医学课件-分子流行病学Molecular Epidemiology-PPT课件

（一）研究目的
充分考虑创新性、实用性、可行性
（二）测量指标
1.测量指标(生物标志)的选择原则： （1）具有较好的特异性和稳定性 （2）检测方法具有较高的灵敏度，特异度 （3）检测方法快速、简便，操作规范，便于与同
类研究结果比较 （4）标本采集和储存方便
2.测量指标的选择 （1）暴露指标 （2）效应指标 （3）易感性指标
（二）血清流行病学人类基因组流行病学
（human genome epidemiology, HuGE） 将流行病学与基因组学相结合，研究
人群中基因组信息与疾病和健康状态的关 系。 基于核酸生物标志的分子流行病学。
研究人二群、中疾定病义（健（康一状）态（）是相什关么生？物）标志
的分布及其影响因素、医学相关生物群体 特征及其与人类疾病（健康）的关系，制 定防制疾病、促进健康的策略与措施的科 学。
患者 亚临床者
健康者
图 疾病的“冰山现象”
传统流行病学
暴露
疾病
外暴露
内暴露
有效暴露
易感性
临床前期
（早期效应）
临床疾病
（疾病）
暴露标志
易感性标志 分子流行病学
效应标志
传统流行病学与分子流行病学的关系
第二节 研究内容
一、生物学标志
（biological markers，biomarkers）
1.定义： 生物学标志是指从暴露到疾病各个连续过程中
可测量的、能反映结构和功能改变的各种细胞 的、生物化学的、免疫的或分子的物质。
分子生物学标志（molecular biomarkers）： 能反映分子水平、基因水平的DNA损伤、变异 和表达异常的蛋白分子的生物学标志。

图16-3 传统流行病学主要是探 讨E-D之间是否存在关联，但无 法解释此类关联的机制
图16-4 暴露标志: 血清可替宁或者尿液 中的NNAL衡量吸烟者的暴露水平，
PAH加合物估计吸烟产生致癌物的实际 剂量
图16-5 易感性标志: GSTM1遗 传缺陷导致的代谢能力的改变
图16-6 疾病或效应标志: 包括抑癌基因 的突变，细胞学或表遗传的改变，表
慢性非传染性疾病常用的生物标志
类别 核酸类
蛋白类
酶类 抗原抗 体类 其他类
生物标志
意义
基因组、癌基因、抗癌基因、修复基 疾病诊断及分布，疾病易感
因、酶代谢基因结构、功能及多态性， 性、环境危险因素研究，健
mRNA；病原体DNA、RNA等
康状态评价，人类学研究等
蛋白质结构、表达量及功能活性
疾病诊断及分布，疾病易感 性、环境危险因素研究，健 康状态评价等
PCR-SSCP
Case 607 Exon 8
1 23
Case 644 Exon 7
1 23
Wild Type
Mutant
GA T C G AT C
A
A
Sequencing G
布及其决定因素和调控手段的学科
二.血清流行病学
(seroepidemiology)
应用血清学方法对血清中各种成分（包括抗原、 抗体、生化物质等）的分布情况进行研究。 1958年，WHO-传染病、营养病、血液病和遗 传病 1960年，全球建立了3个血清参考中心 血清中生物标志，列入分子流行病学的范畴。
分子流行病学
Molecular Epidemiology
第一节 概述 第二节 研究内容 第三节 研究方法 第四节 发展与应用前景

基因与环境的关系
基因与环境共同影响人类 健康
基因和环境因素在人类健康和疾病中起着相 互作用，共同影响个体的生理和病理状态。
遗传与环境相互影响
遗传因素和环境因素在个体发育过程中相互影响， 共同塑造个体的特征和疾病易感性。
基因与环境的相互作用是 动态的
基因和环境因素之间的相互作用是动态变化 的，随着个体发育和环境变化而变化。
01
单基因遗传病是指由单个基因突变引起的疾病，如 囊性纤维化、镰状细胞贫血等。
02
研究单基因遗传病的流行病学特点，有助于了解疾 病的发病机制和制定针对性的防治措施。
03
通过基因检测和筛查，可以早期发现和干预单基因 遗传病，降低疾病对个体和家庭的影响。
复杂性疾病的遗传研究
复杂性疾病是指由多种遗传和 环境因素相互作用引起的疾病
PART 05
展望与挑战
分子流行病学的发展趋势
1 2 3
技术进步
随着基因组学、蛋白质组学和代谢组学等技术的 快速发展，分子流行病学将更深入地揭示疾病的 病因和发病机制。
大数据应用
随着大数据技术的普及，分子流行病学将能够处 理和分析更庞大、复杂的数据集，提高研究效率 和准确性。
跨学科合作
分子流行病学将与生物信息学、统计学、环境科 学等多个学科进行更紧密的合作，共同推动疾病 病因和预防策略的研究。
基因-环境交互作用的机制
表观遗传学机制
基因的表达受到环境因素的影响 ，通过表观遗传学机制如DNA甲 基化、组蛋白修饰等实现。
信号转导通路
环境因素可以影响基因的表达， 通过信号转导通路调节基因的表 达和功能。
蛋白质相互作用
基因和环境因素可以影响蛋白质 的相互作用，从而影响细胞的功 能和疾病的发生发展。

2023
《分子流行病学》
汇报人：可编辑
2024-01-11
REPORTING
2023
目录
• 分子流行病学概述 • 基因与疾病关联研究 • 基因变异与疾病风险 • 分子流行病学在公共卫生中的应用 • 挑战与展望
2023
PART 01
分子流行病学概述
REPORTING
定义与特点
定义
分子流行病学是一门新兴的交叉学科，它结合了流行病学和分子生物学的理论 和方法，旨在研究疾病在人群中的分布、发生和发展的规律，以及与疾病相关 的生物标志物的变化。
健康行为干预
根据个体的基因和环境暴露特征，制定针对性的健 康行为干预措施，促进健康生活方式的形成。
健康政策制定
将分子流行病学研究成果应用于健康政策的 制定中，提高政策的科学性和有效性。
2023
PART 05
挑战与展望
REPORTING
数据解读与整合的挑战
数据来源多样
分子流行病学涉及的数据来源多样，包括基因组、表型、 环境暴露等多维度数据，如何整合这些数据并确保其质量 和可比性是一大挑战。
单基因遗传病
单基因遗传病是指由单个基因变异所引起的疾病，如囊性纤维化、镰状细胞贫血等 。
分子流行病学在单基因遗传病的研究中，主要关注基因与疾病之间的关联，通过病 例对照研究和家族研究等方法，揭示基因变异与疾病发生、发展的关系。
针对单基因遗传病，分子流行病学还致力于研究疾病的遗传异质性，即不同基因变 异或多个基因变异共同作用导致的疾病表型差异。
个体化医疗
通过对个体基因组等信息的解读，可以为个体提 供更加个性化的医疗方案和健康管理建议。
3
公共卫生决策支持
分子流行病学的研究成果可以为公共卫生决策提 供科学依据，促进公共卫生事业的发展。

➢ 结构和功能改变 标志：疾病发生标志 ➢ 疾病临床标志：疾病发生后标志，AFP、CEA、PSA、AST
易感性标志（susceptibility biomarker）
在暴露因素作用下，宿主对疾病发生、发展易感程度的生物 标志。
（一）表型
DNA修复能力、端粒长度（效应、易感性都可）
（二）表达谱
编码基因、非编码序列、蛋白表达（效应、易感性都可）
回顾性研究
暴露
疾病
分子流行病学的特点
与传统流行病学不同
研究的水平不同 所解决的问题不同
与分子生物学的区别
研究对象不同（人群） 研究内容和方向不同（强调与宏观暴露的关系） 研究方法不同（流行病学思维和方法）
宏观与微观相结合！
血清流行病学和人类基因组流行病学
血清流行病学（seroepidemiology）应用血清学方法对血清中各种成分 （包括抗原、抗体、生化物质等）的分布情况进行研究，以阐明疾病 及健康状态在人群中的分布及其影响因素，并在采取预防措施后应用 血清学方法来考核其效果。
点杂交、转印杂交（包括 Southern blot检测DNA和 Northern blot检测RNA）等。 核酸序列分析
（三）生物有效剂量标志（加合物）
效应标志（effect marker）
效应标志（effect marker, MEF）：机体暴露后产生功能性或结构性变 化，并引起亚临床阶段和疾病发生过程的生物标志，称为效应标志。
➢ 早期生物效应标志：疾病前期生物标志，细胞毒性反应、染色体畸变 、DNA、RNA和蛋白表达改变
➢ 分子生物学的发展
理论突破
• DNA双螺旋结构、遗传 中心法则、基因突变和 基因表达调控等
技术创新

疾病治疗效果和预后评价
25
ppt课件
疾病的病因探讨及病因致病机制的研究
传染病病因及流行规律的探讨
已知传染病的病原体及流行特点 新发现传染病的病原体及流行特点
非传染病病因及病因致病机制的研究
心血管病的研究 肿瘤的研究
26
ppt课件
传染病预防控制
病原体耐药、新病原体的出现、病原体变 异、发病谱的变化、传染源的判定、传播途径 复杂化、疫苗免疫效果下降等，大多需要应用
12 ppt课件
发展历程
概念演变 国外
1972年，提出“流感分子流行病学” 1977年，提出应用精细技术进行生物材料流行病 学研究
13
ppt课件
1986年，核心是运用实验室方法和分析流行病学， 查明环境和宿主病因
1993年，提出流行病学中应用生物标志或生物学测 量的功能定义 1996年，测量作为暴露和效应的生物标志即信息大 分子如DNA、RNA和蛋白质
模式II 主观感觉 客观指标
健
康
疾
病 健康指标
疾病指标
健康－疾病连续带示意图
23
ppt课件
传统流行病学
暴露 疾病
分子流行病学
暴露标志 暴露 疾病标志 生物有 效剂量 早期生 物效应 结构功 能改变 临床 疾病 疾病 预后
内剂量
易感标志
24 ppt课件
分子流行病学主要研究内容

疾病的病因探讨及病因致病机制的研究 疾病易感性的测定 疾病防治措施的研究
6 ppt课件
这个故事告诉我们：
亲眼看到的不一定是对的。但是经过科学 武装的头脑却能够发现隐藏在现象背后的 本质。Observation guided by scientific thinking are still the best safeguard against baloney and superstition. 科学思维指导的观察至今 仍然是抵抗胡说八道和迷信的最好保证。

高烧、倦怠、有严重 的头痛、眼痛、全身 淋巴腺肿、脑炎、脊 贿灰质炎样综合征
非典型性肺炎
库蚊、禽、畜、人 马来西亚
人，野生动物（？）
美国 （乌干达）
冈比亚鼠、榛睡鼠、 条纹松鼠、草原犬 中国 鼠、人
发烧、咳嗽、皮疹、 脓胞和淋巴腺肿
蚊、人
非洲、美国6个州
2003
（1993， 1997）
“圣路易斯 脑炎”
.
8
Mutation Combination
.
9
分子生物学技术：各种凝胶电泳、核酸体外扩增、 DNA测序、蛋白质测序、分子杂交、基因克隆、色谱 分析等，对核酸、蛋白质等生物大分子的检测鉴定水 平大大提高。
.
10
分子流行病学与常规流行病学不同点
从分子(基因)水平上阐明疾病或其它医学 事件的频率分布及其决定因素，常规流行 病学从大体或表型上研究； 仅研究疾病或医学事件的生物学方面， 因此较常规流行病学的范围要小一些。
核酸酶切图谱分析
寡核苷酸指纹图谱分析
基因探针和核酸杂交
聚合酶链反应（PCR）
核苷酸序列分析
多位点酶电泳
DNA芯片
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33
核酸电泳图谱分析（质粒图谱和 RNA电泳图谱）
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34
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35
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36
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37
核酸酶切图谱分析
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38
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39
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40
寡核苷酸指纹图谱分析
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41
基因探针和核酸杂交
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42
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43
实例：NDV和H9亚型AIV的 分子流行病学
.
18
疾病 - 基因 - 环境
囊性纤维性变
基因 环境

Qin J et al. Nature. 2010
Faith JJ et al. Nature. 2013
Karlsson FH et al. Nature. 2013
Integrated Genomics
Whole Genome, Exome, Transcriptome, Small RNA, Methylation
暴露标志（exposure marker）
（一）外暴露标志 主要指环境因素暴露，包括生物性因素和非生物性因素 1、生物性病原因子的鉴定 2、环境化学污染物（非生物因素）暴露（烟雾浓度）
（二）内暴露标志 1、传染性疾病： 感染状况抗原抗体检测、病原体基因监测 2、慢性非传染性疾病 进入体内的暴露剂量（可替宁浓度）
畴。
分子流行病学是流行病学的一个分支 (分子生物学？群体遗传学？)
分子流行病学的研究方法是随着分子生物学 的进展不断更新的
传统流 行病学
吸烟
？
（宏观、群体）
肺癌 -omics的大数据（big data）时代
（微观、群体）
系统流行病学
生物标志
生物标志 (biological markers , biomarkers) 是指从暴 露到疾病这个连续过程中可测量的，能反映功能或结 构变化的细胞、亚细胞、分子水平的物质。
回顾性研究
暴露
疾病
分子流行病学的特点
与传统流行病学不同
研究的水平不同 所解决的问题不同
与分子生物学的区别
研究对象不同（人群） 研究内容和方向不同（强调与宏观暴露的关系） 研究方法不同（流行病学思维和方法）
宏观与微观相结合！
血清流行病学和人类基因组流行病学
血清流行病学（seroepidemiology）应用血清学方法对血清中各种成分 （包括抗原、抗体、生化物质等）的分布情况进行研究，以阐明疾病 及健康状态在人群中的分布及其影响因素，并在采取预防措施后应用 血清学方法来考核其效果。

生物标志（biological markers, biomarkers）是可以测量的、能代表生物结 构和功能的大分子物质，如DNA、RNA (miRNA)或抗原、抗体、蛋白质（酶）等。
一、暴露标志（exposure marker）
（一）外暴露标志 主要指环境因素暴露，包括生物性因素和非生物性因素 1、生物性病原因子的鉴定 2、病原生物进化变异规律（进化树） 3、环境化学污染物（非生物因素）暴露
illumina 高通量基因分型平台
SNPstream基因分型系统
MassARRAY
Integrated Components
Automated Liquid Handler SpectroPREPTM
Miniaturized Biochip SpectroCHIPTM
MALDI-TOF Mass Spectrometer SpectroREADERTM
肺癌
传染病
• 慢性丙肝病人中，HLA-B44出现频率高达30%以上 • 对白喉毒素敏感的基因定位在5号染色体长臂 • 对脊髓灰质炎病毒敏感性基因定位在19号染色体长臂
遗传性多态性标志物
What is a SNP? 基因多态性
A mutation in the DNA sequence with a frequency of >1%
单核苷酸多态性（SNP）检测技术
PCR-RFLP PCR-SSCP, PCR-based resequencing Real-time PCR Matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight (MALDI) mass spectrometry Dynamic allele-specific hybridization (DASH) DNA-chip analysis DHPLC