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三人谈：PCI抗凝治疗新理念——比伐芦定VS.肝素葛均波院士：临床上，在患者的治疗过程中，医师首先要深度理解“病”的特征，即要求临床医师不能仅仅根据患者的病情，进行简单的个体化治疗，更要关注其相关的遗传背景，能够从更深的层次了解“病”的特征。
由此可见，精准医疗是在个体化医疗基础上，随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。
其本质是通过基因组学及蛋白质组学技术和医学前沿技术，对大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点，并对一种疾病不同状态和过程进行精确分类，最终实现对疾病和特定患者进行个性化精准治疗，从而提高疾病诊治与预防的效益。
了解“病”的深度特征会更容易选择精准的“药”。
从药的角度看，每一种药物运用到临床上都有特定的使用人群，由于不同个体的遗传特征不同，所以对于相同药物，不同个体使用的疗效也不同。
判断药物的精准性怎么样可在其能有效治疗“病”的前提下根据其使用剂量大小、起效时间、副作用大小等因素来判断。
《门诊》：以PCI抗凝药物的应用为例，通常会运用什么方法来判断药物的精准性？目前PCI围手术期常用的肝素抗凝治疗存在哪些不足？葛均波院士：目前临床上常用的PCI抗凝药物有普通肝素、低分子肝素、磺达肝癸钠以及比伐芦定。
临床实践中，一般会通过临床检测的方式来判断药物的疗效，进而确认患者的最佳用药窗口，而一些经验丰富的医师则可以来确定估测患者的合适用药窗口。
临床上常用的凝血功能检查包括活化凝血时间（ACT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）等，其中尤以床旁ACT应用最为广泛。
但是大量文献提示，ACT结果受UFH剂量、血液稀释、血小板数目以及温度的影响波动很大，难以精确且特异地反映肝素的抗凝作用。
直接凝血酶抑制剂的作用时间相对较短、起效会更快，能够与凝血酶原可逆性结合、副作用更小。
四大类10种抗凝药物详解抗凝药是用于防止血栓形成的重要药物，通过阻止血液凝固来预防动脉和静脉疾病的发生。
血栓的形成是导致心肌梗死和中风等疾病以及静脉血栓栓塞性疾病发生的主要原因。
抗凝药可以广泛应用于预防中风、房颤、急性心肌梗死、外周静脉血栓、肺栓塞、弥散性血管内凝血（DIC）和体外循环的抗凝等。
抗凝药按照作用机制不同可分为四大类：凝血酶直接抑制剂、凝血酶间接抑制剂、维生素K拮抗剂和Xa因子抑制剂。
这些药物通过抑制凝血酶和凝血X因子的形成，影响凝血瀑布的形成，从而达到抗凝作用。
维生素K拮抗剂是一种常用的抗凝药，通过拮抗维生素K的作用来减少肝脏合成凝血酶原和因子Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ，从而达到抗凝的作用。
华法林是一种代表性的维生素K拮抗剂，用于预防和治疗血栓栓塞性疾病。
需要注意的是，该药奏效慢而持久，适用于需要长期维持抗凝的患者。
同时，药物和食物对华法林有影响，需要注意避免与增强华法林抗凝作用的药物和食物同时使用。
华法林是一种常用的抗凝药物，但需要注意其与其他药物和食物的相互作用。
一些药物，如头孢菌素类和对乙酞氨基酚等，可能会影响华法林的抗凝作用，而一些药物，如苯妥英钠和口服避孕药等，则会降低其抗凝作用。
此外，一些中药和食物也可能会影响其作用，因此在用药过程中需要注意。
在使用华法林时，需要对其用药量进行监测。
目标INR 依病情而定，一般为2.0～3.0.在用药前和用药后的几天内，需要进行多次监测，以确保剂量的准确性。
如果INR未达标，可以根据情况适当增加剂量。
在INR达到目标值并稳定后，每4周检查1次即可。
肝素钙和低分子肝素钙是常用的凝血酶间接抑制剂，可以通过与抗凝血酶（AT-Ⅲ）的相互作用间接抑制Ⅹa、Ⅱa因子的活性，发挥抗凝作用。
肝素钙的用法用量需要根据情况进行调整，一般为深部皮下注射或静脉滴注。
对于预防高危患者血栓形成的情况，可以在手术前2小时先给药5000U，以后每隔8～12小时给药5000U，共7天。
PCI 围手术期中权衡抗栓治疗与出血风险主要内容经皮冠状动脉介入治疗(PCI) 术后出现出血或者血管相关并发症，延长住院时间，增加短期和长期致病率、致死率。
预防相关并发症能提高PCI 的安全性和健康治疗。
近期，来自梅奥诊所的 Mandeep Singh 对当前用于减少PCI 术后出血风险的技术进行回顾，并为读者提供减少PCI 术后出血风险的措施，该文发表在 Journal of the American College of Cardiology 杂志上。
出血定义评估抗血小板药物、心脏装置或者PCI 的安全性和有效性时，出血并发症常常作为实验的终点，但目前缺乏对出血定义的统一标准。
在BARC 研究中，将出血定义分为5 类，考虑出血原因（程序或非程序）、部位（眼内、颅内、内脏、腹膜等）、出血严重性（根据实验数据及临床状态的影响进行定量分析）及预后，并将CABG 相关出血考虑在内。
而NCDR 研究则考虑手术部位出血或非手术部位出血以及术前血红蛋白量。
同样的在TIMI 研究和GUSTO 研究中其定义也不一致。
高危因素在经股动脉插管的PCI 术后的患者中，女性、老龄、肾脏损害、鞘管大、活化凝血酶时间（ACT）长、Ⅱb/Ⅲa 抑制剂的使用、血管闭合器（VCD）的使用以及手术时间较长是高出血风险的危险因素。
且NCDR 研究指出心功能不全、外周血管疾病以及既往ACS 患者中出血风险较高。
出血趋势总体上PCI 术后穿刺部位出血风险均有明显降低，主要原因可能为：1. 桡动脉穿刺位点的增加；2. 股动脉穿刺时小号鞘管的使用；3. 比伐卢定及Ⅱb/Ⅲa 抑制剂的合理使用。
但非穿刺口部位的出血倾向则无明显的改变。
药物进展随着抗凝药物与抗血小板药物的进展，PCI 术后出血发生率明显下降。
而随着抗凝强度下降与双联抗血小板治疗应用，出血风险明显下降。
但是在高危人群仍存在药物剂量使用不当的情况。
相关研究表明约42% 非ST 段抬高心肌梗死（NSTEMI）患者存在肝素、低分子肝素以及Ⅱb/Ⅲa 抑制剂的过度使用。
比伐芦定用于PCI围术期的研究进展学号：201494219 姓名：李娜近年来，关于比伐芦定在PCI围术期的应用成为国际心血管学界的热点问题，本文通过梳理近年比伐芦定相关大型临床研究，对其国内临床应用做一展望。
一、比伐芦定的药理学特点及作用机制比伐芦定( bivalirudin，商品名Angiomax) ，2000年12 月经美国食品药品管理局( FDA) 批准上市。
是由20 个氨基酸组成的多肽，分子结构式为Phe－Pro －Arg－Pro－Gly－Gly－Gly－Gly－Asn－Gly－Asp－Phe－Glu－Glu－Ile－Pro－Glu－Glu－Tyr－Leu，相对分子量是2180。
根据水蛭素蛋白序列设计合成，与水蛭素不同，比伐芦定与凝血酶的结合是可逆的。
比伐芦定与血栓上游离凝血酶的催化位点和阴离子外围识别位点特异性的结合，起到抑制作用，凝血酶通过缓慢酶解比伐芦定Arg3－Pro4 之间的肽键使本品失活，所以比伐芦定对凝血酶的抑制作用是可逆的、短暂的。
比伐芦定可延长正常人血浆活化部分凝血酶原时间、凝血酶时间和凝血酶原时间，但不会影响正常的血小板功能。
人体中，当比伐芦定的浓度≥100 ng.mL-1 时，剂量与aPTT 呈线性关系。
它能抑制血小板聚集，但不会增加血小板的反应活性。
静脉“弹丸式”注射比伐芦定可在5 min 内达到峰浓度。
药物清除与肾小球滤过率紧密相关, 但与剂量和性别无关。
肾功能正常者的半衰期为25 min。
轻微肾功能损伤不影响本品的清除, 肾功能中度和重度损伤的患者对药物的清除率下降约20％, 透析患者下降低约80％。
肾功能损伤的病人在用药时，应适当减量并监测活化凝血时间(ACT) 。
大约25％的比伐芦定能经血液透析被清除掉。
二、比伐芦定在PCI围术期相关研究进展前期，众多实验研究都证实了比伐芦定相对于肝素在PCI中使用的安全性，这些实验包括：1995年BAT研究，包含不稳定心绞痛/心梗后心绞痛的4312例PCI患者，比伐芦定显著降低7天、90天复合缺血事件，出血下降62％；2003的REPLACE-2实验，包含6010例急诊或择期PCI的患者，应用比伐芦定降低大出血风险41％；2006年ACUITY研究，包含13819例非ST抬高心梗PCI患者，比伐芦定使出血风险下降47％；2008年ISAR-REACT3实验，针对稳定或不稳定心绞痛择期PCI的4570患者，比伐芦定降低出血风险33％；2008年HORIZONS研究，包含3602例急性ST抬高心梗并行直接PCI的患者，比伐芦定和肝素重要缺血事件相当，但大出血风险下降41％。
特别值得一提的是国内针对比伐芦定的最大样本量的BRIGHT研究，从2012年5月至2013年4月，全国82个医疗中心参与，共入选2194例急性心梗患者，随机接受比伐芦定、肝素和肝素+替罗非班治疗，死亡、心梗、靶血管事件和缺血性中风3组无统计学差异，但比伐芦定显著降低严重出血风险（比伐芦定与肝素比较，HR值0.93, p=0.007；比伐芦定与肝素+替罗非班比较，HR值0.87, p=0.003）。
2013年EUROMAX研究，2198例ST抬高行直接PCI的患者，分为肝素±GPI和比伐芦定两组，结果显示30天死亡或大出血发生率，肝素+临时GPI、肝素+常规GPI 和比伐芦定三组分别是9.8％，7.4％和5.1％。
2014年ACC年会上，来自英国的Adeel Shahzad博士报告了HEAT-PPCI试验结果。
HEAT-PPCI试验是一项单中心、开放标签研究，纳入1829例因STEMI 接受直接PCI的患者，术前随机给予肝素（70 IU/kg，n＝914）或比伐芦定（0.75 mg/kg弹丸注射，继以术中1.75 mg/kg·h维持，n＝915）。
依照欧洲心脏病学会指南，两组均在有指征患者中加用血小板GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂阿昔单抗。
主要疗效终点为术后28天MACE（全因死亡、脑血管事件、再发心梗、计划外靶病变血运重建），主要安全性终点为严重出血。
研究结果显示，与比伐芦定相比，肝素组心梗复发和支架内血栓发生率更低。
该报告公布后，引起了心脏病学界专家的热议，诸多专家对试验单中心开放标签可能带来的偏倚、再梗死及出血等事件的判定是否准确、是否以活化凝血活酶时间指导药物剂量选择等多个环节均提出了质疑。
笔者认为，该研究最主要缺点在于它的研究设计。
由于研究人员对比伐芦定作用机理可能不太了解，因此在术后过早停用了比伐芦定，这可能是导致比伐芦定组临床不良事件发生的主要原因。
2015年4月，中国82家研究中心合作完成的BRIGHT研究在JAMA正式发表，进而引来众多关注。
BRIGHT研究旨在为国产比伐卢定在AMI中国人群中的抗栓疗效和安全性累积证据。
研究结果发现，与肝素或肝素联合GPI相比，PCI 术中和术后持续静滴3~4小时比伐卢定，减少了出血事件，对缺血事件的作用与肝素或肝素联合GPI组完全一样，同时还克服了既往研究中支架内血栓形成增加的问题。
发表于今年《新英格兰医学杂志》的MATRIX研究，与肝素标准抗凝组相比，比伐卢定治疗组的全因死亡率、心血管死亡率、所有出血事发生率均较低。
进一步深度分析MATRIX研究，结果发现，与PCI术后停用比伐卢定组、PCI 术后继续应用低剂量（0.25 mg/kg·h）比伐卢定组相比，术后继续应用PCI术中高剂量（1.75 mg/kg·h）比伐卢定组，其死亡、支架内血栓形成、出血的发生率均为最低。
这与BRIGHT研究中比伐卢定的结果完全一致。
将BRIGHT研究、EuroMax研究和MATRIX研究中PCI术后继续应用高剂量比伐卢定的1597例患者进行分析，发现这部分人群中，不仅缺血和出血事件减少，更重要的是，急性支架内血栓形成的发生率极低，为0.2~0.4%。
这为比伐卢定减少出血，且不增加支架内血栓形成风险提供了证据。
但是，关于PCI 术后继续应用低剂量和高剂量比伐卢定对支架内血栓形成有何不同影响，还需要大规模、随机对照临床研究进一步验证。
然而，最近发表在Eur Heart J上的一项观察性研究指出，与肝素相比（无论该药物是单独给药还是与GP Ⅱb/Ⅲa抑制剂联合给药），比伐芦定可减少经股动脉PCI出血，但在经桡动脉介入治疗中效果甚微。
该观察性研究考察了2010年1月至2014年3月期间，在47家非联邦医院接受PCI术的132,113名患者。
其中大部分手术（84.3％）采用经股动脉途径进行，其余通过桡动脉施行。
研究结果显示，在股动脉队列中，与肝素组及肝素联合GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂组相比，比伐芦定明显降低了可能的大出血以及国家心血管数据登记处（NCDR）定义的72小时内的出血（表1）。
在经桡动脉队列中，比伐芦定的出血减少作用相对于肝素联合GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂减弱，相对肝素单药疗法不再明显。
研究显示，桡动脉途径和比伐芦定均可单独降低接受PCI术患者的出血风险，但是比伐芦定是否可增加经桡动脉途径的获益仍需进一步确定。
在股动脉入径中比伐芦定的获益已毋庸置疑，而在桡动脉入径中，根据目前的研究证据，价格因素可能是成为制约其临床进一步应用的重要原因。
有研究表明，比伐芦定可用于肾功能不全的PCI患者。
ACUITY亚组分析，2469例肌酐清除率小于60ml/min的ACS患者，826例肝素+GPI治疗，824例比伐芦定+GPI治疗，819例单用比伐芦定治疗，比伐芦定和肝素+GPI比较，复合缺血事件分别是11.1 ％VS 9.4％(P=0.27),净临床不良事件是16.1％VS 16.9％( P=0.65)，大出血事件分别是 6.2％VS 9.8％(P=0.008)。
荟萃分析BAT、REPLACE-1、CACHET的研究结果，比伐芦定在各阶层肾功能受损的PCI患者均受益，且在严重受损患者中有较大的绝对获益，相对肝素，比伐芦定明显降低总体不良事件，肾功能正常组下降28.9％，轻微肾功能损伤组下降48.3％，中度肾功能损伤组下降44.8％，重度肾功能损伤组下降61.3％。
三、比伐芦定应用展望针对血栓栓塞性疾病的治疗，出血与抗栓之间的平衡依然是亟待解决的热点、难点问题。
抗凝剂的选择应根据患者个体因素（如高龄、高出血风险、血小板减少症史、肾功能不全等）以及心血管介入医师的临床经验综合判定。
根据目前临床研究，比伐芦定应用于预防缺血性事件，其抗凝疗效与UFH相当甚至优于UFH，同时具有出血风险低、起效快、半衰期短、临床应用更安全等优势，因此相对于UFH，PCI患者应用比伐芦定可能获益更大。
此外，比伐芦定应用方便，不需要重复监测凝血功能，还可以避免血小板减少症的发生。
根据近年更新的欧美权威PCI指南，如2014年AHA/ACC NSTE-ACS指南、2013年ACCF/AHA STEMI指南、2012年ACCF/AHA UA/NSTEMI指南等，均推荐比伐芦定可用于PCI术的常规抗凝药物（ⅠB），2014年ESC/EACTS心肌血运重建指南针对NSTE-ACS患者，更将比伐芦定列为ⅠA类推荐；2015年ESC关于对NSTE-ACS 患者抗凝药物的建议中：PCI手术期间，建议将普通肝素＋GPⅡb/Ⅲa抑制剂换成比伐卢定（0.75 mg/kg，静脉注射；术后4 h内注射剂量为1.75 mg/（kg·h）。
（Ⅰ，A）。
为了更好的安全使用比伐芦定，多支病变、分叉病变、CTO等复杂病变的PCI术中抗凝用药，若采用比伐芦定应密切观察术中有创血压及无创血压变化，严密防止指引导管内由于血流阻滞导致血栓形成，并及时积极处理。
随着临床研究的深入及临床实践的积累，相信比伐芦定在心血管疾病介入治疗领域中的应用亦会越来越广泛。
