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中医药辨证调控骨髓造血微环境的机制研究作者：熊家青徐基平李逵吴泳蓉黄晓蒂田莎吴若霞田雪飞来源：《湖南中医药大学学报》2020年第11期〔摘要〕由于多种原因所导致的骨髓造血功能低下是临床上常见的问题，目前西医尚缺乏有效的治疗方法，而中医药在提升骨髓造血功能方面展现出了独特优势。
本文通过检索本领域相关文献，并进行总结归纳，发现中医药多从肾、脾、气、血、毒等方面来辨证论治骨髓造血功能低下，具体作用机制可能与其调控骨髓造血微环境中的细胞因子或细胞结构有关。
〔关键词〕中医药;骨髓造血;造血微环境;机制〔中图分类号〕R273 〔文献标志码〕A 〔文章编号〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2020.11.024〔Abstract〕 The low hematopoietic function of bone marrow caused by various reasons is a common problem in clinical practice， but currently western medicine is still lack of effective treatment. Traditional Chinese medicine in the improvement of bone marrow hematopoietic function has shown a unique advantage. By searching the relevant literature in this field， this paper summarized and found that traditional Chinese medicine mainly treats the hematopoietic dysfunction of bone marrow based on syndrome differentiation from kidney， spleen， Qi， blood and toxin，etc. The specific mechanism of action may be related to the regulation of cytokines or cell composition in the hematopoietic microenvironment of bone marrow.〔Keywords〕 traditional Chinese medicine; bone marrow hematopoiesis; mechanism各种原因引起的骨髓造血功能低下是临床各科医生常面临的难题，严重影响患者的患者的生存周期及预后。
造血干细胞与免疫系统的相互作用造血干细胞（hematopoietic stem cell, HSC）是一群数量极少、具有自我更新能力和可生成各种血细胞及免疫细胞的起始细胞，多数以静息状态存在于骨髓中。
当机体受到外界刺激时，HSC可被迅速激活进而增殖分化成下游成熟细胞来维持机体的造血稳态，HSC的调节失控或病变将会引发多种血液性疾病。
目前，造血干细胞移植（HSCT）被认为是根治某些恶性血液病及遗传性疾病的最佳选择。
传统观念认为，HSC主要存在于骨髓造血微环境中，特殊的微环境可以保护HSC免受机体免疫系统的攻击。
同时，HSC 表面低水平表达HLA-Ⅰ类分子且几乎不表达HLA-Ⅱ类分子，被认为具有免疫豁免特性。
然而最新研究表明HSC仍然受到免疫调控：①骨髓造血微环境中存在多种免疫细胞可以直接调控HSC；②HSC可以通过改变自身免疫抗原的表达来调节其生物学特性和功能；③当机体受到刺激时，HSC可以通过其表面的受体直接或间接地参与免疫反应。
因此HSC也被视为免疫系统中非常重要的参与者，本文我们主要就HSC与免疫系统之间相互作用的研究进展进行综述。
一、HSC与免疫微环境成骨细胞、破骨细胞、血窦内皮细胞、间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSC）、CXCL12丰富的网状细胞（CXCL12-abundant reticular cell, CAR）及部分神经细胞等作为经典的骨髓造血微环境细胞参与HSC的调控。
在HSC龛中还存在免疫细胞，对HSC的维持也具有重要作用。
1．CD4+ T细胞与HSC：Monteiro等[1]发现在正常小鼠中，持续激活的CD4+ T细胞对于维持造血稳态十分重要，其主要通过分泌IL-3及GM-CSF 参与造血调控。
此外，CD4+Th1细胞可以通过分泌制瘤素M 维持造血稳态[2]。
CD4+ CD25+FOXP3+调节性T细胞（Treg）在骨髓中约占CD4+ T细胞的30%，主要定位于骨小梁附近血窦内皮[3]；而在胸腺和脾脏等免疫器官中仅占CD4+ T细胞的5%~10%[4]。
有关造血干细胞(Hemopoietic Stem cell)的研究进展（文献综述）XXX 2011级临床XXX 学号XXXXX联系电话：xxxxxxxxx【摘要】造血干细胞（Hemopoietic Stem cell ，HSC）是指骨髓中的干细胞，是指尚未发育成熟的细胞，是有造血细胞和免疫细胞的起源。
因此是多功能干细胞，医学上称其为“万用细胞”，也是人体的始祖细胞。
【关键词】造血干细胞（Hemopoietic Stem cell）骨髓（造血）干细胞胚胎造血干细胞诱导人胚胎造血缺陷胶质瘤细胞血管系统【前言】近年来，随着环境的改变，各种血液相关疾病（如白血病、血液肿瘤、造血干细胞病等）呈增长趋势，同时随着医疗卫生水平的提高，造血干细胞研究技术越来越受到重视，造血干细胞移植技术也由此应运而生，因为造血干细胞移植技术，世界各地成千上万患有以上疾病的患者，重新燃起了生命的希望。
造血干细胞特征为：一，高度的自我更新或自我复制能力；二，可分化成所有类型的血细胞它们具有良好的分化增殖能力。
造血干细胞可以救助很多患有血液病的人们，最常见的就是白血病。
捐献造血干细胞对捐献者的身体并无很大伤害。
本综述文献主要来源于近两年各大刊物所发表的针对于造血干细胞的研究进展。
【内容】1.造血干细胞的研究及进展1.1端粒酶活性和骨髓造血干细胞的再生障碍性贫血患儿及其相关的基因的表达：端粒酶RNA 的关系探讨组件(hTERC) 和端粒酶反向逆转录酶（hTERT）与骨髓造血干细胞与再生障碍性贫血(AA) 儿童的端粒酶活性。
经过研究（具体参考文献）得出：端粒酶活性的表达可能参与的病理生理学和AA，发展和hTERT 在端粒酶活性的表达中发挥了至关重要的作用。
（1）1.2中央和外周神经系统免疫后异基因造血干细胞移植治疗恶性血液疾病介导的脱髓鞘性疾病：此实验研究通过对1992年至2010年共计12年时间里的1484名移植的病人得出造血干细胞移植后发生的一些神经系统的相关疾病。
造血干细胞体外诱导生成血小板研究进展赵昕亚(综述);董林(审校)【摘要】Clinical platelet demand increases every year,but the platelet storage period is short.The problem is the uncertainty of the number of donors,which will result in insufficient clinical platelet supply. Hematopoietic stem cells can be induced to differentiate into megakaryocytes to produce platelets ,which has great significance for clinical use.The various in vitro culture factors, especially the cytokines,areof great significance for the construction of platelet in vitro inducing system .With technical advances on producing platelets in vitro,it′s believe that in the near future the platelets derived from hematopoietic stem cells can become an important clinical blood source.%临床血小板需求量逐年增加，但血小板储存期短、献血者人数的不确定性等造成临床血小板供给不足。
造血干细胞可体外诱导生成巨核细胞，继而生成血小板，此途径对临床用血意义重大。
其中，体外培养的各种参数，特别是可以调控生成血小板的细胞因子，对构建血小板体外诱导培养体系有重要影响。
-综述与进展-J Med Res , January 2021 , Vol. 50 No. 1SDF-1/CXCR4在骨微环境及骨疾病中的研究进展郑洋郝海静刘晓奇摘要基质细胞衍生因子-l(SDF-l)又称CXCL12,是CXC 家族中的一种趋化因子，能够与趋化性细胞因子受体4(CX-CR4)相互作用，属于一组小的分泌型炎性细胞因子,对特定的细胞具有趋化作用并且在体内、体外促进血管生成。
SDF - 1和 CXCR4可以在多种组织和细胞中广泛地表达，包括大脑、心脏、肺、肝脏、脾脏等器官以及免疫细胞，而且SDF - 1/CXCR4在各大系统的发育中也都有其重要的身影。
在骨再生、骨分化以及骨科疾病的发生、发展中SDF-1同样起着重要作用，如新生血管形成,BMSC 迁移和细胞因子分泌等。
本文将介绍近年来SDF - 1/CXCR4在骨科学方面的研究进展并对其与骨科相关疾病的关系展开综述。
关键词基质细胞衍生因子-l CXCR4骨疾病骨再生中图分类号 R363；R7 文献标识码 A ］基质细胞衍生因子-1 ( stromal cell derived fac tors -1,SDF - 1)及其趋化因子受体(C - X - C che- mokine receptor 4 , CXCR4 )是 CXC 类趋化因子亚家 族的新成员,SDF - 1有SDF - 1a 和SDF -13两种亚型,SDF - 1a 为其主要亚型。
SDF - 1在人脑、肺、心 脏、肠道、肾脏、肝脏、骨骼肌、软骨、骨髓等组织中均 有表达，并且在血管内皮细胞、成骨细胞和成纤维细 胞中也可以检测到SDF - 1的存在。
当缺血、缺氧和炎症等病理性反应以及在促血管生成等疾病,例如肿 瘤中SDF-1的表达量会显著升高［l ］o 在组织造血过程中SDF-1也扮演了主要的角色,造血干细胞释 放至外周血循环时，其在骨髓微环境中表达增高。
研 究表明,SDF - 1/CXCR4在具有趋化作用的同时,也 是其他祖细胞的生长因子。
造血干细胞移植的免疫学研究进展孙湘兰综述(江苏大学杂志社,江苏镇江212013)[ 关键词] 造血干细胞;免疫;进展[ 中图分类号] R329. 1 ;R392 [ 文献标识码] A [ 文章编号] 1671 - 7783 (2003) 01 - 0075 - 04造血干细胞(hemotopoietic stem cell , HSC) 又称多能造血干细胞,它是从卵黄囊全能间叶细胞分化而来的最原始的造血细胞,具有高度自我更新或自我复制并进一步分化为各系祖细胞的能力。
造血干细胞经有丝分裂后,正常稳定状态下约半数子细胞仍保持干细胞的全部特性,称自我更新,这样就能使干细胞池的大小维持不变。
另有半数的干细胞有丝分裂过程中特征发生改变走向逐渐分化的途径,离开干细胞池进入增殖分化池。
从而维持了机体的正常造血,保证了机体在生命过程中对各类细胞的需要,如果二者失去平衡则会导致病理性造血。
临床利用造血干细胞的自我更新和分化这两个重要的基本特性应用造血干细胞移植技术治疗各种疾病,并使造血功能得以重建[ 1 ] 。
造血干细胞移植包括骨髓细胞移植和从外周血、脐带血中分离的造血干细胞,经体外培养扩增后移植给患者,用于重建或恢复受者的造血功能和免疫功能。
随着分子生物学、免疫学及细胞培养技术的完善,对造血干细胞生物学特性、免疫表型的研究日益深入。
本文对造血干细胞移植的免疫学研究进展作一综述。
1 造血干细胞移植类别造血干细胞移植已成为治疗恶性血液病和某些对免疫疗法有耐药性的难治性自身免疫病、实体瘤等的有效手段。
目前,造血干细胞的移植包括自体移植和同种异体移植。
自体移植又分为自体骨髓细胞移植、自体外周血干细胞移植; 异体移植有异体骨髓细胞移植、脐带血造血干细胞移植。
它们因各自的特点都得到了临床医生的高度重视。
自体骨髓干细胞移植减少了排斥反应的发生,但临床移植也不易成功,其主要原因是回输了肿瘤细胞致肿瘤复发。
近年来研究发现外周血和骨髓干细胞对血液系统的恢复效果是相同的,但二者比较,自体外周血干细胞移植则表现出更大的优势:取材方便,不需多次多部位骨髓穿刺,对病人基本无创伤;可从周身各处造血组织采集细胞,对骨髓有浸润或是接受放射线照射不能采集骨髓的病人可施行; 移植物所含肿瘤细胞和T 细胞数量少,降低了复发和同种异基因移植后移植物抗宿主病( GVHD) 的发生;动物实验证明造血和免疫重建早,辐射敏感性低和植入率高而备受青睐[ 2～5 ] ; 脐带血中不仅含有丰富的、有旺盛增殖能力的、未分化的造血干细胞,而且还有较高活性的造血调控因子和一定量的造血支持细胞。
造血微环境造血微环境h e m a t o p o i e t i c m i c r o e n v i r o n m e n t,H I M)由骨髓基质细胞(s t r o m a l c e l l)、微血管、神经和基质细胞分泌的细胞因子等构成，是造血于细胞生存的场所，对造血干细胞的自我更新、定向分化、增殖及造血细胞增殖、分化、成熟调控等起重要作用。
造血细胞定居在适宜的造血微环境后，在各种调控因素的作用下，完成造血细胞增殖、分化、成熟和凋亡等过程。
一、骨髓微血管系统骨髓中有着丰富的微血管系统，是造血微环境的主要组成部分。
骨髓的营养动脉不断分支形成微血管、毛细血管，毛细血管再注入管腔膨大的骨髓血窦，然后注入中心静脉。
血窦密布于整个骨髓腔，在造血旺盛时血窦丰富，在造血功能低下时血窦减少。
黄骨髓血窦呈毛细血管状。
完整的血窦壁由内皮细胞、颗粒状基底膜和外皮细胞构成。
用电子显多结构发现血窦壁极薄，绝大部分血窦壁仅由一层内皮细胞构成，这有利于胞释放入血。
平时窦壁无孔，当血细胞通过时，可形成一个临时通道，造血活跃时，窦壁孔隙增多。
正常情况下，窦壁孔隙直径为2~3μm，最红细胞和成熟红细胞才能进入血液循环，而幼稚红细胞外。
成熟的白细胞穿过时核必须重排成线状才能进入壁释放血小板。
血细胞通过后窦壁可立即修复。
窦壁细胞一方面起到造血细胞的支架作用，另一方面它们也能调节造血组织的容量。
因此血窦壁可对血细胞的释放起调控作用。
骨髓-血屏障还具有调节微血管内外的各种成分的作用，如营养、能量等物质交换以及调控血细胞的释放，并有调节组织内酸碱度、氧分压、二氧化碳分压等作用。
二、骨髓基质细胞及其分泌因子1.骨髓基质细胞骨髓基质细胞由成纤维细胞、内皮细胞、脂肪细胞、网状细胞和巨噬细胞等多种细胞成分构成，是骨髓造血微环境的重要成分，是能够黏附造血于细胞并支持和调控造血细胞定居、分化、增殖、成熟的内环境。
骨髓基质细胞通过与造血细胞的密切接触而营养造血细胞并支持其增殖和分化。
骨髓微环境和骨髓增生异常综合征的研究进展韩丹壘;郭静明【摘要】骨髓微环境是一个由非造血细胞、造血干细胞以及细胞外基质和多种细胞因子等组成的复杂网状结构,其各成分相互作用以支持正常的造血.近来研究发现,许多血液恶性疾病的发生与骨髓微环境密切相关,已有小鼠模型证实了骨髓微环境在造血系统恶性疾病的始发和维持中起着重要作用,同时肿瘤细胞可以改变其周围的微环境以维持肿瘤细胞的生长.本文就骨髓微环境及其在骨髓增生异常综合征发生发展中的新进展进行综述.%Bone marrow microenvironment is a complex network structure consisting of non - hematopoietic cells, hematopooietic stem cells, extracellular matrix and various cytokines. Its components interact to support normal hemato-poiesis. Recent researches find that the generation of many diseases is closely related to none marrow microenvn'onment. Mouse models have confirmed that hone marrow microenvironment plays an important role in the original generation and maintenance ofrnmalignant diseases of hematopoietic system, and that the interaetion of tumor cells and matrix can change mieroenvironment tornmalignant diseases of hematopoietic system,and that the interetion of tumor cells and matrix ean change mieroenvironment tornmaintain the growth of tumor cells. This paper reviews the new progress in research of bone marrow microenvironment and its role in generation and development of myelodysplastic syndromes.【期刊名称】《中国全科医学》【年(卷),期】2012(015)021【总页数】3页(P2375-2377)【关键词】骨髓微环境;骨髓增生异常综合征;细胞因子类【作者】韩丹壘;郭静明【作者单位】443000,湖北省宜昌市,三峡大学第一临床医学院;443000,湖北省宜昌市,三峡大学第一临床医学院【正文语种】中文【中图分类】R551.3骨髓增生异常综合征 (myelodysplastic syndromes，MDS)是一组起源于造血干细胞 (hematopoietic stem cells，HSC)的恶性克隆性疾病，以无效造血和高风险向白血病转化为特点，MDS的发病机制目前尚不清楚，肿瘤的发生和进展不可能是肿瘤细胞单独自主的进程，肿瘤微环境也起到重要的作用。
骨髓造血微环境的研究进展师迎旭【摘要】造血干细胞(HSCs)的微环境(Niche)是一类特化的结构,HSCs驻留在其内并受其调控.HSCs Niche主要由基质细胞和非细胞成分组成.目前,根据位置和功能不同可将HSCs Niche分为骨内膜HSCs Niche和血管HSCs Niche.研究表明骨内膜表面的细胞参与形成Niche,但不能肯定这些细胞确实参与构成了Niche,还是通过分泌HSCs相关细胞因子或生物大分子在骨内膜附近参与Niche的调控.血管及血管周围同样也可能具有Niche,因为大量的HSCs驻留其中.但随着研究的深入,科学家发现骨髓中可能存在非骨内膜Niche或脉管Niche的其他HSCs Niche.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2014(020)001【总页数】4页(P15-18)【关键词】造血干细胞;微环境;骨内膜微环境;脉管微环境【作者】师迎旭【作者单位】内蒙古医科大学附属医院检验科,呼和浩特,010050【正文语种】中文【中图分类】Q25;Q256白细胞、淋巴细胞和红细胞构成了机体造血系统的细胞部分，这些细胞参与执行机体的多项功能，如防止感染、去除坏组织、携带小分子(如氧分子)。
这些细胞绝大多数都不是可以无限存活的，为了维持机体的稳态，就需要机体内存在这样一个系统：可以不断地补充大量的造血相关细胞。
造血发育是一个复杂的生理过程，存在一个核心那就是造血干细胞(hematopoietic stem cells,HSCs)，其主要存在于骨髓。
研究发现，HSCs是一类存在于外周血与骨髓的一种能够自我更新和多向分化的干细胞，约占骨髓细胞的1/10000，占外周血细胞的1/10万。
最早的关于HSCs的研究源于1961年Till等[1]的实验，给致死剂量照射后的小鼠移植正常的小鼠骨髓细胞，发现骨髓细胞能够重建造血，表明在骨髓细胞中存在一类与造血相关的能够自我更新和多向分化的干细胞，在随后的研究中证实HSCs的存在。
造血干细胞HSC1简介造血干细胞（HSC）是罕见的能自我更新的祖细胞，可产生所有血细胞谱系。
此外，HSC能够在移植后的主要受辐照接受者中长期产生所有血细胞类型，并且能够自我更新，因此可以将细胞移植到第二宿主中，从而引起长期的多谱系再造种群。
HSC静态、自我更新和分化之间的平衡在很大程度上取决于HSC跟环境的相互作用。
在发育中的胚胎中，HSC驻留在尚未形成小生态的胎儿肝脏中，可延长细胞寿命。
从E 17.5开始，骨髓被HSC所定居，在整个成年期BM仍然是主要的造血生境。
成年后，最原始的HSC被认为位于BM中最缺氧的微环境中，即低氧干细胞生态位，从而维持了原始表型和细胞周期的静止，从而避免了HSC衰老。
可以基于表面标志物表达，通过流式细胞术分离小鼠HSC。
从BM中分离小鼠HSC的第一步通常是去除表达特异于终末分化血细胞的“谱系”（Lin）抗原的成熟细胞，Lin包括F4/80+/Mac1+单核和巨噬细胞，Gr1+粒细胞，CD11c+DC细胞，CD4+/CD8+/CD3+ T细胞，CD5+ CD19+ B220+ B 细胞，NK1.1+ NK细胞和Ter119+红细胞。
这些抗原在HSC上不存在。
然后，HSC作为谱系阴性（Lin–）细胞进一步富集，表达细胞表面标志物的组合。
常用的标记包括Thy1.1，c-Kit和Sca1。
因此，多能造血祖细胞已被纯化为Lin-Thy1.1lo c-Kit+ Sca-1+细胞，占有核BM细胞的<0.1％。
尽管该种群包含小鼠中的所有多能祖细胞，但它仍然是异质的，除了长期重建的HSC外，还包含瞬时重建的多能祖细胞。
长期自我更新的HSC与短暂重构的多能祖细胞之间在表面标志物表达上存在差异，两种祖细胞群能够区分。
Lin-c-Kit+ Sca-1+Thy1.1loCD150+CD48-群体(SLAM细胞)主要包含长期自我更新的HSC，Lin-c-Kit+Sca-1+Thy1.1loCD150+CD48+群体主要包含瞬时自我更新的多能祖细胞，Lin-c-Kit+Sca-1+Thy1.1loCD150-CD48+群体主要包含非自我更新的多能祖细胞，可据此进行流式分选或移植分析。
中国细胞生物学学报Chinese Jouma丨of Cell Biology2021,43(2): 420~427 DOI: 10.11844/cjcb.2021.02.0018综述稳态及衰老情况下骨髓微环境对造血干细胞的调控作用张沛雯马小彤+(中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研宄所),实验血液学国家重点实验室，国家血液系统疾病临床医学研宄中心，天津300020)摘要 稳态下，骨硫微环境(bone m a r r o w microenvironment)被证实能通过多种信号通路和细胞因子调控造血干细胞(hematopoietic stem cells,H S C s)的自我更新、增殖、分化和迁移能力以维 持造血系统的稳定。
在衰老过程中，H S C s功能受损会导致造血系统功能的退化以及年龄相关的免 疫应答的改变，增加机体对贫血、自身免疫性和骨®I增生性疾病的易感性。
H S C s的衰老最初被认 为是一种细胞内在调控机制，但近年来，随着对骨髓造血微环境研究的深入，人们发现骨髓环境不但能在稳态下调控H S C s的功能，而且在H S C s衰老的过程中也发挥着重要作用。
该文将对稳态及 衰老情况下骨髓微环境对H S C s的调控作用作一综述。
关键词造血干细胞;骨髓微环境；稳态；衰老Regulation of Bone Marrow Microenvironment onHematopoietic Stem Cells under Steady State and AgingZ H A N G Peiwen,M A Xiaotong*(State Key Laboratory of E xperimental Hematology, National Clinical Research Center f or Blood Diseases, Institute o f H ematology & Blood Diseases Hospital, Chinese Academy o f M edical Sciences & Peking Union Medical College, Tianjin 300020, China)Abstract B o n e m a r r o w microenvironment was proved to regulate the self-renewal,proliferation,differentiation and migration of H S C s(hematopoietic stem cells)via different signal pathways and cytokines under steady state.U p o n aging,the defective function of H S C s leads to the deterioration of hematopoietic integrity and changes of the age-related i m m u n e response,as well as increased susceptibility to anem i a,a u t o i m m u n e and m yeloproliferative disorders.H S C s aging w a s initially thought to be induced by cell-intrinsic dysregulation.H o wever,current studies are revealing that the bone m a r r o w microenvironment not only regulates H S C s function u n-der homeostasis,but also m a k e s contributions to H S C s aging.This review will cover our understanding of H S C s regulation by bone m a r r o w microenvironment under steady state and aging.K e y w o r d s hematopoietic stem cells;bone m a r r o w microenvironment;steady state;aging收稿日期:2020-09-24 接受日期:2020-12-07国家自然科学基金(批准号:820701丨3)资助的课题*通讯作者。
造血多能干细胞的增殖方式【摘要】造血多能干细胞是一类具有重要研究意义的细胞，其增殖方式在体内外均受到多种因素的调控。
体外培养条件对其增殖方式具有重要影响，而体内环境也能影响其增殖速率。
通过研究发现增殖速率调控的机制，有助于更好地理解这一过程。
不断有新的研究成果推动着增殖方式的研究进展，同时也揭示了影响增殖方式的因素。
未来，随着技术的不断进步，对造血多能干细胞增殖方式的研究将迎来更多突破，临床应用前景也将更加广阔。
这些研究成果不仅有助于深化对造血系统的认识，还为相关疾病的治疗提供了新的思路和可能性。
【关键词】造血多能干细胞、增殖方式、体外培养条件、体内环境、增殖速率调控、研究进展、因素、未来研究、临床应用。
1. 引言1.1 背景介绍造血多能干细胞是一类具有自我更新和分化为各种血液细胞的潜能的干细胞，它们在维持血液系统的稳态和再生能力方面起着至关重要的作用。
随着研究的深入，人们逐渐意识到了造血多能干细胞的重要性，以及对其增殖方式的认识对于治疗血液系统疾病和癌症等疾病的重要性。
造血多能干细胞的增殖方式不仅仅关乎其自身的生存和发展，还关乎整个血液系统的运作和健康。
通过深入研究造血多能干细胞的增殖方式，人们可以更好地理解其生物学特性和功能，为开发新的治疗方法和提高治疗效果提供重要的理论基础。
研究造血多能干细胞的增殖方式具有重要的意义，可以促进血液系统疾病的治疗和预防，推动干细胞治疗领域的发展，并为临床应用提供更可靠的科学依据。
随着技术的不断进步和研究的深入，相信未来将会有更多关于造血多能干细胞增殖方式的重要发现和突破。
1.2 研究意义造血多能干细胞是一种具有潜在分化成多种血液细胞类型能力的干细胞，具有重要的研究意义。
造血多能干细胞在体内具有自我更新和再生能力，是维持人体造血系统功能和血液稳态的重要细胞来源。
多能干细胞具有广泛的应用前景，可用于治疗各种血液系统疾病，如再生障碍性贫血、白血病等。
对于深入了解造血系统发育和调控机制，研究造血多能干细胞也具有重要意义，有助于揭示造血过程中的分化、增殖和凋亡等关键调控机制。
造血干细胞微环境研究造血干细胞是血液系统中的成体干细胞，具有长期自我更新和多向分化的潜能。
造血干细胞”干性”的维持受造血微环境的调控。
研究造血微环境对更好的将造血干细胞用于临床具有重要意义。
本文综述造血干细胞微环境的研究现状，主要从微环境的细胞组成及微环境的生理调节两个方面进行概述。
标签：造血干细胞；微环境；细胞组成；生理调节造血干细胞（hematopoietic stem cells，HSCs）是血液系统中的成体干细胞，具有长期自我更新和分化成各类成熟血细胞的潜能，被广泛应用于治疗血液疾病和自身免疫性疾病。
造血干细胞”干性”的维持受造血微环境的调控。
Schofield于1978年首次提出”干细胞龛（niche）”概念，用来描述HSC所处的微环境[1]。
骨髓是HSC在成体中定居的主要部位，也是造血微环境所在的部位。
骨髓中不同的基质细胞、细胞外基质、细胞因子相互作用构成了特异的三维造血环境。
目前解剖学定位还不明确，普遍认为骨髓腔内有两类造血微环境：骨内膜微环境（邻近成骨细胞）和血管微环境（邻近血窦）。
不同的位置结构及其细胞成分对造血干细胞的功能起着不同的调控作用。
1 微环境的细胞组成目前已知参与构成造血微环境的细胞主要有成骨细胞、内皮细胞、间充质干细胞、破骨细胞、巨噬细胞等。
成骨细胞是最早发现的HSC微环境关键组成细胞，具有维持HSC活性的能力，还能产生多种造血关键因子。
进一步研究表明不同分化阶段的成骨细胞对HSC作用不同，比如部分成骨细胞亚型支持HSC长期重建的活性，有些则促进其粘附和归巢，还有的亚型产生HSC前体细胞因子[2]。
N-粘钙素（N-CAD）阳性的成骨细胞，是研究较有争议的一个亚型，其对HSC的作用尚无定论。
粘钙素具有粘附连接作用，但是在HSC干性维持上并非必需。
不过，有研究显示，增加其表达能够刺激前列腺素E2的类似物从而影响HSC的存活和增殖[3]。
内皮细胞在维持HSC及增殖上起着重要作用。
内皮细胞能够分泌细胞因子扩增体内未成熟的造血细胞，并在移除骨髓后维持HSC功能。
Winkler等发现内皮特异性细胞粘附分子E-选择素能够诱发HSC的体内增殖，进一步证实内皮细胞对HSC增殖的影响[4]。
Ding等发现敲除内皮细胞上的Kit配体基因会导致HSC的减少，也证明了内皮细胞对HSC维持的重要意义[5]。
间充质干细胞（MSCs）是HSC微环境中的多能基质细胞，能够产生成骨细胞、脂肪细胞以及软骨细胞。
研究证实不管是动物模型还是人体中，MSCs在维持HSCs功能中起着很重要的作用。
HSCs移植时共移植MSCs能提高非人灵长类动物的移植效果以及鼠HSC的自我更新能力[6]。
用MSCs扩增得到的人脐血进行移植，成人移植存活率明显提高，并且移植后的血小板、中性粒细胞恢复时间也更快[7]。
Pinho等近期发现MSCs富含表达PDGFRα（血小板源性生长因子受体）和CD51的细胞群，能够支持造血干/组细胞的体外增殖[8]。
MSCs由于其异质性以及缺少公认的标记特性等原因而难以鉴定，研究发现CXCL12，基质细胞衍生因子1（stromal derived factor 1，SDF-1），在多种骨髓基质细胞群中均有表达，能够调节HSC静默、增殖以及滞留等作用，可用于寻找MSC维持HSC 功能的主要亚型[9]。
神经元和神经胶质细胞也具有调节HSC命运的作用。
研究数据表明，交感神经系统（SNS）神经元能够部分调控G-CSF（粒细胞集落刺激因子）介导的HSC动员[10]。
神经胶质细胞被发现是TGF-β（转化生长因子-β）的骨髓来源，而TGF-β能够诱发HSC体内静默。
神经胶质细胞中的一种细胞-无髓鞘施万细胞与HSC相邻，能够产生TGF-β，通过与HSC 表面的TGF-β 受体作用，调控HSC 滞留在骨内膜微环境和HSC的自我更新[11]。
脂肪细胞在成人骨髓中占很大比例，研究人员认为，原始脂肪细胞具有支持HSC的潜能。
DiMascio等报道脂肪细胞能够分泌脂肪因子脂联素，而其受体能被HSCs表达。
脂肪细胞产物能够促进HSCs的扩增，并维持其增殖能力[12]。
然而，比较不同肥胖水平患者不同解剖部位骨髓中的HSCs的数量发现，脂肪细胞的数量与其呈负相关关系[13]。
此外，骨髓中脂肪细胞的减少能够提高HSCs 移植存活率以及促进骨髓移除后的造血功能恢复。
因此，多数研究认为脂肪细胞对HSCs主要起着抑制作用。
造血细胞通过产生信号调节干细胞龛中的基质细胞，从而间接调控HSC的功能。
其中主要的基质细胞有破骨细胞、巨噬细胞/单核细胞以及中性粒细胞。
破骨细胞，由于与成骨细胞密切相关且邻近骨内膜微环境，被认为是一种或许能调控干细胞龛的造血细胞。
用二磷酸盐抑制破骨细胞的活性会导致HSCs表型Flk2- lineage- Sca+ Kit+细胞减少1.5倍，以及HSCs长期增殖活性的降低[14]。
与破骨细胞密切相关的oc/oc小鼠中HSCs明显减少，且HSCs表型lineage- Sca+ Kit+细胞几乎没有[15]。
破骨细胞对HSCs的调控，可能是通过降解骨基质，并释放钙离子以及TGFβ等细胞因子来实现的。
还有一些研究报道了破骨细胞通过G-CSF调节HSC动员的作用[16]。
越来越多的研究证明巨噬细胞在调控干细胞龛和HSC功能上也是至关重要。
在培养原代骨髓基质细胞时，添加巨噬细胞能够显著增加成熟成骨细胞的数量[17]。
研究G-CSF对HSC动员作用时发现，给予G-CSF使骨内膜巨噬细胞的数量减少，并导致成骨细胞数量减少，继而抑制骨内膜骨的形成，同时降低了与HSC滞留骨内膜微环境中相关因子以及影响HSC自我更新相关因子的表达[18]。
又有研究发现，减少骨髓单核细胞会促进造血干/祖细胞的动员，主要是因为单核吞噬细胞减少使得骨髓中CXCL12水平降低，以及那些与HSC 滞留在骨内膜Nestin+ 微环境中相关的基因选择性下调[19]。
这些研究都表明，巨噬细胞对于维持骨内膜HSC微环境起着重要的作用。
早期研究表明，中性粒细胞可能通过释放特殊蛋白酶，如MMP9、cathepsin G以及中性粒细胞弹性蛋白酶等，来促进G-CSF诱发的造血干/祖细胞的动员。
又有研究证实缺乏这些酶对G-CSF诱发的造血干/祖细胞的动员没有影响[20]。
近期研究发现，采用抗LyG抗体消除中性粒细胞会导致G-CSF诱发的造血干/祖细胞的动员作用减弱，以及抑制成骨细胞作用。
这些研究表明，中性粒细胞虽不是关键组分，但对G-CSF诱发的造血干/祖细胞的动员作用还是起着一定的影响[21]。
2 造血干细胞微环境的生理调节干细胞龛中包含多种细胞组分，其对HSCs的作用各有不同。
然而，这些细胞也受生理刺激影响，例如交感神经分布、生理周期节律以及激素信号，这也使得微环境变得更为复杂。
低氧就是其中一个重要的生理调节因素。
大量数据表明低氧不仅能影响龛细胞，也能直接作用于HSCs使其长期处于休眠状态。
低氧以及低氧诱导因子-1（HIF-1）在骨发育和运动中起着至关重要的作用，敲除成骨细胞中的HIF-1a基因会影响骨的成形。
成骨细胞中HIF-1的稳态也有助于HSCs的扩增，这也表明低氧环境下的成骨细胞可能更能支持HSCs。
另一方面，HIF-1a基因缺失能够促进HSC离开G0期，并使其进入骨髓抑制重复循环中，而HIF-1a蛋白则会使其长久静止，这也说明HIF-1a是调控HSC静止的关键因素之一。
早期研究已经表明造血干/祖细胞在低灌流及相对缺氧的骨髓骨内膜区域具有连续重建的能力。
而近期一项研究发现，骨内膜区域其实血管丰富。
并且大部分造血干/祖细胞是分布在骨内膜区域的血管周围。
因此，骨内膜中的造血干/祖细胞可能是相对好氧的。
事实上除了在骨髓中，其他的造血干/祖细胞表现为低氧特性，比如外周循环中的造血干/祖细胞。
因此，代谢上的内在区别可能比低氧微环境位置更能界定低氧对HSCs的作用[22]。
3 结语自”干细胞龛”概念提出以来，研究人员们对骨髓造血干细胞微环境的研究越来越深入，对微环境中细胞的研究也取得了很大的进展。
微环境中的这些特殊的基质细胞群通过产生特异性信号来调控HSC生物学特性，比如在骨髓中的静止状态以及滞留情况。
成熟的造血细胞，特别是巨噬细胞，还能通过调节其他基质细胞或者直接作用来维持HSC干性。
通过人为调控HSC及其后代也为疾病治疗提供了多种潜在的靶点。
事实上，以深入认识微环境中的细胞组成及生理调节为基础，在不远的将来，我们或许可以简单安全的调节体内的HSC。
而且，微环境中某些信号导致某些恶性肿瘤，那么靶向微环境的药物或许可以提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。
因此，对干细胞微环境的继续深入研究，将为以干细胞为基础的治疗提供更为广阔的空间。
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