他克莫司联合糖皮质激素治疗膜性肾病的临床研究

他克莫司联合糖皮质激素治疗膜性肾病的临床研究

杨瑞衡;刘泽炜;洪虹

【摘 要】目的 探讨他克莫司联合糖皮质激素治疗膜性肾病的疗效.方法 选取2012年12月至2013年12月聊城市人民医院收治的49例膜性肾病患者为研究对象,按照随机数字表法分为他克莫司组(25例)和环磷酰胺组(24例).他克莫司组患者给予他克莫司联合糖皮质激素治疗,他克莫司起始剂量为0.05 mg/(kg·d),分2次于餐前1h口服;环磷酰胺组患者给予环磷酰胺联合糖皮质激素治疗,环磷酰胺0.6～1.0

g+5％葡萄糖250 mL,静脉滴注,时间＞1h,每月1次.治疗后随访患者12个月,比较两组患者的24h尿蛋白定量、血清白蛋白、血肌酐、三酰甘油及总胆固醇的水平;动态分析1个月、3个月、6个月、9个月、12个月时的24h尿蛋白定量以及血清白蛋白的水平;计算两组患者的总缓解率以及不良反应发生情况.结果 两组血肌酐治疗后无明显变化,三酰甘油和总胆固醇较治疗前降低(P＜0.01);治疗后,他克莫司组三酰甘油、总胆固醇低于环磷酰胺组[(1.8±0.6) mmol/L比(2.5±0.8)

mmol/L;(6.3±2.4) mmol/L比(8.6±2.6) mmoL/L] (P＜0.01).他克莫司组24h尿蛋白定量呈逐渐下降趋势,而环磷酰胺组在治疗后1个月升高,随后又呈下降趋势,两组血清白蛋白均呈升高趋势,两组在组间、不同时点间以及组间·不同时点间比较,差异均有统计学意义(P＜0.01);他克莫司组临床总缓解率高于环磷酰胺组[(88.0％

(22/25)比62.5％(15/24)](P＜0.05),粒细胞减少、血糖升高、恶心呕吐及脱发不良反应发生率均低于环磷酰胺组[4.0％(1/25)比25.0％ (6/24)、4.0％(1/25)比25.0％(6/24)、4.0％(1/25)比29.2％ (7/24)、4.0％ (1/25)比29.2％ (7/24)],差异有统计学意义(P＜0.05).结论 他克莫司联合糖皮质激素治疗膜性肾病效果安全有效,能有效缓解蛋白尿,提高血清白蛋白水平,值得在临床上推广. 【期刊名称】《医学综述》

【年(卷),期】2016(022)010

【总页数】4页(P1993-1995,2002)

【关键词】膜性肾病;他克莫司;环磷酰胺;糖皮质激素

【作 者】杨瑞衡;刘泽炜;洪虹

【作者单位】聊城市人民医院肾内科,山东 聊城 252000;聊城市人民医院肾内科,山东 聊城 252000;聊城市人民医院肾内科,山东 聊城 252000

【正文语种】中 文

【中图分类】R692

膜性肾病是一个病理形态学诊断名词，其特征性病理学改变是肾小球毛细血管上皮侧大量免疫复合物沉积[1-3]。膜性肾病是导致成人肾病综合征的一个常见病因，临床表现为大量蛋白尿、低蛋白血症、高度水肿以及高脂血症，早期可无明显表现。膜性肾病的治疗策略主要有控制血压、抗凝、低蛋白饮食以及对症治疗水肿和高脂血症[4-5]。免疫治疗是近年来比较热门的治疗方法，目前临床上常用的免疫治疗药物是环磷酰胺，此药常与糖皮质激素联合应用。他克莫司是从链霉菌属中分离出的发酵产物，其化学结构属23元大环内酯类抗生素,主要通过抑制白细胞介素2(interleukin-2，IL-2)的释放，全面抑制T淋巴细胞的作用，其作用较环孢素A强100倍[6]。近年来，作为肝、肾移植的一线用药，关于他克莫司的疗效以及安全性研究已逐渐开展，本研究观察他克莫司联合糖皮质激素治疗膜性肾病的疗效及安全性，现报道如下。

1.1 一般资料 选取2012年12月至2013年12月聊城市人民医院收治的确诊为原发性膜性肾病且符合肾病综合征诊断标准的患者49例，排除标准：存在严重的呼吸、循环系统疾病，无法保证研究顺利进行者；对本研究所用药物过敏者；糖尿病肾病、高血压肾病，严重感染或患有获得性免疫缺陷综合征、乙型肝炎等传染病者；妊娠或哺乳期妇女、膜性肾病伴肾衰竭者。按照随机数字表法将患者分为他克莫司组(25例)和环磷酰胺组(24例)。他克莫司组男15例、女10例，年龄37～68岁，平均(43±3)岁；病程在1～8年，平均(3.2±0.9)年。环磷酰胺组中男16例、女8例，年龄36～62岁，平均(44±3)岁；病程1～7年，平均(3.1±0.8)年。两组患者的性别、年龄、病程等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经聊城市人民医院医学伦理委员会批准，患者及家属知情并同意，且签署知情同意书。

1.2 方法 两组患者均给予常规治疗和对症治疗。根据患者血压、血脂情况，针对性选用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂等药物。当血清白蛋白低于20 g/L时加用低分子肝素钠抗凝，预防血栓形成。此外，两组患者均口服泼尼松(河南利华制药有限公司生产，批号：6150704)治疗，环磷酰胺组患者每日给予60 mg，他克莫司组每日给予30 mg，均服用8周后每2周每日用量减少5 mg，维持剂量为每日5～10 mg。环磷酰胺组患者在常规治疗的基础上给予泼尼松(河南利华制药有限公司生产，批号：6150704)(每日60 mg，口服，服用8周后每2周每日用量减少5 mg，维持剂量为每日5～10 mg)联合环磷酰胺(浙江海正药业股份有限公司生产，批号141102-2)冲击治疗(0.6～1.0 g溶于250 mL 5%葡萄糖中，静脉滴注，时间>1 h，每月1次，累积总量为6～8 g)。他克莫司组患者在常规治疗的基础上给予泼尼松(河南利华制药有限公司生产，批号：6150704)每日30 mg，口服，服用8周后每2周每日用量减少5 mg，维持剂量为每日5～10 mg；他克莫司(杭州中美华东制药生产，批号：20121025)起始剂量为0.05 mg/(kg·d)，分2次于餐前1 h口服，用药2周后检测患者的血药浓度，其后每月检测1次他克莫司的血药浓度，要求6个月内将血药浓度维持在5～10 μg/L，6～12个月为2～4 μg/L，根据血药浓度调整用药剂量，但不能超过0.15 mg/(kg·d)治疗。两组患者的总疗程均为12个月。1.3 观察指标以及评价标准 治疗后每个月对患者进行随访，观察并比较两组患者的24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、血肌酐、三酰甘油及总胆固醇水平；动态分析治疗前、治疗后1、3、6、9、12个月时的24 h尿蛋白定量以及血清白蛋白的水平；计算两组患者的总缓解率以及不良反应发生情况。1.4 疗效判断标准 完全缓解：患者水肿消失，24 h尿蛋白定量<0.20 g，血清白蛋白>35 g/L；部分缓解：患者水肿减轻，24 h尿蛋白定量为0.21～3.40 g，蛋白尿相对于基线下降≥50%；无效：未达上述标准者[7]。其中总缓解率=完全缓解率+部分缓解率。

1.5 统计学方法 应用SPSS 21.0软件包进行数据统计分析。计量资料用均数±标准差±s)表示，两组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验，多个时间点之间的比较采用重复测量方差分析；计数资料用百分比或频数表示，比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2.1 两组膜性肾病患者治疗前以及治疗后6个月临床指标比较 治疗前两组患者的血肌酐、三酰甘油以及总胆固醇比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者的三酰甘油以及胆固醇低于治疗前，且他克莫司组低于环磷酰胺组(P<0.01)；而治疗后，两组患者的血肌酐水平与治疗前比较，以及两组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 两组膜性肾病患者治疗前后24 h尿蛋白定量的变化 他克莫司组患者治疗后1、3、6、9、12个月的24 h尿蛋白定量呈下降趋势，而环磷酰胺组在治疗后1个月上升，随后逐渐下降。且他克莫司组患者的24 h尿蛋白定量较环磷酰胺组低，两组24 h尿蛋白定量在组间、不同时间点以及组间·不同时间点比较差异均有统计学意义(P<0.01)。见表2。

2.3 两组膜性肾病患者治疗前后血清白蛋白的变化 两组患者治疗后1、3、6、9、12个月的血清白蛋白呈逐渐升高趋势，且他克莫司组升高的较环磷酰胺组快，两组血清白蛋白在组间、不同时间点以及组间·不同时点间比较差异均有统计学意义(P<0.01)，见表3。

2.4 两组膜性肾病患者治疗效果的比较 他克莫司组患者的总缓解率高于环磷酰胺组[88.0%(22/25)比62.5%(15/24)]，差异有统计学意义(χ2=4.306,P<0.05)，他克莫司组临床疗效优于对照组，差异有统计学意义(Z =2.061，P=0.012)，见表4。

2.5 两组膜性肾病患者不良反应发生率的比较 他克莫司组患者粒细胞减少、血糖升高、恶心呕吐以及脱发的发生率均低于环磷酰胺组(P<0.05)，而两组高血压、膀胱黏膜刺激症以及肝损伤的发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

膜性肾病是引起成人肾病综合征的主要病理类型，约占中国肾活检诊断的原发性肾炎的12%，本病起病隐匿，大部分患者以肾病综合征起病，表现为水肿、脂质代谢紊乱、蛋白尿以及低蛋白血症，部分患者可有镜下血尿[8-9]。水肿是本病常见的体征，体表水肿主要表现在颜面、躯体、四肢等部位，内脏水肿表现为胸腔或盆腔积液。关于膜性肾病的病因，目前尚无统一意见，较为认可的解释是免疫因素导致了肾功能异常[10-13]。故除常规对症治疗外，应用免疫抑制剂治疗也是一种有效的方法[14]。糖皮质激素一直是治疗膜性肾病的一线药物，但多年来的临床实践证明单纯应用激素治疗无效，因此多采用激素联合免疫抑制剂治疗。他克莫司作为一种新型强力免疫抑制，在治疗肾脏疾病方面有较好的效果。

本研究结果显示，治疗后两组患者的三酰甘油以及胆固醇低于治疗前，且他克莫司组低于环磷酰胺组(P<0.01)，表明两组药物均能有效治疗膜性肾病，但他克莫司在改善患者血脂水平以及减少蛋白尿方面明显优于环磷酰胺。本研究结果还显示，两组患者治疗后1、3、6、9、12个月的24 h尿蛋白定量呈下降趋势，且他克莫司组患者的24 h尿蛋白定量较环磷酰胺组低(P<0.05)；两组患者治疗后1、3、6、9、12个月的血清白蛋白呈逐渐升高趋势，且他克莫司组升高的较环磷酰胺组快(P<0.05)。整体来看，他克莫司在减少蛋白尿方面起效较环磷酰胺快，他克莫司组患者的治疗效果显著优于环磷酰胺组,且不良反应少。Beck等[15]的研究认为，他克莫司能快速改善患者蛋白尿水平，且不良反应与环磷酰胺无明显差异，本研究的结果与此有所出入，这可能与本研究样本数量较小有关。

综上所述，他克莫司联合糖皮质激素治疗膜性肾病的效果较环磷酰胺好，其能早期、有效缓解蛋白尿，提高血清白蛋白水平，安全性高，值得在临床上推广。

【相关文献】

[1] 沈晓琦.他克莫司联合小剂量糖皮质激素治疗特发性膜性肾病的临床观察[D].杭州:浙江大学,2012.

[2] 唐雪晴.钙调神经磷酸酶抑制剂他克莫司治疗肾小球疾病的疗效及耐受性:前瞻性,多中心临床研究[D].广州:中山大学,2010.