(完整版)FDA人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则

【审评规范】FDA药-械组合产品桥接指导原则介绍萧惠来国家药品监督管理局药品审评中心，北京100022摘要：美国食品药品管理局（F D A)的“供企业用药-械和生物制品-器械组合产品的桥接指导原则（草案）”详细描述 了药-械组合产品注册申请人，利用另外的开发方案产生的信息，作为拟开发产品的注册资料（即桥接），替代试验研究资 料的方法，支持拟申报产品的批准；推荐渐进式5步骤法，确定桥接策略和信息需求并列举了3个示例予以解读。

详细介绍 该指导原则的内容，期望为中国药-械组合产品研发和监管开辟新思路，建议在合适的条件下可考虑利用“桥接”方法减少 试验研究，加速研宄进程，缩短研宄周期，节省研宄经费，促进药-械组合产品的开发。

关键词：美国食品药品管理局：药-械组合产品：桥接：指导原则中图分类号：R951 文献标志码： A 文章编号：1674-6376 (2021) 03-0461-07DOI ：10.7501/j.issn. 1674-6376.2021.03.001Introduction to FDA's bridging for drug-device combination products guidanceXIAO HuilaiCenter for Drug Evaluation, National Medical Products Administration, Beijing 100022, ChinaAbstract: The FDA's Bridging for Drug-Device and Biologic-Device Combination Products Guidance for Industry (Draft) described in detail that the applicant for registration of drug-device combination products can use the information developed by another development program as the registration information of the product to be developed (i. e. bridging) and replace the experimental research data to support the approval of the product to be applied for. That is to say, the stepwise five step approach is recommended to determine the bridging strategy and information requirements are determined, and three examples are given to interpret. This paper introduces the guidance in detail, hoping to open up new ideas for the research and development as well as supervision of drug-device combination products in China. In suitable conditions, it can be considered to use "bridging" method to reduce experimental research, speed up the research process, shorten the research cycle, save research funds, and promote the development of drug-device combination products.Key words: FDA; drug-device combination product; bridging; guidance美国食品药品管理局（FDA)于2019年12月发 布了“供企业用药-械和生物制品-器械组合产品的 桥接指导原则（草案）”[1]。

发布日期栏目化药药物评价>>化药质量控制标题FDA人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则（一）作者高杨部门化药药学二部正文内按语：容?????美国FDA于1999年5月发布了人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则（ContainerClosureSystemsforPackagingHumanDrugsandBiologics），继而于3年后再次发布了人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则--问与答（ContainerClosureSystemsforPackagingHumanDrugsandBiologics--QuestionsandAnswers），该指导原则代表了FDA关于人用药品和生物制品包装用容器密封系统的现行观点，对于我国药品注册申请者和药品监管当局都具有很高的借鉴意义。

EMEA直接接触塑料包装材料指导原则的中文版已经于2011年4月在药审中心网站上以电子刊物发表。

此次将FDA的相关指导原则翻译成中文，供业界参考研究。

?????本文在翻译过程中得到了百特（中国）投资有限公司的金天明女士和龚明涛博士的大力支持，在此表示诚挚谢意。

尽管译稿经过笔者认真校核，但是由于水平有限，文中错误再所难免，恳请批评指正。

?????限于电子刊物的篇幅，将该指导原则将分为四篇连续刊出，前三篇为人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则，最后一篇为人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则--问与答，本文为第一篇。

指导原则人用药品和生物制品包装用容器密封系统化学，生产和质控文件美国卫生及公共服务部食品与药品管理局药品评价与研究中心(CDER)生物制品评价和研究中心(CBER)1999年5月指导原则人用药品和生物制品包装用容器密封系统化学，生产和质控文件另外的副本可以从以下地点得到：培训和交流办公室交流管理处药品信息科，HFD-210药品评价与研究中心(CDER)5600FishersLaneRockville,Maryland20857（电话）301-827-4573（网址）或交流，培训和生产商支持办公室，HFM-40生物制品评价和研究中心(CBER)1401RockvillePikeRockville,Maryland20852-1448（传真）888-CBERFAX或301-827-3844 （语音信息）800-835-4709或301-827-1800 （网址）美国卫生及公共服务部食品与药品管理局药品评价与研究中心(CDER)生物制品评价和研究中心(CBER)1999年5月目录I．引言II．背景???A．定义???B．CGMP、CPSC和USP对包装容器的要求???C．其他需要考虑的因素III．包装组件的合格性确认和质量控制???A．引言???B．一般要求???C．为支持任何药品的原始申请而应提供交的资料???D．吸入制剂???E．注射剂和眼用制剂???F．口服液体制剂、局部用制剂及其局部用给药系统???G．口服固体制剂和复溶用粉末???H．其他剂型Ⅳ．批准后的包装变更Ⅴ．Ⅲ类DMF文件???A．总体说明???B．Ⅲ类DMF中包括的信息Ⅵ．大包装容器???A．散装原料药用容器???B．散装制剂用容器附件A???法规要求附件B???与包装有关的政策指南附件C???提取物研究附件D???缩略语附件E???参考文献行业指南1人用药品和生物制品包装用容器封闭系统指导原则化学，生产和质控文件I．引言?????本指导原则为提交人用药品与生物制品2所用包装材料信息提供一般原则的指导3。

发布日期20110531栏目化药药物评价>>化药质量控制标题FDA人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则（四）作者高杨部门化药药学二部正文内容化药药学二部主译：高杨按语：美国FDA于1999年5月发布了人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则（Container Closure Systems for Packaging Human Drugsand Biologics），继而于3 年后再次发布了人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则--问与答（Container Closure Systems for PackagingHuman Drugs and Biologics--Questions and Answers），该指导原则代表了FDA关于人用药品和生物制品包装用容器密封系统的现行观点，对于我国药品注册申请者和药品监管当局都具有很高的借鉴意义。

EMEA直接接触塑料包装材料指导原则的中文版已经于2011年4月在药审中心网站上以电子刊物发表。

此次将FDA的相关指导原则翻译成中文，供业界参考研究。

本文在翻译过程中得到了百特（中国）投资有限公司的金天明女士和龚明涛博士的大力支持，在此表示诚挚谢意。

尽管译稿经过笔者认真校核，但是由于水平有限，文中错误再所难免，恳请批评指正。

限于电子刊物的篇幅，将该指导原则将分为四篇连续刊出，前三篇为人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则，最后一篇为人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则--问与答，本文为第四篇。

指导原则人用药品和生物制品包装用容器密封系统问与答美国卫生及公共服务部食品与药品管理局药品评价与研究中心(CDER)生物制品评价和研究中心(CBER)2002年5月CMC指导原则人用药品和生物制品包装用容器密封系统问与答另外的副本可以从以下地点得到：培训和交流办公室药品信息处，HFD-240药品评价与研究中心食品与药品管理局5600 Fishers LaneRockville, MD 20857（电话）301-827-4573/cder/guidance/index.htm或交流，培训和生产商协助办公室，HFM-40生物制品评价和研究中心食品与药品管理局1401 Rockville Pike, Rockville, MD 20852-1448 /cber/guidelines.htm传真：1-888-CBERFAX 或301-827-3844电话：语音信息系统800-835-4709 或301-827-1800 美国卫生及公共服务部食品与药品管理局药品评价与研究中心(CDER)生物制品评价和研究中心(CBER)2002年5月CMC指导原则1人用药品和生物制品包装用容器密封系统问与答本指导原则代表食品药品监督管理局对于该主题的当前意见。

Guidance for IndustryContainer Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics Chemistry, Manufacturing and Controls Documentation行业指南人用药品及生物制品的包装容器和封装系统：化学，生产和控制文件指南发布者：美国FDA下属的CDER及CBER发布日期：May 1999TABLE OF CONTENTS目录I.INTRODUCTION介绍II.BACKGROUND 背景A.Definitions 定义B.CGMP, CPSC and USP Requirements on Containers and Closures. CGMP, CPSC和USP对容器和密封的要求C.Additional Considerations 其他需要考虑的事项III.QUALIFICATION AND QUALITY CONTROL OF PACKAGING COMPONENTS包装组件的合格要求以及质量控制A.Introduction 介绍B.General Considerations 通常要求rmation That Should Be Submitted in Support of an Original Application for Any DrugProduct 为支持任何药品的原始申请所必须提供的信息D.Inhalation Drug Products 吸入性药品E.Drug Products for Injection and Ophthalmic Drug Products 注射剂和眼科用药F.Liquid-Based Oral and Topical Drug Products and Topical Delivery Systems 液体口服和外用药品和外用给药系统G.Solid Oral Dosage Forms and Powders for Reconstitution 口服固体剂型和待重新溶解的粉末H.Other Dosage Forms 其他剂型IV.POSTAPPROVAL PACKAGING CHANGES 批准后的包装变更V.TYPE III DRUG MASTER FILES 药品主文件第III类A.General Comments 总体评述rmation in a Type III DMF 第III类DMF中包括的信息VI.BULK CONTAINERS 大包装容器A.Containers for Bulk Drug Substances 用于原料药的容器B.Containers for Bulk Drug Products 用于散装药品的容器ATTACHMENT A 附件AREGULATORY REQUIREMENTS 药政要求ATTACHMENT B 附件BCOMPLIANCE POLICY GUIDES THAT CONCERN PACKAGING 关于包装，所适用的政策指南ATTACHMENT C 附件CEXTRACTION STUDIES “提取性”研究ATTACHMENT D 附件DABBREVIATIONS 缩略语ATTACHMENT E 附件EREFERENCES 参考文献GUIDANCE FOR INDUSTRY1Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and BiologicsChemistry, Manufacturing and Controls DocumentationI．INTRODUCTION介绍This document is intended to provide guidance on general principles2 for submitting information on packaging materials used for human drugs and biologics.3 This guidance supersedes the FDA Guideline for Submitting Documentation for Packaging for Human Drugs and Biologics , issued in February 1987 and the packaging policy statement issued in a letter to industry dated June 30, 1995 from the Office of Generic Drugs.4 This guidance is not intended to describe the information that should be providedabout packaging operations associated with drug product manufacture. 本文件目的是为递交人用药品和生物制品的包装信息提供总体原则指南。

培训教材美国FDA 医疗器械体系法规QSR820中文版2015.06Part 820——质量体系法规——目录Subpart A- 总则820.1 范围820.3 定义820.5 质量体系Subpart B –质量体系要求820.20 管理职责820.22 质量审核820.25 人员Subpart C- 设计控制820.30 设计控制Subpart D- 文件控制820.40 文件控制Subpart E- 采购控制820.50 采购控制Subpart F- 标识与可追溯性820.60 标识820.65 可追溯性Subpart G - 生产和过程控制820.70 生产和过程控制820.72 检验、测量和试验设备820.75 过程确认Subpart H - 验收活动:820.80 进货、过程和成品器械检验820.86 检验状态Subpart I –不合格品820.90 不合格品Subpart J - 纠正和预防措施820.100 纠正和预防措施Subpart K –标识和包装控制820.120 设备标签820.130 设备包装Subpart L –搬运/储存/分销和安装820.140 搬运820.150 贮存820.160 分销820.170 安装Subpart L –记录820.180 记录的通用要求820.181 设备主要记录820.184 设备历史记录820.186 质量体系记录820.198 投诉文件Subpart M –服务820.200 服务Subpart N –统计技术820.250 统计技术Subpart A——总则Subpart A--General ProvisionsSec.820.1 范围Sec. 820.1 Scope.（a）适用性Applicability。

（1）本质量体系法规阐明了当前良好制造法规Current good manufacturing practice （CGMP）的要求。

美国FDA提交药品和生物制品稳定性文件的指南1987年Ⅰ.导言本指南提供：——举荐稳固性研究的设计，以制订适宜的有效期和储存要求(见Ⅲ部分)。

——举荐为新药临床试验申请(IND's)和生物制品(Ⅳ部分)、新药申请(NDA's)(V部分)和生物制品许可证申请(PLA's)(Ⅵ部分)所提交给药品和生物制品中心(CDB)的稳固性资料和数据。

那个指南是依照21CFRl0．90公布的，申请人可依照指南提交用于人类药品和生物制品的稳固性文件，也可遵循其他方法。

当选择其他方法时，劝说申请人预先与FDA讨论此方法，以防止财务的支出和预备的全部工作提交后被决定不能同意。

目的是提供符合规章要求的方法，如下所列：新药临床试验申请21 CFR 312．23(a)(7)新药申请21 CFR 314．50简略的新药申请21 CFR 314．55生物制品许可证申请21 CFR 601．2增补21 CFR 314．70本指南提供的制定有效期方法来自至少三个不同批次的药品，以保证统计可同意的提议期限可靠。

不管如何样，生产者认识到通过稳固特性的不断评判来进—步确定估量有效期的可靠是重要的，在生产者的稳固性方案方面，如此连续确定有效期将是重点考虑的事。

Ⅱ.定义1．加速试验(Accelerated resting)：通过采纳最不利的贮存条件，对原料药或药物制剂的化学或物理降解增长的速率进行研究设计，其目的是确定动力学参数，以便预言暂定的有效期。

“加速试验”又称“应力试验”。

2．批准的稳固性研究草案(Approved stability study protocol)：编写详细的打算以符合批准的新药申请，同时应用于产生和分析在整个有效期内的可同意的稳固性数据；也能够利用所产生的相近的数据延长有效期。

3．批次(Batch)：按照2l CFR210．3(b)(2)定义，“批次”的意思是一种特定质量的药品或其他物质，在规定的范畴内具有同一的特性和质量，同时是在相同生产周期内按照相同的生产程序生产的产品。

FDA人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则目录I．引言II．背景A．定义B．CGMP、CPSC和USP对包装容器的要求C．其他需要考虑的因素III．包装组件的合格性确认和质量控制A．引言B．一般要求C．为支持任何药品的原始申请而应提供交的资料D．吸入制剂E．注射剂和眼用制剂F．口服液体制剂、局部用制剂及其局部用给药系统G．口服固体制剂和复溶用粉末H．其他剂型Ⅳ．批准后的包装变更Ⅴ．Ⅲ类DMF文件A．总体说明B．Ⅲ类DMF中包括的信息Ⅵ．大包装容器A．散装原料药用容器B．散装制剂用容器附件A法规要求附件B与包装有关的政策指南附件C提取物研究附件D缩略语附件E参考文献行业指南1人用药品和生物制品包装用容器封闭系统指导原则化学，生产和质控文件I．引言本指导原则为提交人用药品与生物制品2所用包装材料信息提供一般原则的指导3。

本文件替代FDA于1987年2月发布的关于提交人用药品和生物制品包装资料的指导原则和仿制药办公室于1995年6月30日向行业发布的包装政策声明4。

本指导原则并非是阐述制剂生产有关的包装操作应提供的信息。

可以采用与本指导原则不同的研究方法，但建议申请人提前就重大的差异，和CDER化学审评员或CBER审评员进行讨论。

这是为了避免申请人花费不必要的时间和精力去准备资料，而这种资料可能不被FDA接受。

II．背景《联邦食品、药和化妆品法》（以下简称“法案”）要求必须提供包装材料的充分信息。

法案第501（a）（3）部分规定，“如果某个药品的容器整体或部分含有毒或有害物质，可能导致药品对健康有害的...”，则该药为劣药。

此外，法案第502部分规定，如果某药品的包装存在过失，则被认为错标药品。

另外，法案第505部分要求详细描述包装药品所使用的方法，用于包装的设施设备及控制措施（见附录A）。

法案第505（b）（1）（D）部分规定，申请人应完整描述药品的生产、加工和包装过程中所采用的方法。

其中包括包装药品所使用的设备和控制措施。

附件化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）一、概述本指导原则主要针对注射剂与玻璃包装容器的相容性研究进行阐述，旨在指导药品研发及生产企业系统、规范地进行药品与玻璃包装容器的相容性研究，在药品研发期间对药用玻璃（以下简称玻璃）包装容器进行选择，并在整个研发过程中对化学药品注射剂包装系统的适用性进行确认，最终选择和使用与药品具有良好相容性的玻璃包装容器，避免因药用包装容器可能导致的安全性风险。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，遵循了《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（国家食品药品监督管理局令第13号），沿用/参考了原国家食品药品监督管理局发布的《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》（国食药监注〔2012〕267号）的思路，借鉴了国内外相关的指导原则及有关专著，重点突出了注射剂与玻璃包装容器相关的相容性研究内容。

随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本指导原则将不断修订并完善。

本指导原则主要阐述了注射剂与玻璃包装容器的相容性研究，其他剂型与玻璃包装容器的相容性研究不在本指导原则中详述，另外，玻璃包装容器常与胶塞等组件配合使用，药品研发及生产企业可参照相关指导原则的基本思路，开展制剂与玻璃包装容器其他组件及材料（如胶塞等）的相容性研究。

本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经验证科学合理也可采用。

二、相容性研究的考虑要点2.1 玻璃的分类目前，中国参考ISO 12775:1997（E）分类方法，根据三氧化二硼（B2O3）含量和平均线热膨胀系数（Coefficient of Mean Linear Thermal Expansion，简称COE）的不同将玻璃分为两类：即硼硅玻璃和钠钙玻璃，其中将硼硅玻璃又分为高硼硅玻璃、中硼硅玻璃、低硼硅玻璃，如附件1所示。

美国、欧洲以及日本对玻璃的分类与我国不同，但其分类思路基本一致，如附件2所示。

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EMEA 直接接触塑料包装材料指导原则的中文版已经于2011年4月在药审中心网站上以电子刊物发表。

此次将FDA的相关指导原则翻译成中文，供业界参考研究。

本文在翻译过程中得到了百特（中国）投资有限公司的金天明女士和龚明涛博士的大力支持，在此表示诚挚谢意。

尽管译稿经过笔者认真校核，但是由于水平有限，文中错误再所难免，恳请批评指正。

限于电子刊物的篇幅，将该指导原则将分为四篇连续刊出，前三篇为人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则，最后一篇为人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则--问与答，本文为第二篇。

C．为支持任何药品的初次申请而应提交的资料15申请资料（NDA、ANDA或BLA）CMC部分中应当提供的其他资料相关的信息和讨论请见附录E列出的指导原则。

1．说明申报资料的CMC 部分应当提供整个容器密封系统的总体说明。

此外，申请人还应提供包装系统每个组件的以下信息：a．产品名称、产品代码（如果有的话）、生产厂名称及地址、包装组件物理特征（例如型号、大小、形状和颜色）。