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人体免疫系统中的B细胞发育与功能人体免疫系统是人体的一道重要防线，可以帮助我们抵御各种病原体的入侵，保护我们的身体免受疾病的侵害。
而在人体免疫系统中，B细胞是起着非常重要的作用。
B细胞是一种重要的免疫细胞，可以分泌抗体，对身体内部和外部的病原体进行防御。
在B细胞的发育过程中，有许多重要的环节和机制，下面我们就来详细了解一下B细胞的发育与功能。
一、B细胞的来源B细胞最初的来源是骨髓细胞，也称为原始B细胞。
在骨髓中，原始B细胞经过一系列的分化和发育，最终形成成熟的B细胞，并进入到循环系统中。
此外，在某些情况下，B细胞也可以从其他淋巴组织，如脾脏和淋巴结，发展出来。
二、B细胞的活化B细胞的发育需要受到许多因素的调控和控制，其中最为重要的因素之一是细胞激活。
在免疫系统中，B细胞可以通过抗原的作用，受到细胞激活的刺激，进而开始产生抗体。
具体而言，B 细胞的抗体产生需要经历以下步骤：1. 抗原结合：外来抗原与B细胞表面特异性的抗体结合，并激活B细胞。
2. 细胞活化：激活的B细胞进入快速分裂状态，形成许多克隆细胞。
3. 抗体产生：分裂的B细胞分化为浆细胞和记忆B细胞。
浆细胞可以大量产生抗体，而记忆B细胞则可以快速产生抗体，针对同一抗原进行反应。
三、B细胞的防御功能B细胞的主要功能是产生抗体，达到免疫防御的效果。
抗体是一种特殊的蛋白质，可以识别和结合病原体，并激活其他免疫细胞，对其进行攻击和清除。
在人体的免疫系统中，B细胞对身体内部和外部的病原体起着重要的防御作用。
具体来说，B细胞可以通过抗体的作用，对以下病原体进行防御：1. 病毒：病毒是一种小型侵入细胞的病原体，非常难以直接被免疫系统清除。
但是，B细胞可以产生抗体，与病毒进行结合并促使病毒被其他免疫细胞清除。
2. 细菌：细菌是常见的病原体，会导致各种感染疾病。
B细胞可以产生针对细菌抗原的抗体，并通过激活其他免疫细胞清除细菌。
3. 寄生虫：寄生虫是一种在体内寄生的病原体，除了直接对其进行攻击外，B细胞还可以产生抗体，与寄生虫进行结合，促使其被其他免疫细胞杀死。
第九章B淋巴细胞B淋巴细胞（B lymphocyte）简称B细胞，由哺乳动物骨髓或鸟类法氏囊中的淋巴样干细胞分化发育而来。
成熟B细胞主要定居于外周淋巴器官的淋巴小结内。
B细胞约占外周淋巴细胞总数的20%。
B细胞表面的多种膜分子在B细胞的分化和功能执行中有重要作用。
B细胞不仅能通过产生抗体发挥特异性体液免疫功能，也是重要的抗原提呈细胞。
第一节B细胞的分化发育哺乳动物的B细胞是在中枢免疫器官——骨髓中发育成熟的。
骨髓中髓质基质细胞表达的细胞因子和黏附分子是诱导B细胞发育的必要条件。
B细胞在中枢免疫器官中的分化发育过程中发生的主要事件是功能性B细胞（抗原）受体（B cell receptor, BCR）的表达和自身免疫耐受的形成。
（一）BCR的基因结构及其重排BCR是表达于B细胞表面的免疫球蛋白，即膜型免疫球蛋白(membrane immunoglobulin, mIg)。
B细胞通过BCR识别抗原，接受抗原刺激，启动体液免疫应答。
编码BCR的基因在胚系阶段以分隔的、数量众多的基因片段（gene segment）的形式存在。
在B细胞的分化发育过程中，这些基因片段发生重排（rearrangement）和组合，从而产生数量巨大、能识别特异性抗原的BCR。
TCR和BCR的基因结构以及发生重排的机制十分相似，本节以BCR为例简述其基因结构和重排特征。
1．BCR的胚系基因结构Ig轻链和重链基因位于不同的染色体上。
人重链基因位于第14号染色体长臂，由编码可变区的V基因片段（variable gene segment）、D基因片段（diversity gene segment）和J基因片段（joining gene segment）以及编码恒定区的C基因片段组成。
人轻链基因分为κ基因和λ基因，分别定位于第2号染色体长臂和第22号染色体短臂。
轻链V区基因只有V、J基因片段。
轻重链每种基因片段是以多拷贝的形式存在，其中编码重链V区的V H、D H和J H的基因片段数分别为40、25和6个；编码κ轻链V区的Vκ和Jκ基因片段数分别为40和5个，编码λ轻链V区的Vλ和Jλ基因片段数分别为30和4个；重链C基因片段有9个，其排列顺序是5’-Cμ-Cδ-Cγ3-Cγ1-Cα1-Cγ2-Cγ4-Cε-Cα2-3’（见图9-1）。
9 AMShiv Pillai胞的发育是在婴儿的肝脏中开始的，随后继续在骨髓中进行。
B-1系主要中产生的，B系特异性的前B细胞，前B受体熟的B细胞也可能在对抗原受体介导的信号进行应答中被阳性选择（阳性选择II）。
如果这，它们也可能成为受体编辑的对象，或者是被选择对抗删除 重排的免疫球蛋白重链基因编码两种形式的重链蛋白，一种是膜型，一种是分泌型。
这两种形式的特异性的mRNA 是由于差异剪接和多腺苷酸化而产生的。
免疫球蛋白膜型重链，作为前B 细胞的前B 受体和B 细胞抗原受体的一部分参与信号转导。
09/26/05;B淋巴细胞的发育和活化推荐阅读： Abbas et al.第5版，第7和第9章;Janeway et al. 第5版，第6和第9章在出生之前，B细是在产生干细胞的婴儿肝脏中发育。
传统意义上的B细胞是从骨髓产生的HSCs 有的时候是指B-2细胞。
尽管B淋巴细胞定型和发育的初始步骤依赖于来自基质细胞的信号，但独特的选择过程在免疫球蛋白基因重排开始后驱动发育程序。
骨髓中大约1/3的发育中完成V到DJH的读码框内重排，而这些细胞被阳性选择了（阳性选择I）。
在骨髓中，信号途径在IgH位点处介导阳性选择和等位排斥。
一旦重链和轻链基因都重排和表达，未成些细胞表达自身反应性抗原受体过程。
前B受体介导的细胞选择和等位排斥在完成了V 到DJH 的重排后，在重链位点发生读码框内重组的前B 细胞因此白，并被阳性选择。
这个选择依赖于前B 受体产生的信号。
前B 受体介导的生存信膜免疫球蛋白，替代轻链、Igα/β异二聚体、Syk（人类中，但是在小鼠中不和Btk 的存在。
后面的激酶在X 连锁的丙种球蛋白缺乏症中有缺陷，这种病是B 细胞的转变被阻断的疾病。
缺乏正式证据显示Src 家族激酶在前B 受体介导的生生中起重要作用，可能是由于大量的合成μ蛋号依赖于是很关键）细胞向前B 存信号的产Src 家族激酶能够与前B 和B 细胞受体结合。
免疫系统中的B细胞发育和调节免疫系统是人体最基本的防御系统之一，它可以保护我们抵御各种病毒、细菌和其他外来物质的进攻。
而B细胞则是免疫系统中一个非常重要的角色，其主要功能是生成抗体，对抗外来物质的入侵。
本文将深入探讨B细胞的发育和调节。
B细胞的发育B细胞是一种聚集在骨髓和外周淋巴组织中的淋巴细胞，成熟的B细胞激素受体（BCR）位于细胞外侧，是B细胞识别抗原的重要结构，成熟B细胞的外表面会表达数千种不同的BCR，能识别各种不同的抗原分子，使得免疫系统能应对世界上各种不同的病原体。
B细胞的发育过程可分为青春期前B细胞、青春期B细胞和成熟B细胞三个阶段。
1. 青春期前B细胞：在胚胎期，在初级淋巴组织（胚胎肝、脾、骨髓等）中由脆性基质细胞分化而来，洋光体组成持续显现并作为青少年在骨髓中分化。
在这个阶段，B细胞尚未完成BCR的重排，因此无法有效的识别抗原。
2. 青春期B细胞：进入青春期后，在骨髓滞留期逐渐变短，开始将已完成BCR重排的B淋巴细胞转移至外周淋巴组织。
在这个阶段，B细胞会进一步发育，随后转移到淋巴组织中的边缘带。
3. 成熟B细胞：成熟B细胞分为单阳性和双阳性细胞两种，单阳性细胞仅表达一种免疫球蛋白，而双阳性细胞则同时表达IgM和IgD。
B细胞的调节B细胞自主调节的整体过程可以分为两部分。
在第一部分过程中，B细胞在外周淋巴组织中接触到抗原分子，阳性信号使得成熟的B细胞转变为具有免疫记忆力的记忆型B细胞，当再次接触与抗原相同或类似物时，记忆型B细胞会更快更准确的生成抗体。
在第二部分过程中，B细胞通过负性信号来解除Hr中的阳性信号形成，这一过程很重要，因为过度的激活B细胞可能会引起自身免疫疾病，亦称Hr的容忍，具体而言包括：1. 创造更多的B淋巴细胞，累积更多的克隆种类数，以增加特异性和多样性的保障。
2. 形成免疫记忆力，不仅能使身体对未来的感染做出更应对的反应，而且还能识别免疫逃逸体。
3. 避免免疫反应过高而导致疾病的进一步发展。
免疫系统中的B细胞发育免疫系统是人体的防卫系统，它能识别和攻击入侵人体的病原体，保护人体健康。
而B细胞是免疫系统中的重要成分，主要负责产生体液免疫反应，包括分泌抗体等重要功能。
那么B细胞是如何发育成熟的呢？IgH和IgL的重排和选择B细胞的分化和发育是一个复杂的过程，必须在正确的时间和地点进行不同的细胞信号传递。
在骨髓中，干细胞开始分化为原始B细胞，通过IgH和IgL的重排和选择，它们开始快速增殖和分化，形成成熟的B细胞。
IgH（免疫球蛋白重链）和IgL（免疫球蛋白轻链）是B细胞抗体的两个关键结构，它们决定了抗体的结构和种类。
IgH和IgL基因的选择和排列是一个非常复杂的过程，需通过基因剪接和重排的方式来构建出完整的IgH和IgL基因，然后进行表达和功能选择。
IgH和IgL基因的选择包括三个阶段：重组、表达和选择。
在第一阶段中，V、D和J基因段通过随机重组形成IgH和IgL基因，并与C区域相连，形成完整的免疫球蛋白基因。
在第二阶段中，完整的IgH和IgL基因被表达在B细胞表面，并进一步汇集和成熟。
在第三阶段中，只有那些对自身抗原不会产生负面影响的B细胞才能生存和继续分化，其他B细胞则会死亡（自我容忍）。
信号通路和细胞交互作用B细胞发育需要一系列的信号通路和细胞交互作用。
根据目标抗原的不同，B细胞可以发育成为两种不同的亚群：T依赖性和T非依赖性B细胞。
对于T依赖性B细胞，它们需要和T辅助细胞进行交互作用和刺激，才能产生高亲和力的抗体。
在这个过程中，T细胞需要通过MHC（主要组织相容性复合体）介导抗原呈递，来刺激B细胞快速增殖和分化。
随后，B细胞会分化为浆细胞和记忆B细胞，分别产生和储存高亲和力的抗体。
与此相反，T非依赖性B细胞可以独立地产生抗体，无需T细胞的帮助。
这种情况下，B细胞会通过直接接触抗原来进行刺激和激活，从而分化为浆细胞和记忆B细胞。
总体来说，B细胞的发育过程是一个复杂而多样化的过程，需要依赖多种信号通路和细胞交互作用。
B细胞的发育
鸟类的法氏囊是B细胞分化的场所。
哺乳类动物在胚胎早期，B细胞分化的最早部位是卵黄囊，此后在脾和骨髓，出生后则在骨髓内分化成熟。
B细胞分化过程可分为二个阶段，即抗原非依赖期和抗原依赖期。
在抗原非依赖期，B细胞分化与抗原刺激无关，主要在中枢免疫器官内进行。
而抗原依赖期是指成熟B细胞受抗原刺激后，可继续分化为合成和分泌抗体的浆细胞阶段，主要在周围免疫器官内进行。
（一）骨髓微环境
早期B细胞的增殖与分化，其发生是与骨髓造血微环境（hemopoietic inducti ve microenviroment,HIM）密切相关。
HIM是由造血细胞以外的基质细胞（stroma cell）及其分泌的细胞因子和细胞外基质（extracellular matrix,ECM）组成。
基质细胞可包括巨噬细胞、血管内皮细胞、纤维母细胞、前脂肪细胞、脂肪细胞等。
由间质细胞分泌的纤粘连蛋白、胶原蛋白及层粘连蛋白等形成细胞外基质，此外还可合成和分泌众多的细胞因子。
HIM的作用主要是通过细胞因子可调节造血细胞的增殖与分化，通过粘附分子可使造血细胞与间质细胞相互直接接触，有利于造血细胞的定位和成熟细胞的迁出（表8-12，图8-5）。
表8-12 骨髓微环境与造血干细胞的相互作用
基质细胞相互作用的媒介分子细胞外基质细胞因子
纤维母细胞纤粘连蛋白SCF
巨噬细胞层粘连蛋白G-CSF
内皮细胞胶原蛋白等M-CSF
前脂肪细胞GM-CSF
脂肪细胞IL-4
IL-6
IL-7
TGF-β
图8-5 骨髓基质细胞与造血干细胞相互作用示意图
（二）B细胞在骨髓内的发育
B细胞与其它血细胞一样，也是由骨髓内多能干细胞分化而来。
过去曾认为T和B细胞可能来自共同的淋巴样干细胞，但迄今对基分化途径、分化部位以及其特异的表面标志尚未明确，有待进一步研究。
已证明，B细胞在骨髓内的发育，可经过祖B细胞（pro-B）、前B细胞（pre-B）、不成熟B细胞（immatureB）及成熟B细胞（mature）几个阶段。
成熟B细胞释放至周围淋巴组织，构成B细胞库，在此阶段经抗原刺激后，可继续分化为合成和分汔抗体的浆细胞，即抗原依赖的分化阶段。
B细胞在骨髓内分化各阶段的主要变化为免疫球蛋白基因的重排和膜表面标志的表达。
B细胞在发育分化过程中，同样也经历选择作用，以除去非功能性基因重排B细胞和自身反应性B细胞，形成周围成熟的B细胞库（表8-13，图8-13）。
表8-13 B细胞分化特征
Pro-B Pre-B 不成熟B 成熟B PC
抗原依赖－－+ + －
基质细胞依赖（配体？）+ + －－－
H链V基质重排－DJ→VDJ VDJ VDJ －
H链蛋白μ- μ+μ+μ+δ++
L链蛋白k-λ- k-λ- K+或λ+K+或λ++
Vpre-B/γ5蛋白+ + ±+ －
SIgM －－+ + －
SIgD －－－+ －
thy-1 + －－－－
B220 + + + + －
Tdt + －－－－
mb-1(CD79a) + + + + －
B29(CD79b) －+ + + －
CD19 + + + + －
CD21 －+ + + －
PCA-1 －－－－+
图8-6 pre-B受体（μ-SLC）与B细胞抗原受体机能
1．祖B细胞这种发育早期的B细胞，发生在人胚胎约第9周开始，小鼠约第14天开始。
尚未表达B细胞系的特异表面标志，也未发生lg基因重排，仍处于胚系基因（germline）阶段。
但祖B细胞的晚期可出现B系特异标志，Thy-1+、Tdt+、B200 +、mb-1+等分子。
2．前B细胞是由祖B细胞分化而来，约占成人骨髓有核细胞的5%。
前B细胞能检出的最早标志是lg重链基因重排，随后在胞浆中可检测出IgM的重链分子，即μ链。
但无轻链基因重排，因此也无膜Ig表达。
图8-7 B细胞分化膜式图
但近年在小鼠前 B细胞株中，克隆出二个前B细胞特有的基因，并与Cγ与Vγ同源，分别命名为λ5和Vpre-B基因，在人也证明前B细胞中存在此种基因。
它们编码的蛋白Vpre-B和λ5可非共价结合，形成伪轻链（pseudo L chain,Фl）或替代轻链（surrogate L chain）。
此伪L链可与μ链结合形成μ重链与伪L链复合体，并表达于前B细胞膜上构成其受体，与信号传导有关，对前B细胞的进一步分化具有重要作用。
此阶段还表达MHCⅡ、Tdt、CD19、CD10、CD20和CD24等分化抗原。
其中CD19、CD20、和CD22在胞浆中的出现均早于μ链。
前B细胞对抗原无应答能力，不表现免疫功能。
3．不成熟B细胞此阶段发生L链基因重排，故可组成完整的IgM分子，并表达于膜表面（IgM），可称为Bμ细胞。
此种细胞如与抗原结合，易使膜受体交联，产生负信号，使B细胞处于受抑状态，不能继续分化为成熟B细胞。
这种作用可能是使自身反应B细胞克隆发生流产，是形成B细胞自身耐受的机制之一。
不成熟B细胞开始丧失Tdt和CD10，但可表达CD22、CD21及FcR。
同时CD19、CD2 0以及MHCⅡ类分子表达量增加。
4．成熟B细胞随着B细胞的进一步分化，可发育为成熟B细胞，并离开骨髓进入周围免疫器官。
此时膜表面可同时表达sIgM和sIgD,但其V区相同，而C区不同，故其识别抗原特异性是相同的。
成熟B细胞可发生于一系列膜分子变化，可表达其它多种膜标志分子，如丝裂原受体、补体受体、Fc受体、细胞因子受体，病毒受体以及一些其它分化抗原等。
5．浆细胞（PC）成熟B细胞可在周围淋巴器巴接受抗原刺激，在TH细胞及抗原呈递细胞的协助下，及其产生的细胞因子作用下可使B细胞活化，增殖并分化为
合成和分泌抗体的浆细胞。
此阶段B细胞可逐渐丢失一些膜分子如CD19和CD22等。
并可发生Ig的类别转换，从产生IgM转换为产生Igg 、IgA或IgE的B细胞。
在此期分化过程中，有部分B细胞可恢复为小淋巴细胞，并停止增殖和分化，S IgD可消失，且寿命长，可生存数月至数年。
当再次与同抗原相接触时易于活化和分化，故称此种细胞记忆B细胞，与机体的再次免疫应答相关。
当成熟B细胞分化为浆细胞时，B细胞表面的部分标志消失，并出现一些新的浆细胞特有标志，如浆细胞抗原-1（PCA-1）等分子。
一种浆细胞只能产生一种类别的Ig分子，并且丧失产生其它类别的能力。
浆细胞寿命长较短，其生存期仅数日，随后即死亡。
