第十三章经皮给药制剂

第十三章经皮给药制剂第一节概述一、经皮给药制剂(de)概念与特点将药物应用于皮肤上,穿过角质层,进入真皮和皮下脂肪以达到局部治疗作用,或由毛细血管和淋巴管吸收进入体循环,产生全身治疗作用(de)过程成为经皮给药.广义(de)经皮给药制剂包括软膏剂、硬膏剂、贴剂,还可以是涂剂和气雾剂等.狭义(de)经皮给药制剂一般是指贴剂,通常起全身治疗作用,也称经皮给药系统（transdermal drug delivery system,简称TDDS）.TDDS发展很快,我国现有东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定、雌二醇、芬太尼、尼古丁等经皮给药制剂.与常用普通口服制剂相比,其具有以下优点：（1）可避免肝脏(de)首过效应和胃肠道对药物(de)降解,减少了胃肠道给药(de)个体差异；（2）可以延长药物(de)作用时间,减少给药次数；（3）可以维持恒定(de)血药浓度,避免口服给药引起(de)峰谷现象,降低了不良反应；（4）使用方便,可随时中断给药,适用于婴儿、老人和不宜口服(de)病人.TDDS虽然有上述优点,但也存在以下几方面不足：（1）由于皮肤(de)屏障作用,仅限于剂量小药理作用强(de)药物；（2）大面积给药,可能对皮肤产生刺激性和过敏性；（3）存在皮肤(de)代谢与储库作用.二、TDDS(de)基本组成TDDS(de)基本组成可分为5层：背衬层、药物贮库层、控释膜、黏附层和保护膜.背衬层药物贮库层控释膜1.背衬层一般是一层柔软(de)复合铝箔膜,厚度约为9μm,可防止药物流失和潮解.2.药物贮库层药物贮库既能提供释放(de)药物,又能供给释药(de)能量.其组成有药物、高分子基质材料、透皮促进剂等.3.控释膜该膜多为由EVA和致孔剂组成(de)微孔膜.4.黏附层是由无刺激性和过敏性(de)黏合剂组成,如天然树胶、树脂和合成树脂等.5.保护层为附加(de)塑料薄膜,用时撕去.三、TDDS(de)类型TDDS基本可分为膜控释型和骨架型两类.膜控释型经皮给药制剂是指药物被控释膜或其他控释材料包裹成储库,由控释膜或控释材料(de)性质控制药物(de)释放速率.骨架型经皮给药制剂是药物溶解或均匀分散在聚合物骨架中,由骨架(de)组成成分控制药物(de)释放.目前在生产及临床普遍应用(de)有：充填封闭型、复合膜型、黏胶分散型、微储库型、聚合物骨架型.（一）充填封闭型TDDS充填封闭型TDDS(de)释药速率与以下因素有关①药物储库中(de)材料；②控释膜(de)结构、膜孔大小、组成、药物在其中(de)渗透系数、膜(de)厚度,如改变EVA膜中VA(de)含量,膜(de)渗透性随之发生变化,从而影响药物(de)释放；③黏胶层(de)组成和厚度.硝酸甘油经皮给药制剂Nitro、雌二醇经皮给药制剂Estraderm、芬太尼经皮给药制剂Durogesic等均为膜控释型TDDS.（二）复合膜型TDDS东莨菪碱经皮给药制剂Transderm-V和可乐定经皮给药制剂（Catapres TDDS）都是这种类型.（三）黏胶分散型TDDS为了保证恒定(de)释药速率,可以将黏胶分散型系统(de)药物储库,按照适宜浓度梯度,制备成多层含不同药量及致孔剂(de)压敏胶层.硝酸甘油经皮给药制剂Deponit属此种类型.（四）聚合物骨架型TDDS聚合物骨架型经皮给药制剂(de)释药速率受聚合物骨架组成与药物浓度影响.硝酸甘油经皮给药制剂Nitro-Dur即是该类TDDS.（五）微储库型TDDS微储库型经皮给药制剂(de)释药速率受药物在亲水和疏水两项中(de)分配过程和药物在聚合物骨架中(de)扩散过程所控制.硝酸甘油经皮给药制剂Nitrodic属于此类型TDDS.第二节药物(de)经皮吸收一、皮肤(de)结构皮肤由表皮、真皮和皮下脂肪组织及皮肤附属器构成.（一）表皮表皮具有类脂膜特性,是限制化学物质内外移动(de)主要屏障.表皮内无血管,故药物进入表皮不会产生吸收作用.（二）真皮和皮下脂肪组织药物进入真皮及皮下脂肪组织后易为血管和淋巴管所吸收,产生全身作用.（三）皮肤附属器皮肤附属器包括汗腺、毛囊和皮脂腺.它们从皮肤表面一直到达真皮层底部,其总表面积占皮肤总表面积(de)1%左右.大分子药物以及离子型药物可能从这些途径转运.二、药物(de)经皮吸收过程与途径（一）药物(de)经皮吸收过程药物(de)经皮吸收过程主要包括释放、穿透及吸收入血液循环三个阶段.释放指药物从基质中释放出来而扩散到皮肤上；穿透指药物透入表皮内起局部作用；吸收指药物透过表皮后,到达真皮和皮下脂肪,通过血管或淋巴管进入体循环而产生全身作用.（二）药物经皮吸收(de)途径药物经皮吸收(de)途径有2条：一是表皮途径,药物透过完整表皮进入真皮和皮下脂肪组织,被毛细血管和淋巴管吸收进入体循环,这是药物经皮吸收(de)主要途径；二是皮肤附属器途径,药物通过皮肤附属器吸收要比表皮途径快,但由于其表面积小,因此它不是药物经皮吸收(de)主要途径.三、影响药物经皮吸收过程(de)因素（一）药物(de)性质1.药物(de)溶解性与油/水分配系数（K）一般药物穿透皮肤(de)能力为：油溶性药物>水溶性药物,而既能油溶又能水溶者最大,如果药物在油、水中都难溶则很难透皮吸收,油溶性很大(de)药物可能聚集在角质层而难被吸收.2.药物(de)分子量药物吸收速率与分子量成反比,一般分子量3000以上者不能透入,故经皮给药宜选用分子量小、药理作用强(de)小剂量药物.3.药物(de)熔点与通过一般生物膜相似,低熔点(de)药物容易渗透通过皮肤.4.药物在基质中(de)状态影响其吸收量溶液态药物>混悬态药物,微粉>细粒,一般完全溶解呈饱和状态(de)药液,透皮过程易于进行.（二）基质(de)性质基质对药物(de)释放性能影响很大,药物从基质中越容易释放,则越有利于药物(de)经皮渗透.对于同一剂型(de)不同处方组成,药物(de)透皮速率可能有很大(de)不同.1.基质(de)特性与亲和力不同基质中药物(de)吸收速度为：乳剂型>动物油脂>羊毛脂>植物油>烃类.水溶性基质需视其与药物(de)亲和力而定,亲和力越大,越难释放,因而吸收也差.2.基质(de)pH能使药物分子型增多(de)pH,有利于药物(de)经皮吸收.当基质(de)pH<酸性药物(de)pKa,或基质(de)pH>碱性药物(de)pKa时,则药物(de)分子形式明显增加,因而药物易于穿透和吸收.（三）经皮促进剂(de)影响经皮促进剂是指那些能加速药物渗透穿过皮肤(de)物质.理想(de)经皮促进剂理化性质应稳定、无药理活性,对皮肤应无刺激和过敏性.1.二甲基亚砜及其同系物二甲基亚砜（DMSO）能促进甾体激素、灰黄霉素、水杨酸和一些镇痛药(de)透皮吸收.高浓度(de)二甲基亚砜能产生较强(de)透皮促进作用,但可引起较严重(de)皮肤刺激性.2.氮酮类化合物月桂氮（艹卓）酮（Azone）(de)透皮促进作用很强,与其他经皮促进剂合用效果更佳,如与丙二醇、油酸等都可以配伍使用.3.醇类化合物醇类化合物包括各种短链醇、脂肪醇及多元醇等.丙二醇、甘油及聚乙二醇等多元醇单独应用时,促渗效果不佳.往往与其他经皮促进剂合用,在起到增加药物及经皮促进剂溶解度(de)同时发挥协同作用.4.表面活性剂表面活性剂（用量1%～2%）可增溶药物,增加皮肤(de)润湿性,可改变皮肤(de)屏障性质,故也可增加皮肤(de)渗透性,通常阳离子型表面活性剂(de)作用大于阴离子表面活性剂.5.其他经皮促进剂萜类化合物、尿素、挥发油和氨基酸等.（四）皮肤因素(de)影响皮肤(de)渗透性是影响药物透皮吸收(de)重要因素.存在着个体差异、年龄、性别、用药部位和皮肤(de)状态等方面(de)不同.特别是对于有损伤(de)皮肤,由于其角质层被破坏,皮肤对药物(de)渗透性大大加强,会引起过敏与中毒等副作用.四、促进药物经皮吸收(de)新方法促进药物经皮吸收(de)方法有药剂学方法、化学方法与物理学方法,研究得最多(de)药剂学方法是使用经皮吸收促进剂.对药物进行化学结构改造,合成具有较大透皮速率(de)前体药物是可行(de)化学方法.近来离子导入、超声波和电致孔等物理学方法亦用来促进水溶性大分子药物(de)经皮吸收.（一）前体药物由于亲脂性高(de)药物易于透过皮肤角质层,因而应用前体药物(de)方法改善药物(de)极性,提高其渗透率.目前研究主要集中在药物(de)溶解性与渗透量(de)关系方面.通过对药物(de)结构进行化学修饰制备前药,往往可以改变其某些理化性质.（二）离子导入离子导入是在电场作用下,离子型药物通过皮肤(de)过程.影响药物经皮离子导入转运(de)因素是多样(de),主要有电流、应用时间、药物性质、剂型因素、生理因素和渗透促进剂等(de)影响.一般来说,电流强度越大,药物透过量越多（皮肤(de)最大可耐受(de)电流密度不超过 mA/cm2）；电流应用时间越长,离子导入效果越好；药物分子质量越小、浓度越高、表面电荷越多,离子导入量越大.第三节TDDS(de)常用材料经皮给药制剂中除了主药、透皮吸收促进剂和溶剂外,还需要控制药物释放速率(de)压敏胶、背衬材料和保护膜材料.经皮给药制剂(de)药物选定后,高分子材料(de)选择是经皮给药制剂设计(de)主要工作.经皮给药制剂需要不同性能(de)高分子材料来满足不同性能(de)药物与各种设计要求.一、控释膜材料经皮给药制剂(de)控释膜分为均质膜与微孔膜.用作均质膜(de)高分子材料有乙烯-醋酸乙烯共聚物.本品无毒、无刺激性、柔软性好,与人体组织有良好(de)相溶性,性质稳定,但耐油性较差.控释膜中(de)微孔膜常通过聚丙烯拉伸而得,也有用醋酸纤维膜(de).另外,可用核孔膜,它是生物薄膜经高能荷电粒子照射,得到(de)形状规则、大小分布均匀(de)微孔膜,微孔大小精确可调,但成本较高,也可用α粒子照射塑料膜后经特殊化学蚀刻而成.二、骨架材料骨架型经皮给药制剂都是用高分子材料作骨架负载药物,这些高分子材料应具有以下特性：（1）形成骨架(de)高分子材料不应与药物作用.（2）骨架对药物(de)扩散阻力不能太大,以使药物有适当(de)释放速率.（3）骨架稳定,能稳定地吸收药物.（4）对皮肤无刺激性,最好能黏附于皮肤上.（5）高温高湿条件下,保持结构与形态(de)完整.（一）聚合物骨架材料大量(de)天然与合成(de)高分子材料都可作聚合物骨架材料,如亲水性聚乙烯醇（详见第七章）和疏水性聚硅氧烷.（二）微孔材料几乎所有(de)合成高分子材料均可作微孔骨架材料,应用较多(de)是醋酸纤维素.三、压敏胶压敏胶在经皮给药制剂中(de)作用是使制剂与皮肤紧密贴合,有时又作为药物(de)贮库或载体材料,可调节药物释放速度.它们应该具有以下特性：（1）良好(de)生物相容性.（2）对皮肤无刺激性,不引起过敏反应.（3）具有足够强(de)黏附力和内聚强度.（4）化学性质稳定,对温度与湿度稳定.（5）有能粘接不同类型皮肤(de)适应性.（6）能容纳一定量(de)药物和吸收促进剂而不影响其化学稳定性与黏附力.（7）在具限速膜(de)经皮给药制剂中,应不影响药物(de)释放速率.（8）在胶黏剂骨架型经皮给药制剂中,应能控制药物(de)释放速度.压敏胶有四个黏合性能,即初始力T、黏合力A、内聚力C和黏基力K,它们之间必须满足：T<A<C<K.T是指涂有压敏胶(de)制品和被粘物以很轻(de)压力接触后立即快速分离所表现出来(de)抗分离能力；A是指用适当(de)压力和时间进行黏贴后,压敏胶制品和被粘表面之间所表现出来(de)抵抗界面分离(de)能力；C是指黏胶剂层本身(de)内聚力；K是指黏胶剂与背衬材料之间(de)黏合力.经皮给药制剂常用(de)压敏胶有聚异丁烯、聚丙烯酸酯和聚硅氧烷三类.这三类压敏胶与药物配合性能亦不一样,如聚丙烯酸酯类压敏胶能容纳其重量50%(de)硝酸甘油,聚异丁烯类压敏胶能负载可产生治疗作用剂量(de)硝酸甘油,而聚硅氧烷类压敏胶能负载硝酸甘油(de)量小.四、其他材料（一）背衬材料系用于支持药库或压敏胶等(de)薄膜,应对药物、胶液、溶剂、湿气和光线等有较好(de)阻隔性能,同时应柔软舒适,并有一定强度.常用由铝箔、聚乙烯或聚丙烯等材料复合而成(de)多层复合铝箔,厚度约20～50μm.背衬膜最好有一定(de)透气性,可在背衬膜上打微孔.（二）保护膜材料系指用于TDDS黏胶层(de)保护,常用(de)有聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯等塑料薄膜.有时也使用表面经石蜡或甲基硅油处理过(de)光滑厚纸.（三）药库材料可以使用(de)贮库(de)材料很多,可以用单一材料,也可用多种材料配制(de)软膏、凝胶或溶液,如卡波姆、HPMC、PVA等,各种压敏胶和骨架材料也同时可以是药库材料.第四节TDDS(de)制备方法、实例和质量评价一、TDDS(de)制备方法经皮给药制剂根据其类型与组成有不同(de)制备方法,主要有三种：涂膜复合工艺、充填热合工艺、骨架黏合工艺.（一）涂膜复合工艺是将药物分散在高分子材料如压敏胶溶液中,涂布于背衬膜上,加热烘干使溶解高分子材料(de)有机溶剂蒸发,可以进行第二层或多层膜(de)涂布,最后覆盖上保护膜,亦可以制成含药物(de)高分子材料膜,再与各层膜叠合或黏合.（二）充填热合工艺是在定型机械中,于背衬膜与控释膜之间定量充填药物储库材料,热合封闭,覆盖上涂有黏胶层(de)保护膜.（三）骨架黏合工艺是在骨架材料溶液中加入药物,浇铸冷却成型,切割成小圆片,黏贴于背衬上,加保护膜而成.二、TDDS实例（一）硝酸甘油经皮给药制剂硝酸甘油是一种有效(de)心绞痛治疗与预防剂,口服给药首过效应达60%；常用片剂舌下黏膜给药,但由于半衰期小,作用时间短,需频繁给药；当血药浓度高时,会出现头痛、头胀等副作用.所以研究和开发硝酸甘油经皮给药制剂是符合临床医疗需要(de).硝酸甘油经皮给药制剂是应用最多(de)经皮给药制剂,不同(de)厂家有不同结构(de)产品上市,下表列举了三种产品(de)性能和结构.表三种硝酸甘油经皮给药制剂(de)特性（二）双氯芬酸钠经皮给药制剂双氯芬酸钠（DCF）是一种新型(de)非甾体强效消炎镇痛药,临床上用于消炎、镇痛、解热和抗风湿等.双氯芬酸钠口服吸收迅速,血浆半衰期短（）,达峰时间快,但口服易引起胃肠紊乱、头晕、头痛及皮疹等不良反应.以聚丙烯酸酯压敏胶为主要基质,制得了双氯芬酸钠经皮给药制剂（DCF-TDDS）.该制剂能避免首过效应,降低不良反应,且有长效作用.三、质量评价中国药典2010年版制剂通则项下规定透皮贴剂应作含量均匀度、释放度等项目(de)检查,并应符合要求,保证质量.（一）含量均匀度照含量均匀度检查法（附录Ⅹ E）测定,限度为±25%.（二）释放度透皮贴剂(de)释放度是指药物从该制剂在规定(de)溶剂中释放(de)速度和程度.照释放度测定法（2010年版中国药典二部附录Ⅹ D第三法）测定.（三）微生物限度除另有规定外,照微生物限度检查法（2010年版中国药典二部附录Ⅺ J）检查,细菌数每10cm2不得超过100个,霉菌和酵母菌数每10cm2不得超过100个,金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌每10cm2不得检出.。

第十三章透皮给药系统模拟题及答案一、名词解释1、透皮给药系统又称经皮治疗系统答案：系指经皮给药的新制剂。

该制剂经皮肤敷贴方式给药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度，并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病的作用。

2、透皮吸收促进剂答案：是指能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。

3、压敏胶答案：是指那些在轻微压力下即可实现粘帖材料，起着保证释药面与皮肤紧密接触以及药库、控释等作用。

二、填空题1、透皮吸收制剂可分为型、型、型和型四类。

答案[膜控释；粘胶分散；骨架扩散；微贮库]2、膜控释型TDDS的基本结构主要由、、、、五部分组成。

答案[背衬层；药物贮库；控释膜；粘胶层；防粘层]三、单选题1、下列因素中，不影响药物透皮吸收的是。

A.皮肤因素B.经皮吸收促进剂的浓度C.基质的pH值D.背衬层的厚度答案[D]2、下列有关药物透皮吸收的叙述，错误的是。

A.皮肤破损时，药物的吸收增加B.当药物与组织的结合力强时，可能在皮肤内形成药物储库C.水溶性药物的穿透能力大于脂溶性药物D.非解离型药物的穿透能力大于离子型药物答案[C]3、以下各项中，不是透皮给药系统组成的是。

A.崩解剂B.背衬层C.粘胶剂层（压敏胶）D.渗透促进剂答案[A]4、适于制备成透皮吸收制剂的药物是。

A.在水中及油中的溶解度接近的药物B.离子型药物C.熔点高的药物D.相对分子量大于600的药物答案[A]5、下列物质中，不能作为透皮吸收促进剂的是。

A.乙醇B.表面活性剂C.山梨酸D.二甲基亚砜（DMSO）答案[C]四、多选题1、透皮吸收制剂中常用的压敏胶有。

A.乙烯酸类B.聚硅氧烷类C. 聚丙烯酸类D.聚异乙烯类答案[BCD]2、下列影响药物透皮吸收的因素有。

A.药物的分子量B.药物的油水分配系数C.皮肤的水合作用D.药物粒子大小答案[ABCD]3、粘胶分散型透皮吸收制剂的组成包括。

A.控释膜层B.黏胶层C.防护层D.背衬层答案[BCD]4、经皮吸收给药的特点有。

第十三章经皮给药系统★一、定义：经皮给药系统或经皮治疗系统：系指经皮肤敷贴方式用药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度并转移至各组织或病变部位，起治疗或预防疾病的作用。

常用剂型：贴剂(Patch)。

广义包括：软膏剂、硬膏剂、涂剂、气雾剂等。

★二、TDDS的优点：1、维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，增强了治疗效果，减少了胃肠给药的副作用；2、避免了口服给药可能产生的肝首过效应及胃肠灭活，提高了治疗效果；3、延长有效作用时间，减少用药次数；4、通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差异；5、患者可自主用药，也可随时停止用药。

★三、TDDS的局限性：1、皮肤屏障性质：适用于透皮速率相对大而治疗剂量相对小、有效血浓低、具一定理化性质的药物；2、不适合对皮肤有刺激性和过敏性的药物；3、制备工艺难度大，价格贵。

★四、经皮给药系统的分类：膜控释型、粘胶分散型、骨架扩散型、微贮库型。

★五、影响药物透皮吸收的因素：1、生理因素：皮肤的水合作用、角质层的厚度（部位）、皮肤条件、皮肤的结合作用与代谢作用；2、剂型因素与药物性质：药物剂量（保证给药面积小，一般小于1250px2）、分子量大小及脂溶性、pH与pKa、TDDS中药物的浓度、熔点与热力学活度。

★六、TDDS中常用的透皮吸收促进剂：透皮吸收促进剂（penetration enhancers）：指能够降低药物通过皮肤的阻力，降低皮肤屏障性能，加速药物穿透皮肤的物质。

表面活性剂（月桂醇硫酸钠、磷脂）、二甲基亚砜及其类似物（DMSO、DCMS(癸基甲基亚砜)经FDA批准）、氮酮类化合物、醇类化合物（乙醇、丙二醇）、其他促进剂（挥发油如薄荷油、桉叶油）。

氮酮类化合物：月桂氮卓酮(laurocapam)，也称Azone。

作用特点：（1）促透机理：作用于角质层细胞间脂质双分子层，对亲水性药物作用强于亲脂性药物；（2）国内药典收载，FDA尚未批准；（3）有效浓度1%～6%；具浓度依赖性；（4）吸收少、起效慢、维持时间长；（5）与其它促进剂（丙二醇、油酸）合用具有协同作用，效果更佳。

经皮给药制剂的应用汇报人：2023-12-19•经皮给药制剂概述•经皮给药制剂的种类与剂型•经皮给药制剂的应用领域目录•经皮给药制剂的疗效与安全性评价•经皮给药制剂的研发与生产现状及趋势•经皮给药制剂的法规与监管要求概述目录01经皮给药制剂概述经皮给药制剂是一种通过皮肤给药的制剂形式，药物经过皮肤吸收进入血液循环或直接作用于皮肤局部。

经皮给药制剂具有方便、舒适、可避免胃肠道降解等优点，适用于一些需要长时间治疗的情况，如糖尿病、高血压等慢性病的长期管理。

定义与特点特点定义经皮给药制剂的发展经历了从传统的硬膏剂到现代的凝胶贴剂、气雾剂等多种形式，技术不断进步，应用范围逐渐扩大。

发展历程目前，经皮给药制剂在国内外市场上已经得到了广泛应用，尤其在中药领域，许多传统中药通过经皮给药制剂的形式实现了现代化。

现状发展历程与现状优势经皮给药制剂具有方便、舒适、可避免胃肠道降解等优点，同时可以维持药物浓度的稳定释放，提高治疗效果。

对于一些需要长时间治疗的情况，如糖尿病、高血压等慢性病的长期管理，经皮给药制剂具有很好的应用前景。

局限性经皮给药制剂的吸收受到多种因素的影响，如皮肤状态、药物性质等，因此其应用受到一定限制。

同时，经皮给药制剂的价格相对较高，对于一些经济条件较差的患者可能难以承受。

优势与局限性02经皮给药制剂的种类与剂型贴片包括普通贴片、缓释贴片和脉冲贴片，通过贴敷在皮肤表面，药物经皮肤吸收进入体内。

涂剂将药物溶解或分散在适宜的介质中，制成易于涂抹的流体，通过涂抹在皮肤表面被吸收。

气雾剂将药物溶解或悬浮在适宜的介质中，灌装在带有阀门的气雾罐中，通过阀门将药物喷洒到皮肤或黏膜表面。

将药物溶解在适宜的溶剂中，制成溶液制剂，涂抹在皮肤表面。

溶液型乳剂型膏剂型将药物制成乳剂，涂抹在皮肤表面，药物可以通过皮肤表面的脂质层被吸收。

将药物制成膏状物，涂抹在皮肤表面，药物可以通过皮肤表面的角质层被吸收。

030201将药物溶解在适宜的溶剂中，制成溶液制剂，再加入适量的基质制成膏剂或乳剂。