积雪草酸脂质纳米粒的大鼠口服吸收研究

固体脂质纳米粒的研究及应用刘春喜1，张娜1*（1.山东大学药学院，济南250012；）摘要自Müller 等人首次提出固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles, SLN) 以来，SLN作为一种新型的脂质药物传输载体而备受关注。

SLN用生理相容性的脂质或类脂质等常用的药剂辅料制备而成，综合了其他微粒传输系统如聚合物纳米粒、脂肪乳和脂质体的种种优点，包括物理稳定性高；防止药物降解，提高药物稳定性；缓释性能好，耐受性强等等。

此领域的研究表明，在最佳条件下，SLN可适用于疏水或亲水性药物的传递，从而实现最佳微粒载体系统的要求。

本文将综述SLN在基因传递、蛋白多肽类药物非注射给药、难溶性药物增溶及靶向给药系统中的研究和应用。

关键词：固体脂质纳米粒；基因传递；蛋白多肽类药物非注射给药；难溶性药物增溶；靶向给药系统Studies and applications on Solid lipid nanoparticlesLIU Chun-xi1, ZHANG Na1*(1. School of Pharmaceutical Science, Shan dong University, Ji’nan 250012, China)AbstractSince their first description by Müller et al., solid lipid nanoparticles (SLN) have attracted increasing attention as an efficient and non-toxic alternative lipophilic colloidal drug carrier prepared with common pharmaceutical excipients such as physiological fatty substance or lipid. Solid lipid nanoparticles combine the advantages of polymeric nanoparticles, lipid emulsions and liposomes, such as physical stability, protection of incorporated labile drugs from degradation, controlled release, excellent tolerability and so on, while simultaneously avoiding their disadvantages.The research work developed in the area confirms that under optimized conditions, they can be produced to incorporate hydrophobic or hydrophilic molecules and seem to fulfill the requirements for an optimum particulate carrier system. In this article, the applications of SLN in gene delivery, non-injection system for protein and polypeptide, solubilizaion and targeted drug delivery system will be reviewed.Key words: solid lipid nanoparticles, gene delivery, non-injection system for protein and polypeptide, solubilizaion, targeted drug delivery system固体脂质纳米粒( solid lipid nanoparticles, SLN) 是新型的亚微粒胶体给药系统，其研究始于20 世纪90 年代[1]。

响应面法优化PEG积雪草酸脂质纳米粒及促小肠吸收研究[摘要] 溶剂扩散法制备聚乙二醇修饰积雪草酸（asiatic acid，AA）纳米结构脂质载体（pegylated asiatic acid loaded nanostructured lipid carriers，p-AA-NLC），并结合星点设计-效应面法得到p-AA-NLC的最优处方工艺，其中PEG/脂质为8.0%，AA/脂质为22.0%，该条件下的纳米体系荷负电荷（-37.1±0.9） mV，粒径（111.2±2.9） nm，包封率大于90%，载药量适中（15.4±0.2）%。

4个指标实验值与模型预测值相比偏差均小于5%，表明实验中建立的模型预测性良好。

同时采用大鼠在体肠灌流模型对优化后的p-AA-NLC进行肠吸收考察，药物有效吸收系数（Peff）、吸收速率常数（Ka）等参数评价该亲水性修饰纳米粒的肠吸收情况，结果显示p-AA-NLC组的Peff，Ka 较未修饰组有显著提高（P<0.05），提示积雪草酸纳米结构脂质载体（asiatic acid loaded nanostructured lipid carriers，AA-NLC）经亲水性PEG修饰后其小肠吸收有明显的促进作用。

[关键词] 积雪草酸；纳米结构脂质载体；星点设计-效应面法；聚乙二醇亲水修饰；在体肠灌流[Abstract] A solvent diffusion method was used to prepare pegylated asiatic acid （AA）loaded nanostructured lipid carriers （p-AA-NLC）. Then centralcomposite design-response surface method was used to obtain optimum condition for preparation technology of p-AA-NLC， where PEG/lipid ratio was 8.0% and AA/lipid ratio was 22.0%. Under the optimum condition， the system had particle size of （111.2±2.9） nm， Zeta potential of （-37.1±0.9） mV， drug loading of （15.4±0.2）% and entrapment efficiency greater than 90%. The deviations between observed values and predicated values were all below 5%， indicating that the established model had a good predictability. Meanwhile， a low-speed single pass perfusion model of rat in situ was set up to estimate the absorption kinetics of p-AA-NLC in small intestine， where the effective permeability （Peff），absorption rate constant （Ka） and other parameters were used to evaluate the drug absorption. It turned out that Peff and Ka in p-AA-NLC group were significantly higher than those in unmodified group （P<0.05）， indicating that asiatic acid loaded nanostructured lipid carriers （AA-NLC）could enhance the effects on intestinal absorption after being modified with hydrophilic PEG.[Key words] asiatic acid；nanostructured lipid carriers；central composite design-response surfacemethod；hydrophilic modification with polyethylene glycol； intestinal perfusion in situdoi：10.4268/cjcmm20161719积雪草酸（asiatic acid，AA）是伞形科积雪草属植物积雪草Centella asiatica L. Urban中含量较高的乌苏烷型五环三萜酸，具有促进皮肤创伤愈合以及抗炎、护肝、抗肿瘤等多种药理作用[1-2]，但口服吸收差，生物利用度较低[3]。

收稿日期:2007-12-14　修回日期:2008-01-25基金项目:浙江省教育厅科研基金资助项目(20061326)作者简介:应晓英(1977-),女,硕士,实验师,研究方向为药物新剂型与新技术;E-m ail:yingx iao ying @http:∥w w w.jo /med大鼠口服黄体酮脂质纳米粒的血药浓度测定应晓英1,王蕾蕾2,袁　弘1(1.浙江大学药学院,浙江杭州310058; 2.山东中医药高等专科学校,山东莱阳265200)[摘　要]　目的:采用高效液相色谱法测定大鼠血浆中黄体酮的浓度,以用于黄体酮脂质纳米粒的药动学研究。

方法:大鼠血样用乙酸乙酯提取,采用达那唑为内标,以Hyper sil C 18柱(150m m ×3.9mm ,5L m )为分析柱,甲醇∶水(60∶40)为流动相,流速0.6ml /m in ,检测波长为240nm 。

以去势大鼠为模型动物,应用建立的方法,测定大鼠口服黄体酮脂质纳米粒后的血浆药物浓度。

结果:黄体酮在0.02～2L g /ml 浓度范围内线性关系良好(r =0.9999,n =3),定量限为(0.02±0.004)L g /ml (n =3),最低检测线为0.005L g /ml (S /N ≥3)。

高、中、低质控样品的日内、日间RSD 均小于10%,平均提取回收率为90.5%,方法学回收率为93.4%～107.5%。

血药浓度-时间曲线提示,脂质纳米粒延缓药物的达峰时间,并明显提高药物的生物利用度。

结论:本测定方法稳定,操作简便、快速、准确、灵敏,可用于黄体酮脂质纳米粒的药动学研究。

[关键词]　色谱法,高压液相;纳米技术;脂质体;孕酮/药代动力学;黄体酮;高效液相色谱法;药动学;大鼠[中图分类号]　R 969.1 [文献标识码]　A [文章编号]　1008-9292(2008)02-0146-04Determination of progesterone concentration in plasma after oral administration of progesterone -loaded lipid nanoparticles in ratsYING Xiao -ying 1,WANG Lei -lei 2,YUAN Hong 1(1.College of Pharmaceutical Sciences ,Zhej iang Univer sity ,H angz hou 310058,China ;2.Shandong H igh Training S chool of Chinese M edicine ,L aiy ang 265200,China )[Abstract ]　Objective :To establish a RP -HPLC m ethod for deter mination o f plasma pr ogesterone and to apply the m ethod for pharm acokinetics study of prog estero ne-loaded lipid nanoparticles after or al adm inistration in rats.Methods :T he plasma sam ples w er e collected fro m castr ated rat after oral administr ation o f prog ester one -loaded lipid nano particles and ex tr acted by acetic ether .T he determination w as performed on a Hypersil C 18column (150mm ×3.9mm ,5L m )with a mobile phase consisting of methanol and w ater (60:40)at a flow -rate of 0.6m l /min .The U V detector w as at 240nm and danazo l w as used as internal standard.Results :Goo d linearity w as o btained over the range of 0.02-2L g /ml pr ogesterone in plasm a (r =0.9999,n =3).The quantification lim it w as (0.02±0.004)L g /ml (n =3)and the limit of detectio n w as 0.005L g ・m L -1(S /N ≥3).T he inter -and intr a -day RSDs w ere all less than 10%for quality controlsam ples at high -,medium -and low -concentrations .The average absolute recovery rate w as第37卷　第2期2008年浙江大学学报(医学版)JOURNAL OF ZHE JIANG UNIVERSIT Y (M E DICAL SCIENCE S)Vol 37　No 2200890.5%and the average method recovery w as in the rang e of93.4%-107.5%.T he plasma co ncentratio n-time curves indicated that t max was delayed after adm inistration of prog ester one-loaded lipid nano particles,and the bioavailability w as incr eased significantly,compared w ith co ntrast solution.C onclusion:T he metho d developed is stable,simple,r apid,accurate,sensitive and applicable fo r determining plasm a co ncentratio ns of pr ogesterone of pr ogesterone-loaded lipid nanoparticles in pharmaco kinetic studies.[Key words]　Chrom ato graphy,hig h pressure liquid;Nanotechnolog y;Lipo som es;Prog ester one/phar macokin;Prog estero ne;HPLC;Phar macokinetics;Rats[J Zhejiang U niv(M edical Sci),2008,37(2):146-149.] 黄体酮是临床上常用的孕激素之一,多用于治疗月经失调、功能性子宫出血以及因黄体机能不全引起的先兆流产和习惯性流产等妇产科疾病。

积雪草酸通过激活Nrf2抗氧化通路抑制自发性高血压大鼠心肌纤维化孟哲;腾帅;王琛;白雪洋;李海禹【摘要】目的探讨积雪草酸(asiatic acid,AA)对自发性高血压大鼠(spontaneous hypertensive rats,SHRs)心肌纤维化的拮抗作用及其可能的分子机制.方法动物分为4组:对照组(Wky)、SHRs组、SHRs+AA组(SHRs+AA 20 mg-1·kg-1·d-1)、AA组(Wky+AA 20 mg-1·kg-1·d-1),每组10只.天狼星红染色法观察胶原蛋白沉积水平;比色法测定各组氧化应激水平;Western blot法测定相关蛋白表达.结果 AA 能有效减少心肌胶原蛋白沉积,以及PAI-1、CTGF、Collagen I、FN的表达,提高血清中SOD、T-AOC活性,并降低MDA含量,增强心肌组织Akt、GSK-3β 磷酸化,抑制Fyn核转位;提高Nrf2活性,并增加NQO1、HO-1蛋白表达.结论 AA能有效抑制SHRs心肌纤维化,其机制可能通过激活Nrf2诱导的抗氧化通路,上调心肌组织抗氧化活性,进而减少氧化应激产物形成.【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2018(034)008【总页数】6页(P1073-1078)【关键词】积雪草酸;心肌纤维化;氧化应激;核因子E2相关因子2;自发性高血压大鼠;Akt/GSK-3β/Fyn信号通路【作者】孟哲;腾帅;王琛;白雪洋;李海禹【作者单位】郑州大学第一附属医院心血管内科,河南郑州 450052;郑州大学第一附属医院心血管内科,河南郑州 450052;郑州大学第一附属医院心血管内科,河南郑州 450052;郑州大学第一附属医院心血管内科,河南郑州 450052;郑州大学第一附属医院心血管内科,河南郑州 450052【正文语种】中文【中图分类】R-332;R284.1;R322.11;R329.25;R544.1;R542.23;R977.6心肌细胞肥厚、心肌成纤维细胞增殖和细胞外基质(extracellular matrix，ECM)过度沉积是心肌纤维化的典型组织学表现，并具有不可逆性[1]。

积雪草酸衍生物的合成及其大鼠体内药动学研究朱冰;李善心;赵娜萍;毛俊琴;张大志;张海;张黎【期刊名称】《药学服务与研究》【年(卷),期】2018(18)6【摘要】目的:设计、合成积雪草酸衍生物,并对其在大鼠体内的药动学性质进行研究。

方法:在积雪草酸的3位和23位之间引入异丙叉基,在28位引入苄基,分别合成积雪草酸衍生物3,23-O-异丙叉积雪草酸(A1)和积雪草酸苄酯(Z3),其结构通过1 H-NMR和MS确证。

采用随机数字表法将12只大鼠分为尾静脉注射组和灌胃给药组,每组6只。

以Z3为内标,建立大鼠血浆中A1的HPLC-MS定量分析方法,并测定尾静脉注射和灌胃给药后不同时间点A1的血药浓度,计算药动学参数。

结果:与大鼠灌胃积雪草酸后的药动学参数相比,A1的t1/2和MRT0～∞显著延长,cmax 和AUC0～∞分别增加11.14倍和57.51倍,CL降低为6.95%。

A1的绝对生物利用度为75.81%,是积雪草酸(16.25%)的4.67倍。

结论:本研究合成的积雪草酸衍生物A1的药动学性质优于积雪草酸,具有进一步开发的价值。

【总页数】5页(P434-438)【关键词】积雪草酸衍生物;化学合成;药代动力学;色谱法,高效液相;质谱法【作者】朱冰;李善心;赵娜萍;毛俊琴;张大志;张海;张黎【作者单位】第二军医大学长海医院药学部;解放军第八五医院药学部;第二军医大学药学院有机化学教研室;同济大学附属第一妇婴保健院药剂科【正文语种】中文【中图分类】R979.1【相关文献】1.积雪草苷在大鼠体内的药动学研究 [J], 朱丽莎;刘颖菊;谭欣玮;高丽佳2.积雪草酸A环衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究 [J], 李孝孝; 佟贺; 孟艳秋3.积雪草酸A环衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究 [J], 李孝孝; 佟贺; 孟艳秋4.2-乙酰氧亚氨基积雪草酸衍生物的合成及抗肿瘤活性研究 [J], 林碧琦;孟艳秋5.基于Bcl-xL靶点的积雪草酸衍生物的合成及生物活性研究 [J], 孟艳秋;杜良竑;梅宇因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

积雪草在化妆品中的研究与应用进展伞形科植物积雪草具有抗炎、抗菌、抗氧化和促进胶原蛋白合成等作用，在化妆品中的应用越来越受消费者和学者的关注。

本文综述了积雪草的活性成分在祛痘、舒缓、祛斑美白和延缓衰老上的研究与应用进展，分析积雪草活性成分在透皮吸收中存在的问题并展望其发展前景。

文｜陈渝旭 许沅瑜 张婧卿 王世东 赵志敏 杨得坡 徐新军关键词：积雪草；活性成分；化妆品；功效；透皮吸收积雪草是伞形科多年生草本植物，在中国、菲律宾、斯里兰卡、印度和非洲有着数千年的使用历史[1]。

在我国，积雪草被广泛地应用于治疗各种疾病，也是卫健委公布的可用于保健食品的中药。

三萜类成分是积雪草的主要活性成分，也是目前研究报道最多的一类活性物质。

积雪草的三萜类成分以五环三萜为骨架，其中积雪草苷、羟基积雪草苷、积雪草酸和羟基积雪草酸是积雪草中含量最多的五环三萜类成分[2]。

现代药理研究表明，积雪草具有抗炎、抗菌、抗氧化和促进胶原蛋白合成的作用，在多种疾病的治疗和预防中发挥着重要作用[3-5]。

在皮肤方面，有许多文献报道了积雪草在烧伤、特应性皮炎、银屑病和伤口愈合中都有非常明显的治疗效果[6, 7]。

研究表明，积雪草提取物通过促进成纤维细胞增殖和胶原蛋白合成，对组织再生、细胞迁移和创面修复过程具有促进作用[5]，在化妆品领域得到广泛的应用。

值得注意的是，化妆品成分安全专家小组对积雪草提取物、积雪草愈伤组织培养物和积雪草花、叶、茎提取物等9种积雪草衍生成分在化妆品中的使用和添加浓度进行安全性评估，根据其评估结果，这些成分目前在化妆品中的使用和添加浓度是安全的[8]。

因此，积雪草在功效优良的前提下，其安全性也有保证，符合健康、天然和安全的理念。

本文通过检索CNKI数据库、Web of Science数据库和PubMed 数据库，对积雪草的主要活性成分及其在化妆品中的应用进行归纳和总结，分析积雪草在化妆品领域应用中存在的问题并展望其发展前景。

积雪草酸对脑梗死大鼠神经保护作用研究杨越;潘燕;王枚;丛丽娜【期刊名称】《吉林中医药》【年(卷),期】2022(42)11【摘要】目的探讨积雪草酸对缺血性脑卒中(IS)大鼠神功功能的保护作用及其机制。

方法75只健康、雄性清洁级Wistar大鼠随机分为假手术组,脑缺血组,积雪草酸-L 组(50 mg/kg),积雪草酸-M组(100 mg/kg),积雪草酸-H组(200 mg/kg)。

各组通过大脑中动脉线栓阻塞法构建缺血性脑卒中模型后给予积雪草酸治疗。

3 d后评估大鼠神经功能。

循序处死大鼠,取脑组织开展梗死体积、脑水肿、血脑屏障完整性检测,免疫荧光染色与Western blot试验。

结果与脑缺血组相比,积雪草酸可明显降低缺血性脑卒中大鼠神经功能评分(P<0.05),减少伊文思蓝穿透量(P<0.05)、脑水肿程度(P<0.05)、脑梗死体积(P<0.05)。

积雪草酸可增加大鼠缺血区CD31/Ki67双阳性染色(P<0.05),且脑组织中VEGFA与Ang1蛋白表达水平上调(P<0.05),Claudin-5与ZO-1表达增加(P<0.05)。

结论积雪草酸对缺血性脑卒中具有治疗作用,其机制可能是提高VEGFA与Ang1表达,促进血管内皮细胞增殖,帮助血脑屏障结构的修复。

【总页数】5页(P1314-1318)【作者】杨越;潘燕;王枚;丛丽娜【作者单位】新疆医科大学第五附属医院神经内科;新疆医科大学第五附属医院老年病科【正文语种】中文【中图分类】R743【相关文献】1.积雪草苷对脊髓损伤大鼠神经元的保护作用的研究2.积雪草酸对原代大鼠视网膜神经节细胞低氧损伤的保护作用研究3.积雪草酸对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用研究4.虾青素预处理对大鼠急性脑梗死神经功能的保护作用及机制研究5.积雪草总苷对老年消化不良模型大鼠胃肠动力及肠神经系统的保护作用量效关系及机制研究因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

PEG化脂质纳米粒促进非诺贝特口服吸收的研究脂质纳米粒(Lipid nanoparticles)是在脂质体、微乳等纳米载体基础上逐渐发展起来的一种新型药物递送载体。

因其载药量高、载体材料生物相容性好、粒径小及相对表面积大、能增加制剂在肠系黏膜的黏附性等多方面优势,从而能够显著提高药物的口服生物利用度,在难溶性药物口服给药方面受到广泛的关注。

普通脂质纳米载体(非PEG化)口服后易被胰脂肪酶降解,使包载于其中的药物快速析出或暴露在胃肠道环境中受到酶降解,因而影响药物的口服吸收,导致生物利用度差异性较大。

对药物结构进行PEG化改造或使用PEG化材料制备药物载体被证实也能够增加药物的生物利用度。

但是,PEG化脂质纳米载体如何影响荷载药物的口服吸收机制尚不十分清晰。

在本研究中,我们采用不同方法制备载非诺贝特(Fenofibrate,FN)的PEG化脂质纳米载体(PEGylated lipid nanocarriers,PLNs)和普通脂质纳米载体(Conventional lipid nanocarriers,CLNs),通过比较两者在体外含胰脂肪酶和不含胰脂肪酶的介质中的释放、脂解情况,验证并解释了PEG化对脂质纳米载体的保护作用;并研究PLNs和CLNs经口服后在大鼠胃肠道中的吸收情况,从而阐述脂质纳米载体的PEG化对模型药物非诺贝特的吸收影响。

第一章,建立非诺贝特的分析方法,结合所制备脂质纳米载体的特点,采用离心超滤法测定其包封率。

并且对含量测定进行方法学验证,为下一步脂质纳米载体制备的处方筛选和工艺研究奠定了良好的基础。

含量测定试验结果表明:建立的实验方法能满足研究的需要,FN液相图谱峰形良好,辅料对药物测定无干扰。

第二章,以BCSII类药物FN为模型药物,采用溶剂扩散法制备载FN的PLNs(FN-PLNs)。

以载体的粒径和多分散系数(PDI)为指标,考察了处方各组分比例对制剂的影响,并通过形态特征、傅立叶红外光谱学和体外释放情况对制剂进行表征研究。