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《药物化学》第3章（镇静催眠药、抗精神病药、抗精神失常药)第3章（镇静催眠药、抗精神病药、抗精神失常药）重难点提示和辅导一．镇静催眠药1．结构类型分为三类：巴比妥类、苯二氮类和其它类。
2．巴比妥类典型药物结构、化学名、性质及应用。
3．巴比妥类药物的重要性质：因此，巴比妥类药物的钠盐不能做成水针剂，而必须作成粉针剂。
苯巴比妥的钠盐水溶液放置易分解，产生苯基丁酰脲沉淀而失去活性。
因此，苯巴比妥钠注射剂不能预先配制进行加热灭菌，须制成粉针剂。
4．苯二氮类典型药物结构、化学名、性质及应用奥沙西泮(去甲羟安定) 7-氯-1，3-二氢-3-羟基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮白色结晶性粉末，溶于乙醇、氯仿，几乎不溶于水.用于治疗焦虑、紧张、失眠、头晕及部分神经官能症艾司唑仑（舒乐安定）8-氯-6-苯基-4H-[1，2，4]-三氮唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂白色结晶性粉末，易溶于氯仿或醋酐，溶于甲醇。
镇静催眠、抗焦虑药、抗癫痫。
阿普唑仑1-甲基-6-苯基-8-氯-4H-[1，2，4]-三氮唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂白色粉末，难溶于水，易溶于甲醇、乙醇。
适用于焦虑不安、恐惧、顽固性失眠、癫痫等5．苯二氮类药物的鉴别方法地西泮溶于稀盐酸，加碘化铋钾试液，产生桔红色沉淀，放置后颜色变深。
奥沙西泮在酸、碱中加热水解，生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺，乙醛酸和氨，前者由于含有芳伯氨基，经重氮化后与β-萘酚偶合，生成橙色的偶氮化合物。
6．地西泮的重要反应二．抗癫痫药1.分类：巴比妥类、乙内酰脲类、口恶唑烷酮类及丁二酰亚胺类2．典型药物结构、化学名、性质及应用药品名结构化学名性质及应用苯妥英钠（大伦丁钠）5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐白色粉末，微有吸湿性，可溶于水和乙醇。
治疗癫痫大发作的首选药，对小发作无效，也可用于治疗三叉神经痛及洋地黄引起的心律不齐。
卡马西平（酰胺咪嗪）5H-二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺白色的结晶性粉末，几乎不溶于水，在乙醇、丙酮中溶解，易溶于氯仿。
抗精神失常药psychotolytic drugs一、概述✧精神失常：是多种原因引起的、大脑机能活动紊乱的、以精神活动障碍为特征的疾病；✧表现为情感、思维、行为异常；情感障碍分类✓焦虑(Anxiety) 对遇见或即将遇见的事件感到不可知或无把握的一种情绪反应。
这种情绪反应可在心血管、呼吸、胃肠、泌尿、腺体分泌等功能方面充分表现出来。
✓抑郁(Depression) 为病态性过度忧伤、失望、注意力不能集中、失眠多梦，甚至自责和产生轻生念头等极度低落的情绪表现。
10%人口一生中某个时期曾患此症。
反应性或继发性抑郁reactive or secondary depression 最常见。
通常为对难以接受的事实的过度反应，如悲伤事件、疾病事件等。
占发病率的60%。
内因性抑郁endogenous depression 由于基因遗传关系，患者不能接受来自普通的日常生活的一般压力而出现的反应。
占发病率的25%。
压力相关双相情感性疾病pression associated with bipolar affective disorder 占发病率的10-15%。
✓躁狂（Mania）病态性精神亢奋。
如疯狂驾车、赌博、毁物、伤人等。
行为分类✓学习、探究、觅食、防御、攻击、逃避、绝望、刻板、求偶等。
✧行为学的改变往往早于病理形态学改变，并随病理形态学改变加重而加重。
✧机制：脑内NA、DA、5-HT等代谢障碍。
二、药物分类✧㈠抗精神病药吩噻嗪类✓脂肪胺类：氯丙嗪。
✓哌嗪类：奋乃静、三氟拉嗪、氟奋乃静。
（作用最强）✓哌啶类：硫利达嗪。
（作用最弱）硫杂蒽类：氯普噻吨（泰尔登）、氯哌噻吨等丁酰苯类：氟哌啶醇、氟哌利多（氟哌啶）二苯氧氮平类：氯氮平。
苯酰胺类：舒必利、秦必利二苯丁哌啶类：哌迷清、五氟利多。
✧㈡抗躁狂症药和抗抑郁药抗抑郁药✓三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressants，TCAs)：米帕明(imipramine)、地昔帕明(desipramine)、阿米替林(amitriptyline)、去甲替林(nortriptyline)、普罗替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、氯丙米嗪(clomipramine)、多虑平(doxepin) 等。
✓杂环类(heterocyclines)：阿莫沙平(amoxapine)、马普替林(maprotiline)、安非他酮(amfebutamone)、曲唑酮(trazodone)、米氮平(mirtazapine)、fluvoxamine、citalopram等。
✓单胺氧化酶抑制剂(monoamine oxidase inhibitors，MAOI)：苯乙肼(phenelzine)、异卡波肼(isocarboxazid)、反苯环丙胺(tranylcypromine)等。
对MAO-A和MAO-B无明显选择性。
✓选择性5-HT再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs) ：氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)等抗躁狂症药：碳酸锂✧㈢抗焦虑症药。
（见镇静催眠药）第一节抗精神病药一、概述✧抗精神病药主要用于治疗精分症及其他精神躁狂症状。
✧精神病形成机制学说——多巴胺功能神经亢进学说：DA/5-HT、NA/5-HT平衡，DA、NA功能亢进产生正性症状（指幻觉、妄想、精神运动性兴奋、情感紊乱、及急性攻击行为等），而5-HT功能亢进与负性症状有关（指情感淡漠、思维贫乏、脱离现实等）。
✧多巴胺能神经通路：中脑-边缘系统：与情绪和行为功能有关中脑-皮质系统：可能与抗精神病作用和联想有关，结节-漏斗部：与内分泌功能有关黑质-纹状体：与锥体外系功能有关。
二、吩噻嗪类㈠氯丙嗪chlorpromazine（冬眠灵wintermin）✧体内过程：高亲脂性⑴po或im均易吸收，但不规则（容易受胃内食物和凝胶类抗酸药的影响），首过效应明显（用药个体化），溶液剂可增加生物利用度，宜深部im；⑵血浆蛋白结合率98%，易透过血脑屏障，脑内浓度为血浆浓度的10倍，⑶肝药酶代谢，t1/2为30h；⑷肾排，脂肪蓄积。
✧药理作用与应用D1受体与Gs蛋白偶联，激动时激活腺苷酸环化酶，使cAMP增加。
在外周引起血管扩张，心肌收缩增强。
D2受体与Gi蛋白相偶联，激动时抑制腺苷酸环化酶，另还能开放钾通道。
与锥体外系活动、精神、情绪、行为活动及激素分泌有关。
氯丙嗪对中脑-边缘系统、中脑-皮质通路的D2受体产生强大阻断作用，抑制脑内腺苷酸环化酶活化，增加DA的更新。
但对脑内DA受体缺乏特异性，因而作用多样。
中枢神经系统抗精神病作用：✓正常人一次口服氯丙嗪100mg后，出现安定、镇静、感情淡漠和对周围环境不感兴趣，在安静环境可以入睡，但易唤醒。
✓病人用药后出现安静，在治疗开始时镇静作用特别显著，可迅速控制兴奋躁动；持续用药（6周~6月）消除幻觉、妄想、躁狂及精神运动性发作，理智恢复，达到生活自理。
✓主要治疗精分症。
必须长期使用，减少复发。
此外也可用于治疗躁狂症及其他精神病伴有兴奋躁狂、紧张和妄想等症状。
✓对精神病负性症状及20-30%分症无效。
镇吐作用：✓a氯丙嗪有强大镇吐作用，可对抗去水吗啡的催吐作用；✓b作用部位：小剂量选择性阻断延髓催吐化学感受区（CTZ）的D2受体，大剂量直接抑制呕吐中枢，产生特异性的阻断作用。
✓c主要用于癌症、放射病等多种疾病及药物引起的呕吐，对顽固性呃逆有效。
但对刺激前庭引起的晕动病呕吐无效。
对体温调节的影响：✓氯丙嗪抑制下丘脑的体温调节中枢，使体温调节失灵；还有扩张血管作用；——机体体温随环境温度的变化而变化，不仅可降低发热病人的体温，也可降低正常人的体温，降温程度随环境温度升高而幅度变小。
✓人工冬眠疗法：氯丙嗪与异丙嗪、度冷丁等中枢抑制药组成冬眠合剂，配合物理降温，使患者处于深睡、体温降至28-32℃、代谢及组织耗氧均减少的状态，用于严重感染、中毒性高热及甲亢危象等病症的辅助疗法。
✓加强中枢抑制药的作用：✓氯丙嗪可加强全身性麻醉药、镇静催眠药、镇痛药及乙醇等的作用，与之合用时应适当减量。
植物神经系统：✓a对α-受体有明显的阻断作用，可翻转AD的升压效应；b抑制血管运动中枢；c直接舒张血管平法肌的作用；血管扩张、血压下降。
反复应用可产生耐受性，使降压作用减弱，故不适合高血压治疗。
✓M受体阻断作用：可引起睫状肌松弛，视力模糊，内分泌系统作用：✓阻断结节-漏斗部多巴胺的D受体，使下丘脑催乳素抑制因子释放减少，促进催乳素分泌，乳腺肿胀，溢乳及男性女性乳房，乳腺癌患者禁用；抑制促肾上腺皮质激素及垂体生长激素的分泌。
✧不良反应：氯丙嗪的安全范围较大，但长期大量应用，不良反应较多。
一般不良反应：嗜睡、无力、视力模糊、鼻塞、心动过速、口干、便秘等中枢及植物神经系统副作用，还可引起乳房肿大、体位性低血压等。
锥体外系反应：为较常见副作用，其发生与药物剂量、疗程和个体因素有关，表现为4种神经病学的综合征：✓急性肌张力障碍：由于舌、面、劲及背部肌肉痉挛，呈为强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难；✓静坐不能：患者主观感觉烦恼、或腿部不适、必须不断运动，出现坐立不安、反复徘徊，✓震颤麻痹：表现为肌张力增高，动作迟缓，面具脸，肌肉僵直，静止时震颤、流滟；✓迟发性运动障碍或迟发性多动症：极罕见,为不自主\有节律的刻板运动，口-舌-颊三联征如吸咏、舔舌、咀嚼。
过敏性反应：㈡其他吩噻嗪类药✧奋乃静、氟奋乃静及三氟拉嗪是吩噻嗪类中哌嗪衍生物，共同作用特点：是抗精神病作用强，锥体外系副作用也很显著，而镇静作用弱；硫利达嗪特点是疗效不及氯丙嗪，但锥体外系反应少见，而镇静作用强。
三、硫杂恩类✧代表药为绿普噻吨，又名泰尔登，特点：✧抗精神分裂症和抗幻觉、妄想作用比氯丙嗪弱，但镇静作用强，而抗AD作用和抗胆碱作用较弱，有较弱的抗抑郁作用；✧用于伴有焦虑或焦虑抑郁的精神分裂症、焦虑性神经官能症、更年期抑郁症等。
副作用为锥体外系反应。
四、丁酰苯类✧代表药为氟哌啶醇，其特点：✧抗精神病作用及锥体外系反应均很强，镇静、将压作用弱；因抗躁狂、抗幻觉、妄想作用显著，常用于以兴奋躁动、幻觉妄想为主的精神分裂症及躁狂症。
✧镇吐作用较强，用于各种疾病和药物引起的呕吐，和持续性呃逆。
✧不良反应中锥体外系反应达80%，长期大剂量应用可致心肌损害。
五、其他类✧㈠氯氮平⒈抗精神病作用强，对正负性症状均有效；⒉对D1、D2受体亲和力弱，主要通过阻断D4受体和5-HT受体起作用；⒊用于其他药无效或复发的精神分裂症，也可用于慢性病例；⒋无锥体外系反应，不提高催乳素水平（无M-R阻断作用）；⒌可引起致死性的粒细胞减少症。
✧㈡舒必利⒈选择性阻断D2-R，对边缘系统及结节漏斗部亲和力强⒉有较强的抗精神病和中枢性镇吐作用；⒊对负性症状的慢性精神分裂症有效；⒋无镇静、催吐作用；⒌锥体外系反应轻微，对植物神经系统无影响。
第二节治疗情感性精神障碍药✧情感性精神障碍主要是抑郁与躁狂（或双相躁狂-抑郁症），是一种以情感活动异常高涨或低落为主要特征的精神失常。
异常高涨即躁狂状态，表现为情绪异常激动伴有精神运动性兴奋，其特征为过度的意气扬扬，伴有烦躁不安或明显的易受刺激，严重失眠，活动过强，不能控制说话及活动，判断下降；异常低落时即抑郁状态，表现为情绪低落，悲观失望，机关精神不振，回避交往，常伴有精神运动迟滞，自责自罪，失眠、甚至自杀。
✧发作时有躁狂或抑郁状态，也有两者兼有，反复交替出现，两次发作之间有明显的间隔，期间精神活动完全正常，躁狂及躁狂-抑郁较单相抑郁症少见。
✧大多数抗抑郁药对单胺神经递质的代谢及其受体都有较重要作用，抑郁症应用三环类或其他抗抑郁药以及单胺氧化酶抑制剂有较好的治疗效应，躁狂及低躁狂可应用抗精神病药或锂盐短期治疗，锂盐或抗癫痫药长期预防发作。
一、抗抑郁药包括米帕明（丙米嗪）、地昔帕明、阿米替林等。
✧米帕明㈠体内过程：po易吸收，t1/2为10-20h；表观分布容积10-15L/kg；肝代肾排。
地昔帕明为丙米嗪的中间产物。
㈡药理作用：✓对抑郁症患者连续用药后出现情绪提高，精神振奋，有明显抗抑郁作用。
起效慢，不能用作应急。
但在三环类中其作用是最快者。
✓机制：抑制突触前膜对NA及5-HT的再摄取，使突触间隙NA增多，促进突触传递功能，产生抗抑郁。
同时兼有α-R、M-R阻断作用。
✓对心血管有降血压，引起心律失常。
㈢不良反应：✓阿托品样作用（口干、便秘、视力模糊、心悸），禁用于尿滁留和青光眼患者，中枢神经表现为乏力、肌肉震颤；出现躁狂症状；过敏反应。
二、抗躁狂药氯丙嗪、氟哌啶醇及抗癫痫药卡马西平等对躁狂症有效，但典型抗躁狂药为锂盐。
