异，它们对体内的相互作用和药效也可能有显著影响。

因此，对手性药物进行分离分析是药物研究和制备过程中非常重要的一环。

手性药物的分离分析技术包括物理分离方法和化学分析方法。

物理分离方法是基于对映体之间物理性质的差异进行区分，常用的技术包括手性色谱、手性电泳和手性萃取。

化学分析方法则是通过制备具有对映体选择性的试剂进行分析，包括手性固相微萃取、手性气相色谱和核磁共振等。

手性色谱是分离分析手性药物常用的技术之一，包括手性高效液相色谱（HPLC）、手性毛细管电泳（CE）和手性薄层色谱（TLC）。

其中，HPLC是最常用的手性色谱技术。

它利用手性色谱柱上的膜相对对映体进行区分，可分离不同的对映体。

HPLC分离手性药物的条件包括手性色谱柱类型、流动相组成和温度控制等。

手性电泳是基于电泳效应进行分离，包括毛细管区带电泳和开管电泳。

手性电泳技术能够快速分离对映体，具有高效、高分辨率和低样品消耗的特点。

手性萃取是通过特定的手性选择性试剂将对映体分离出来，常用的手性萃取试剂包括环糊精和几丁聚糖等。

手性萃取技术通常结合其他分析方法进行测定。

手性固相微萃取是一种基于固相萃取原理的手性分离技术，它利用手性固相微柱提取对映体物质，再通过其他方法进行分析。

它具有简单、灵敏和高效的特点。

手性气相色谱是通过将样品分离的物质与手性气相色谱柱上的手性烷基硅氧烷相互作用，达到对映体的分离。

手性气相色谱具有高分辨率、高灵敏度和高选择性。

核磁共振是通过核磁共振技术对手性药物进行分析，其中最常用的是氢核磁共振技术。

核磁共振技术能够提供对映体的结构、构象和化学位移等信息。

同时，光谱仪也可以通过测定两个对映体的旋光度差异进行分析。

总之，手性药物分离分析技术是药物研究和制备过程中必不可少的技术。

通过选择适当的分离技术，可以有效地分离对映体，获得具有高纯度的手性药物，并研究其生物活性和作用机制。

如何应用高效液相色谱法进行手性药物对映异构体拆分对于市场上越来越多对目标物准确定性的要求，而手性产物是其中较为重要的一部分，因此对于手性目标物的检测就显得尤为重要。

一、什么是手性导构和对映异构体？当药物分子中碳原子上连接有4个不相同的基团时，该碳原子被称为不对称碳或手性碳（中心），会导致药物分子存在异构体，如果两个异构体之间的关系如同一个物体的立体结构在照镜子，这个立体结构和它在镜子中的像互为对映异构体（对映体）。

图1是手性对映异构体的图示。

图1 手性对映异构体图示对映体具有相同的物理性质（如熔点，沸点，溶解度，折射率，酸性，密度等），热力学性质（如自由能，焓、熵等）和化学性质。

除非在手性环境（如手性试剂，手性溶剂）中才表现出差异。

对映体对偏振光的作用不同，它们的比旋光度数值相同，但方向相反。

对映体的生物活性不相同，化学反应中表现出等速率。

等量的左旋体与右旋体的混合物构成外消旋体。

从对映体中分离出单纯一个光学异构体的方法称手性拆分。

最普通的手性拆分方法是消旋旋体与光学活性相反的离子（称拆分剂）作用生成非对映体。

手性药物对映体拆分的方法主要有非色谱法和色谱法。

非色谱法（主要包括结晶法、微生物消化法等）耗时长，过程繁琐不能制备高纯度对映体，色谱法是基于把对映体的混合物转换成非对映异构体，然后利用它们在化学或物理性质上的差异进行分离。

主要包括气相色谱(GC)、超临界流体色谱(SFC)、毛细管电泳(CE)和毛细管电色谱(CEC)等。

表1罗列了色谱手性拆分的发展史。

其中高效液相色谱(HPLC)因其独特的优势成为手性分析领域最常用的一种技术。

表1 色谱手性拆分发展史二、HPLC手性拆分方法手性药物拆分法通常分为直接法和间接法两大类。

间接法和直接法的共同特点是均以现代技术为基础并引人不对称中心或光活性分子；不同的是间接法是将其引入分子溶质内，而直接法则是引人分子间。

引人手性环境使对映异构体间呈现物理特征的差异是手性进行光学异构体拆分的基础。

手性药物拆分技术的研究进展【摘要】简要阐述了手性药物的世界销售市场。

综述了目前实验室和工业生产领域手性药物的拆分方法，包括：结晶拆分法，化学拆分法，动力学拆分法，生物拆分法，色谱拆分法，手性萃取拆分法和膜拆分法等，并简要介绍了每种方法的情况及优缺点。

【关键词】手性药物；外消旋体；手性拆分Abstract：In this paper, the global market of chiral drugs were summarized. Chiral resolution techniques were briefly reviewed according to recent references, both those already in commercial practice and emerging technologies in labs, including crystallization, chemical, ferment, chromatographic, chiral extraction and membranous. The merit and defect of every methods were discussed.Key words：Chiral drug; Raceme; Chiral separation自然界存在各种各样的手性现象，比如蛋白质、氨基酸、多糖、核酸、酶等生命活动重要基础物质，都是手性的。

据，在研发的1200种新药中，有820种是手性的，占世界新药开发的68％以上［1］。

美国 FDA 在1992年发布了手性药物指导原则，该原则要求各医药企业今后在新药研发上，必须明确量化每一对映异构体的药效作用和毒理作用，并且当两种异构体有明显不同作用时，必须以光学纯的药品形式上市。

随后欧共体和日本也采取了相应的措施。

此项措施大大促进了手性药物拆分技术的，手性药物的研究与开发，已经成为当今世界新药发展的重要方向和领域［2］。

手性药物拆分的研究进展许多药物具有光学活性(opitical activeity)。

一般显示光学活性的药物分子，其立体结构必定是手性(chirality)的，即具有不对称性。

手性是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能重合。

互为镜像关系而又不能重合的一对分子结构称为对映体(enantiomer)。

虽然对映异构体药物的理化性质基本相同，但由于药物分子所作用的受体或靶位是由氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，后者对与之结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求。

因此，对映异构体在动物体内往往呈现出药效学和药动学方面的差异。

鉴于此，美国食品药品监督管理局规定，今后研制具有不对称中心的药物，必须给出手性拆分结果，欧盟也提出了相应的要求。

因此，手性拆分已成为药理学研究和制药工业迫切需要解决的问题。

目前，利用酶法、超临界流体色谱(SFC)法、化学法、高效液相色谱(HPLC)法、气相色谱(GC)法、毛细管电泳(capillary electrophoreisis，CE)法和分子烙印法拆分对映体，已成为新药研究和分析化学领域的重要课题。

笔者在本文综述了近年来利用上述方法拆分手性药物的研究进展。

1酶法酶的活性中心是一个不对称结构，这种结构有利于识别消旋体。

在一定条件下，酶只能催化消旋体中的一个对映体发生反应而成为不同的化合物，从而使两个对映体分开。

该法拆分手性药物已有较久的历史，反应产物的对映过剩百分率可达100％。

酶催化的反应大多在温和的条件下进行，温度通常在0～50℃，pH 值接近7.0。

由于酶无毒、易降解、不会造成环境污染，适于大规模生产。

酶固定化技术、多相反应器等新技术的日趋成熟，大大促进了酶拆分技术的发展。

脂肪酶、酯酶、蛋白酶、转氨酶等多种酶已用于外消旋体的拆分。

脂肪酶是最早用于手性药物拆分的一类酶，是一类特殊的酯键水解酶，具有高度的选择性和立体专一性，反应条件温和，副反应少，适用于催化非水相递质中的化学反应，在B 一受体阻滞药、非甾体类抗炎药和其他多种药物的手性拆分中都有广泛的应用。

手性药物拆分技术的研究进展一、本文概述手性药物，即具有手性中心的药物分子，其立体构型的不同可能导致药物在生物体内的活性、药代动力学和毒性等方面产生显著的差异。

因此，手性药物的拆分技术在药物研发和生产过程中具有至关重要的地位。

随着科学技术的发展，手性药物拆分技术也在不断进步，以适应日益增长的手性药物需求。

本文旨在综述手性药物拆分技术的研究进展，包括但不限于拆分方法、拆分效率、拆分机理以及在实际药物研发中的应用案例。

我们将从传统的拆分方法，如结晶法、色谱法，到现代的拆分技术，如膜分离、酶法等，进行全面的梳理和评价。

我们也将探讨手性药物拆分技术的发展趋势和面临的挑战，以期为手性药物研发和生产提供有益的参考和指导。

通过本文的阐述，我们希望能够使读者全面了解手性药物拆分技术的研究现状和发展动态，为手性药物的研发和生产提供理论支持和实践指导，推动手性药物拆分技术的不断发展和完善。

二、手性药物拆分技术的分类手性药物拆分技术主要可以分为物理拆分法和化学拆分法两大类。

物理拆分法主要包括结晶法、色谱法、膜分离法等，这些方法主要基于手性药物分子间物理性质的差异进行拆分。

化学拆分法则包括不对称合成、手性衍生化试剂法等，这些方法则通过化学反应引入手性中心或者改变手性药物的物理性质，从而实现对目标手性药物的拆分。

（1）结晶法：通过调整溶液条件，如温度、pH值、溶剂种类等，使手性药物分子在结晶过程中形成不同的晶体形态，从而实现拆分。

该方法操作简单，成本低，但拆分效果往往受到药物分子间相互作用和结晶条件的影响。

（2）色谱法：包括液相色谱、气相色谱、毛细管电泳色谱等。

这些方法通过选择适当的手性固定相或手性流动相，利用手性药物分子在固定相和流动相之间的相互作用差异，实现对手性药物的拆分。

色谱法拆分效果好，但设备成本较高，操作复杂。

（3）膜分离法：利用手性药物分子在膜上的传质速率差异，通过选择适当的膜材料和操作条件，实现对手性药物的拆分。

色谱技术在手性药物拆分中的应用分析【摘要】手性药物是一类具有对映体异构体的药物，其拆分对于保证药物的疗效和安全性至关重要。

色谱技术在手性药物拆分中发挥着关键作用，包括气相色谱、高效液相色谱和超临界流体色谱等。

这些色谱技术在手性药物拆分中具有显著优势，如高分辨率、高灵敏度和高选择性。

通过色谱技术，可以有效分离和鉴定手性药物的对映体，为药物研发和质量控制提供了重要支持。

未来，随着色谱技术的不断发展和完善，将为手性药物拆分提供更多的可能性和选择，推动手性药物研究领域的深入发展。

色谱技术在手性药物拆分中具有广阔的应用前景和发展空间，对提高药物质量和疗效具有重要意义。

【关键词】手性药物、拆分、色谱技术、手性药物分析、手性药物拆分方法、手性药物的特点、手性药物拆分的重要性、色谱技术优势、手性药物拆分未来发展1. 引言1.1 研究背景手性药物是指具有手性结构的药物，即它们的分子具有对映异构体。

对映异构体在化学结构上是镜像对称的，但在生物学活性上却可能截然相反。

手性药物的对映异构体可能呈现出截然不同的药理活性和药代动力学特性，造成对人体产生完全不同的影响。

手性药物的拆分和分离对于药物研究和临床应用至关重要。

正确拆分和分离药物的对映异构体，能够确保药物的疗效和安全性。

在药物研究和开发中，手性药物的拆分成为一个重要的技术难题。

1.2 研究意义色谱技术可以通过不同的分离机理，如手性站点选择性吸附、配体选择性吸附等，对手性药物进行有效拆分。

这种技术可以精准地分离出不同立体异构体，有助于进一步研究其药效和毒性，为临床用药提供重要参考。

研究手性药物的拆分也有助于推动新药研发领域的发展。

通过探索不同手性药物的拆分方法和机理，可以有效提高药物的纯度和活性，减少不良反应和代谢紊乱的风险。

深入研究色谱技术在手性药物拆分中的应用意义重大，将为药物分析和药物设计领域带来重要的科学进展和临床应用方面的贡献。

2. 正文2.1 手性药物的特点手性药物是指具有手性结构的药物分子，即分子具有非对称的手性中心。

手性药物的合成与拆分的研究进展手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。

手性化合物具有两个异构体，它们如同实物和镜像的关系，通常叫做对映异构体。

对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。

目前市场上销售的化学药物中，具有光学活性的手性药物约占全部化学药40% } 50%，药物的手性不同会表现出截然不同的生物、药理、毒理作用，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性，因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值[Dl1由天然产物中提取天然产物的提取及半合成就是从天然存在的光活性化合物中获得，或以价廉易得的天然手性化合物氨基酸、菇烯、糖类、生物碱等为原料，经构型保留、构型转化或手性转换等反应，方便地合成新的手性化合物。

如用乳酸可合成(R)一苯氧基丙酸类除草剂[}z}。

天然存在的手性化合物通常只含一种对映体用它们作起始原料，经化学改造制备其它手性化合物，无需经过繁复的对映体拆分，利用其原有的手性中心，在分子的适当部位引进新的活性功能团，可以制成许多有用的手性化合物。

2手性合成手性合成也叫不对称合成。

一般是指在反应中生成的对映体或非对映体的量是不相等的。

手J险合成是在催化剂和酶的作用下合成得到过量的单一对映体的方法。

如利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶等直接从前体化合物不对称合成各种结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酸、酉旨、酞胺等衍生物，以及各种含硫、磷、氮及金属的手性化合物和药物，其优点在于反应条件温和、选择性强、不良反应少、产率高、产品光学纯度高、无污染。

手性合成是获得手性药物最直接的方法。

手J险合成包括从手性分子出发来合成目标手性产物或在手性底物的作用下将潜在手性化合物转变为含一个或多个手性中心的化合物，手性底物可以作为试剂、催化剂及助剂在不对称合成中使用。

手性药物的制备和分离技术手性药物是指由手性分子构成的药物。

手性分子是指在空间构型上存在镜像对称的分子，即左旋和右旋异构体。

由于手性异构体之间的药物作用差异较大，因此，研究手性药物的制备和分离技术对于药物研发和生产至关重要。

一、手性药物的制备手性药物的制备分为对映选择性合成和手性分离两种方式。

对映选择性合成是指在化学反应过程中，通过调节反应条件，控制反应产物的手性形态，从而选取特定的对映异构体。

手性分离是指将手性混合物中的对映异构体分离出来。

对映选择性合成方法包括：1. 手性诱导剂合成法该方法是利用手性诱导剂将非手性反应物的手性信息“传递”到产物中，控制产物的手性。

目前广泛应用的手性诱导剂有葡萄糖、天然蛋白质等。

2. 催化剂合成法该方法是利用手性催化剂，使催化反应产生手性产物。

手性催化剂包括非对称合成、核磁共振催化等。

手性分离方法包括：1. 液相色谱法液相色谱法是通过改变手性固定相的化学性质或物理性质，控制手性药物在柱子中的分配行为。

常用的手性固定相有环糊精、聚乙烯亚胺等。

2. 粉末衍射分析法粉末衍射分析法是利用衍射图案分辨出手性分子的对映异构体，对于具有晶体结构的手性分子比较有效。

二、手性药物的分离和纯化手性药物的分离和纯化主要涉及手性液体-液体萃取、手性气相色谱和手性无机杂化材料等技术。

这些技术的实现原理基本上是通过利用手性相互作用，将手性分子与其它化合物区分开来。

手性液体-液体萃取法：手性药物在酸性或碱性条件下会形成盐，通过萃取可以实现手性药物的分离。

手性气相色谱法：利用手性固定相的化学性质实现手性药物分离纯化。

手性无机杂化材料：无机杂化材料具有良好的表面静电相互作用，可以用于分离手性药物。

总之，手性药物的制备和分离技术对于药物研发和生产具有重要的意义。

随着手性药物市场前景的不断扩大，手性药物的制备和分离技术也逐渐得到了广泛的应用。

手性拆分剂及其手性药物色谱拆分技术的应用进展梁娴，王慧文(安徽省蚌埠市食品药品检验所，安徽蚌埠233000)关键词：手性拆分；手性拆分剂；色谱拆分法近三十年上市的新药中，手性药物占有很大比例，手性药物拆分技术应用广泛，发展也日趋完善。

手性拆分（Chiral Resolution）也称作光学拆分（Optical Resolution），亦或称作外消旋体拆分，为立体化学上，用以分离外消旋化合物成为两个不同的镜像异构物的方法［1］。

例如反应停事件中：药物沙利度胺（反应停）是以对映体的混合物用作缓解妊娠反应药物，造成许多服用过此药的孕妇产下畸婴，经研究发现（R）-沙利度胺具有镇静和缓解妊娠反应作用，而（S）-沙利度胺可酶促水解成邻苯二甲酰谷氨酸并渗透到胎盘，干扰叶酸的合成，产生强致畸作用。

如果能在药物沙利度胺投放市场前就发现R、S构型手性异构体的性质差别并经分离提纯后用药，就可以避免这样的事故。

对手性化合物的识别、拆分或合成。

需要有能够对被研究的手性化合物（客体分子）进行选择性识别或结合的手性化合物（主体分子），这样的主体分子被称为手性选择剂（手性拆分剂），手性拆分剂是具有多重识别位点的手性化合物。

1手性拆分剂（手性选择剂）根据化学结构不同可以分为：天然多糖及其衍生物（包括环糊精、纤维素、淀粉等多糖衍生物制备的手性固定相）、大环抗生素（主要有利福霉素B、利托菌素A、万古霉素及其衍生物和氨基糖苷类等等）、人工合成的手性大环配体（以N、P、S、Se等杂原子作为给电子原子的聚醚类冠状大环化合物、含氮的大环多胺）、配体交换复合物、手性表面活性剂（包括天然的和合成的两类。

天然的包括胆酸盐、毛地黄皂苷、皂角苷等；人工合成的包括十二烷酰氨基酸钠等）、亲和手性选择剂（包括多肽、蛋白质、糖蛋白和相应的生物聚合物）等［2］。

如黄碧云等［3］以羟乙基-β-环糊精为手性选择剂，确立了苯磺酸氨氯地平对映体的手性拆分方法。

马桂娟等［4］以L-异亮氨酸聚合物手性配体交换固定相对DL-氨基酸进行了有效拆分。

精心整理手性分子的拆分技术郝婷玉级材料工程摘要：对外消旋体实施拆分是获得手性物质的重要途径。

本文综述了外消旋体的拆分方法，主要有直接结晶拆分法、化学拆分法、动力学拆分法、色谱拆分法(含毛细管电泳法)和手性膜拆分法等五大类。

其中,包括目前作为手性拆分主要方法的色谱技术在内的前4类方法,由于批处理能力小、工业放大成本高,不适合大规模生产;相反,膜分离技术具有能耗低、易于连续操作等优点,被普遍认为是手性的。

,,有限，因而在应用上也受到一定的限制。

（3）外消旋体拆分法：是在拆分剂的作用下，将外消旋体拆分成对映体。

因为化学法合成外消旋体比较简单，这种方法成本相对较低，因而得到广泛应用。

据统计，大约有65%的非天然手性药物是由外消旋体或中间产物拆分得到的。

本文依据国内外相关文献报道，总结了外消旋体的拆分方法。

迄今,手性拆分技术主要有直接结晶拆分法、化学拆分法、动力学拆分法、色谱拆分法(含毛细管电泳法)和手性膜拆分法等五大类[3]。

1.直接结晶拆分法对于一个外消旋混合物，其两种对映体常自发地以宏观晶体分别析出，如果这些晶体可以用肉眼区别，那么就可在放大镜的帮助下，用镊子之类的工具将他们拣出分开，从而达到拆分的目的。

这就是所谓的机械拆分法。

机械拆分法的缺点是过于繁琐，不能应用于外消旋化合物和外消旋固体溶液。

Wynbery等[4]用（-）-α-蒎烯作溶剂，通过直接结晶法拆分了类似七环杂螺烯的外消旋体。

但这种方法需要寻找特殊的手性溶剂，且适于拆分的外消旋混合物的范围相当狭窄，故实际工业生本。

2.2.1体，拆分剂和溶剂的选择较为盲目；（2）拆分的产率和产品的旋光纯度不高；（3）适用于手性拆分的化合物的类型不多。

近年来，随着主-客体化学的深入研究而开发出来的包结拆分和组合拆分等新型手性拆分技术，在一定程度上解决了经典成盐拆分方法的不足。

2.2包结拆分由日本化学家Toda教授发明的包结拆分[6]与经典成盐拆分相比，所拆分的化合物不再局限于有机酸或者有机碱。