肾素-血管紧张素系统（RAAS）
什么是肾素 - 血管紧张素系统？ - 肾脏在调节血压长期的重要性
肾素 - 血管紧张素系统是一组相关的激素，共同采取行动，调节血压。它被称为一个系统，因为每个成分都会影响的其他成分，且为整体正常功能所必需。肾素 - 血管紧张素系统，与肾脏一起工作，是人体最重要的长期的血压调节系统。虽然短期的血压变化是由多种因素造成的，几乎所有的长期的血压调整都由肾脏和肾素 - 血管紧张素系统负责。
肾素 - 血管紧张素系统如何工作？
肾素 - 血管紧张素系统的重要成员是： 肾素 血管紧张素I
血管紧张素Ⅱ
血管紧张素转换酶
当某种原因导致血压下降，在肾脏中的特殊细胞会探测到这种变化并释放肾素。肾素本身不影响血压。相反，它随血液流动并将无活性形式的血管紧张素转换成血管紧张素I。血管紧张素由肝脏产生，其非活性形式不影响血压，除非转变成血管紧张素I 。
血管紧张素I对血压有一定影响，但并未强到引起大的变化。相反，大多数血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ ，一种作用更强的激素，可以造成大的血压变化。这第二次转换主要通过另一个称为血管紧张肽转化酶（ACE）的作用在肺脏进行。 （这种转换可被一种重要的降压药–ACE抑制剂，阻止 ）
血管紧张素II是一种强效的激素，可以直接作用于血管，引起血压升高。它还有另外一个更重要的功能 - 刺激醛固酮的释放。醛固酮是一个非常强大的血管收缩剂，可导致血压明显升高，但更重要的是它可改变肾脏基线的过滤活动。醛固酮可导致肾脏保留盐和水， - 随着时间的推移 - 在体内的水量增加。从而增加会引起高血压。
血管紧张素Ⅰ、血管紧张素Ⅱ和醛固酮不会总留在血液中。相反，它们存在了一段时间就被其它分子分解了。肾素 - 血管紧张素系统，作为一个整体，对血压的短期和长期变化产生反应。它被血压的突然下降激活 - 如发生失血，但也可被更小、更不显著的血压波动激活。
作为一种长期的血压调节因素，肾素 - 血管紧张素系统的活性具有恒定的基线水平，其实那就像一辆汽车的油门踏板。保持车速需要对油门踏板施加恒定压力，不过，如果需要的话，你可以突然按压踏板，以便加速。同样，肾素 - 血管紧张素系统的恒定活性保持血压的长期稳定，但如需快速响应，其作用突然爆发也是可能的。
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肾素-血管紧张素-醛固酮系统的高血压机制及治疗新靶点高血压至今是全世界面临的难题，尽管近几十年来抗高血压的治疗取得了显著的成就，为了寻求更好降压及降压以外的心血管保护，进一步降低心血管风险，有必要研发更有效控制血压的新方法。肾素-血管紧张素-醛固酮系统的调控是目前抗高血压治疗最重要的基石，因此研究这个激素系统并研发出新的治疗方法是相当必要并且有效的。
一、肾素肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用机制
肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）或肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）是一个激素系统。当大量失血或血压下降时，这个系统会被启动，用以协助调节体内的长期血压与细胞外液量（体液平衡）。
当血压降低时，肾近球细胞合成和分泌的肾素，是一种酸性蛋白酶。血浆中的肾素底物（即血管紧张素原），在肾素的作用下水解，产生一个十肽，为血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）。血管紧张素I基本没有生物学活性，在血浆和组织中，特别是在肺循环血管内皮表面，存在有血管紧张素转换酶（AngiotensinConvertingEmzyme，ACE），在后者的作用下，血管紧张素Ⅰ水解，剪切C-末端两个氨基酸残基，产生一个八肽，为血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）。
1.血管紧张素Ⅱ的主要生理作用如下：
（1）使全身微动脉收缩，外周阻力增大，血压升高；可使静脉收缩，回心血量增多，其缩血管作用是去甲肾上腺素的40倍；促进心肌肥大，纤维化；
（2）作用于交感神经末梢上的血管紧张素受体，使交感神经末梢释放去甲肾上腺素增多；还可作用于中枢神经系统内一些神经元的血管紧张素受体，使交感缩血管紧张加强；通过中枢和外周机制，便外周阻力增大，血压升高；
（3）强烈刺激肾上腺皮质球状带细胞合成和释放醛固酮，促进肾小管和集合管对Na+和水的重吸收，并使细胞外液量增加，升高血压。
肾素-血管紧张素系统[1]（renin-angiotensinsystem, RAS）或肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosteronesystem, RAAS）是人体内重要的体液调剂系统。RAS既存在于循环系统中，也存在于血管壁、心脏、中枢、肾脏和肾上腺等组织中，一起参与对靶器官的调剂。在正常 情形下，它对心血管系统的正常发育，心血管功能稳态、电解质和体液平稳的维持，和血压的调剂均有重要作用。
1肾素血管紧张素系统重要成份。
血管紧张素原经肾素途径生成AngⅠ ，后者又经一系列不同酶的水解，生成许多不同肽段，组成血管紧张素家族，其成员包括：
AngⅠ （ 1-10 ）、 AngⅡ （ 1-8 ）、 Ang Ⅲ （ 2-8 ）、 AngⅣ （ 3-8 ） 、 Ang 1-9 、 Ang 1-7 、 Ang 2-7 、 Ang 3-7
等。
2.心室肌细胞动作电位产生及离子学说基础。
心室肌细胞动作电位产生机制：
（1）0期：再生性钠电流 快钠通道 电压依托性
（2）1期：Ito ，一过性外向K＋流
（3）2期：决定平台期的离子电流主若是内向的L型钙电流和外向的延迟整流钾流。另外，参与平台期的离子流还有一过性外向电流Ito和慢失活钠电流。
平台期持续时刻较长的重要缘故，是Ik1通道的内向整流特性阻碍了平台期内K＋的外流。
Ca2+内流 Ica-L 慢通道 －40mv 选择性不如Na+
K+外流
3.血管紧张素2及受体的生理功能。
• 在众多的血管紧张素家族成员中， AngⅡ 的作用最为重要。 AngⅡ 要紧通过 AT 1 受体发挥其心血管作用，如血管收缩、加压效应、心动过速、中枢升压、增进醛固酮和儿茶酚胺分泌和刺激血管滑腻肌细胞增殖和水钠潴留，从而调剂血管张力并维持血容量。
• AT2受体具有拮抗 AT1 受体的功能，起着舒张血管，降低血压，调剂水盐代谢，抑制细胞增殖，增进细胞分化、凋亡等作用。
肾素-血管紧张素系统抑制剂在心力衰竭治疗中的进展
心力衰竭（简称：心衰） 是各种心血管疾病的严重和终末阶段，被称为“心脏病最后的战场”。 根据《中国心血管病报告》显示，中国35岁至75岁人群中，慢性心衰患病率为0.9％ [1]，且随着年龄增加显著上升。肾素－血管紧张素系统（RAS）参与了心衰的发生与发展，研究证实通过抑制RAS可扩张血管、降低心脏负荷、抑制心室重构、抑制交感神经系统，改善心衰患者预后。自上世纪八九十年代首次证实RAS抑制可使心衰患者获益至今， RAS抑制剂已被公认是治疗心衰最重要的药物之一。
1 RAS抑制剂药物类型
传统的RAS抑制剂包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体抑制剂（ARB）。最近上市的沙库巴曲/缬沙坦是全球首个血管紧张素受体－脑啡肽酶抑制剂（ARNI），主要由缬沙坦和沙库巴曲按1:1 的比例结合而成。不过二者并非简单地混合，而是以钠盐复合物的形式存在。其中沙库巴曲是一种脑啡肽酶（NEP）抑制剂前体药物，其最小晶体结构是由阴离子部分（6 个分子的沙库巴曲和6 个分子的缬沙坦）、阳离子部分（18 个钠盐）和15 个分子的水组成[2]。沙库巴曲缬沙坦通过阻滞血管紧张素Ⅱ受体和抑制脑啡肽酶，发挥舒张血管、预防和逆转心血管重构和促尿钠排泄等作用。
2 ARNI在射血分数减低型心衰（HFrEF）中的应用进展
PARADIGM－HF 研究是一项大规模的Ⅲ 期临床试验，该研究纳入了8442 例NYHA 分级为Ⅱ ～Ⅳ级的HFrEF患者（纳入标准：LVEF≤35％、利钠肽水平升高以及之前至少接受4 周的依那普利（10 mg/d） 或同等剂量的ACEI/ARB 类药物治疗），随机分配到沙库巴曲缬沙坦组（200
mg，每日2 次）和依那普利组（10 mg，每日2 次），持续随访27 个月，观察的终点指标是因心衰住院或因心血管疾病死亡时间。研究结果显示，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦使终点事件发生率下降20％，全因死亡率下降16％，心血管病死率下降20％，因心衰住院率下降21％。同时，沙库巴曲缬沙坦还显著改善心衰患者的症状和活动耐量。PARADIGM－HF 研究证实，沙库巴曲缬沙坦对慢性心衰患者具有良好的治疗效果，以及良好的安全性和耐受性，且治疗效果优于依那普利[3]。
