2021胆囊疾病规范化诊断与治疗流程及其技术细节（全文）
摘要
根据胆囊疾病的诊断与治疗现状，部分意外胆囊癌源于胆囊疾病临床诊断与治疗流程不规范，未能及时作出胆囊癌诊断，正确的术前、术中分期，最终导致R1或R2切除。
笔者总结胆囊疾病规范化诊断与治疗流程及其技术细节，认为临床工作中应摒弃意外胆囊癌概念，整体看待各种胆囊良、恶性疾病，建立更加规范的诊断与治疗流程，以提高胆囊癌诊断准确性、手术根治性，切实改善胆囊癌病人预后。
关键词
胆囊疾病；胆囊癌；意外胆囊癌；规范化；诊断与治疗流程
意外胆囊癌（incidental gallbladder cancer，IGBC）概念诞生于20世纪60-70年代，指以初诊为胆囊良性疾病施行胆囊切除术，而最终病理学诊断为胆囊癌［1］。
根据胆囊疾病的诊断与治疗现状，部分IGBC源于胆囊疾病临床诊断与治疗流程不规范，未能及时作出胆囊癌的诊断，进而未能进行正确的术前、术中分期，最终导致R1或R2切除。
自1980年以来，虽然各种影像检查技术的发展突飞猛进，但是IGBC的发生率并未显著降低，为0.19%~3.86%［2-3］。
在胆囊癌人群中，IGBC占比达13.4%~65.8%。
初诊为胆囊结石、胆囊息肉、胆
囊腺肌症、胆胰管汇合异常和胆总管结石的病人分别占7.0%、1.4%、0.4%、0.3%和0.3%，合并急性胆囊炎和慢性胆囊炎者分别占2.1%和2.0%［4］。
由此可见，初诊为胆囊结石和胆囊炎的病人中IGBC发生率最高。
值得注意的是，LC导致Trocar孔种植率最高可达19.0%，促进肿瘤远处播散，严重影响病人预后［2］。
因此，笔者总结胆囊疾病规范化诊断与治疗流程及其技术细节，认为在临床工作中，应摒弃意外胆囊癌概念，术前采用“胆囊结石、慢性胆囊炎、癌变可能”等用语取代IGBC，整体看待各种胆囊良、恶性疾病，建立更加规范的诊断与治疗流程，注重技术细节。
一、既往文献关于IGBC病理学特征的描述
（一）一般特征
与非意外胆囊癌（nonincidental gallbladder cancer，NIGBC）比较，石原慎和宮川秀一［5］的研究结果显示：对于大体病理学特征，根据第5版《日本胆道癌处理规约》，胆囊黏膜无显著结节或肿块形成的平坦浸润型和平坦膨胀型IGBC比例更高（33.0%比11.6%）。
该类型在我国属于浸润型胆囊癌的一种，这也是临床容易漏诊IGBC 的主要原因之一。
显微镜下病理学检查结果显示：与NIGBC比较，IGBC病人中T1~T2期占比更高（80%比60%），高分化腺癌占比更高（43.5%比28.7%）；无淋巴结转移占比更高（69.5%比58.8%）。
关于病理学分期和预后的关系，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期IGBC病人的5年生存率分别为85.8%、65.8%、42.5%和19.6%。
IGBC的总体预后优
于NIGBC，两者5年生存率分别为59.2%和45.3%，差异有统计学意义（P<0.001）［5］。
LC和开腹胆囊切除术（open cholecystectomy，OC）的IGBC 发生率分别为0.19%~1.05%和0.28%~3.86%［5］。
行LC的IGBC 病人术后病理学分期及其比例分别为：Tis期和T1期为47.3%、T2期为44.6%、T3期为6.5%、T4期为1.6%，行OC的IGBC病人术后病理学分期及其比例分别为：Tis期和T1期为31.3%、T2期为21.8%、T3期为15.6%、T4期为25.0%，行LC的IGBC病人中Tis、T1和T2期比例高于行OC的IGBC病人［5］。
有统计学研究结果显示：T1期和未发生淋巴管浸润T2期的IGBC病人总体5年生存率可>50%，预后良好［6］。
因此，笔者建议：对于行LC切除的可疑癌变胆囊，应尽量避免遗漏T2期以内的胆囊癌；当胆囊萎缩、粘连、炎症显著或胆囊三角高度纤维化等情况下选择行OC时，不能仅满足成功切除胆囊，应注意避免胆囊破裂、胆汁漏，并仔细观察标本，注重术中冷冻标本病理学检查，警惕IGBC的发生。
（二）IGBC单纯胆囊切除术后残留癌的病理学特征
IGBC扩大切除术后的病理学检查结果显示：标本中残留癌阳性病人其预后显著差于无残留癌病人。
IGBC残留癌的发生率高达69%［7］。
IGBC残留癌与肿瘤T分期及其在胆囊中的具体位置密切相关。
T3~T4期的IGBC病人合并淋巴结转移、淋巴管侵犯、神经浸润和肝转移的比例显著高于T1~T2期病人，单纯切除胆囊极易导致癌灶残留，而上述4个因素亦为病人预后不良的主要影响因素。
中华医学会外科学分会胆道外科学组制订的《胆囊癌诊断和治疗指南（2019版）》（以下简称“指南”）将胆囊癌分为腹腔型、肝脏型、肝门型以及混合型4型［8］。
这提示不同部位胆囊癌可能分别向胃肠道、肝脏、肝门、肝十二指肠韧带、胆囊管和肝、胆总管等毗邻结构方向进展并侵犯。
其中，初次手术时33.00%~50.00%的病人存在淋巴结转移，38.00%的病人存在肝十二指肠韧带浸润，7.70%的病人肿瘤已侵犯肝实质或胆囊床，23.07%的病人已发生微小肝转移，约10.00%的病人胆囊管断端为阳性，1.00%~10.00%的病人出现Trocar孔种植［9］。
需强调的是，上述浸润和侵犯，除视诊和触诊可及的胆囊壁增厚、质硬结节之外，还必须重视对可疑癌变区域附近、胆囊周边的组织和淋巴结进行取材和病理学检查，对高危病人选择开腹探查，尽可能避免遗漏微小扩散癌灶，导致IGBC的发生和错误的TNM分期。
（三）IGBC扩大切除术后复发的病理学特征
日本全国性调查研究结果显示：IGBC扩大切除术后复发率可达31.95%，T1b期和T2期IGBC扩大切除术后复发率显著低于T3期和T4期病人。
最常见的复发形式依次为腹膜播散（10.74%）、局部复发（8.40%）、肝转移（6.06%）、淋巴结复发转移（4.27%）、肺转移（1.38%）以及Trocar孔种植（1.10%）等［10］。
其中，腹膜播散以及Trocar孔种植和初次手术时肿瘤突破浆膜、胆囊破裂和胆汁漏密切相关。
二、胆囊疾病的规范化诊断与治疗流程及其技术细节
（一）胆囊疾病的术前评估
胆囊疾病术前评估步骤主要包括：（1）根据前述大体病理学特征分型，通过B超、薄层CT或MRI检查判断胆囊大小、基本形态、胆囊壁有无局部增厚、有无占位性病变、考察肝外胆道有无局限性狭窄和异常肿大的淋巴结等。
（2）根据前述解剖位置分型，分析可疑癌变区域与肝脏、肝门、网膜、胃肠道、肝十二指肠韧带和肝外胆道的毗邻关系，判断局部浸润和淋巴结转移的可能性。
（3）可选择EUS、超声造影和PET-CT检查等进一步完善鉴别诊断，对存在癌变可能病人进行临床分期［11-14］。
具体流程参考指南中的胆囊癌临床分型，结合病人胆囊的自然形态和大小，以及可疑癌变区域的解剖位置，考虑是否可能侵犯肝床、胃肠道、肝外胆道等结构。
其中需要注意的是毗邻肝外胆道的可疑胆囊癌，可有2种类型：（1）可疑癌变区域位于胆囊颈部、壶腹部或胆囊管，肿瘤可直接浸润肝外胆道。
（2）可疑癌变区域虽位于胆囊体部，但由于胆囊肿大、结石嵌顿、胆囊萎缩或致密粘连、纤维化等，仍然毗邻并可能侵犯肝外胆道、肝门部血管和肝十二指肠韧带。
还需观察胆囊标本的大体形态，注意胆囊黏膜是否存在浅表的溃疡或隆起，避免遗漏平坦浸润型和平坦膨胀型生长的胆囊癌。
（二）手术规划
手术规划总体原则：（1）尽量不遗漏胆囊癌。
（2）T2期以内的胆囊癌尽可能保证R0切除。
（3）对于可疑为T3期的胆囊癌病人，
应尽可能获得准确的术中病理学分期。
手术规划应依次考虑以下方面：（1）对于术前判断可疑阳性的淋巴结，应先做活组织病理学检查，特别是第16组淋巴结，阳性者应视为M1期。
（2）选择合适的手术方式：对于局限于黏膜内的窄蒂息肉样病变可考虑行LC。
目前多数影像学检查技术对区分T2期和T3期胆囊癌的准确度不高，特别是胆囊炎症、粘连显著、胆囊萎缩的病人，需谨慎选择LC。
（3）确定手术切除范围：肝脏型病人应一并切除胆囊床及其相连的肝床组织送冷冻标本病理学检查；腹腔型病人，若可疑癌变区域和周边胃肠道存在粘连，需取粘连部位的胆囊组织行冷冻切片病理学检查，若网膜组织粘连，笔者建议一并完整切除胆囊并行冷冻切片病理学检查；肝门型病人应在切除胆囊同时，对其毗邻肝门部、肝十二指肠韧带内以及肝外胆道周边组织行活组织病理学检查，若发现肿瘤侵犯，应切除肝外胆道，并清扫肝十二指肠韧带。
（三）标本处理和术中快速冰冻病理学检查流程
笔者团队已经提出规范化的胆囊标本处理流程［15-17］。
主要质量控制标准：（1）无瘤原则，术中避免胆囊破裂、胆汁漏，LC后使用标本袋取出标本。
（2）保护胆囊黏膜，不随意切开、撕扯胆囊标本，去除结石后，仔细观察黏膜层形态和结构。
（3）结合术前影像学检查提示的异常情况，标记可疑癌变区域，必要时亲自将标本送检病理科医师。
（4）对于可疑T3期胆囊癌，应注意胆囊周边组织的活组织病理学检查取材。
（5）注意可疑癌变区域的胆囊全层结构的冷冻切片病理学检查，以助术中分期。
三、结语
综上，在深入理解胆囊癌临床病理特征的基础上，建立胆囊疾病诊断与治疗流程的质量控制理念有助于规范术前评估、手术规划、术中操作以及病理学检查等各重要环节，最终降低IGBC发生率，延长病人生存时间并提升生命质量。
