固体脂质纳米粒在提高难溶性药物生物利用度中的应用

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第一节固体分散技术-第十八章

第十八章制剂新技术第一节固体分散技术一、概述固体分散体（solid dispersion ）系指药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。

将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为固体分散技术。

主要特点：1. 增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度2. 控制药物释放；或控制药物于小肠释放3. 其次是利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化4. 掩盖药物的不良嗅味和刺激性；使液体药物固体化等。

主要缺点：药物分散状态的稳定性不高，久贮易产生老化现象。

二、载体材料固体分散体所用载体材料可分为水溶性载体材料、难溶性载体材料、肠溶性载体材料三大类。

（一）水溶性载体材料常用高分子聚合物、表面活性剂、有机酸以及糖类等。

1. 聚乙二醇类最适宜用于固体分散体的分子量在1000到20000,熔点较低（55~65C）,毒性小。

化学性质稳定（但180C以上分解），能与多种药物配伍。

不干扰药物的含量分析。

主要用于增加某些药物的溶出速率,提高药物的生物利用度（例子）；也可PEG 也可作为缓释固体分散体的载体材料（例子）。

溶出速度影响因素：主要受PEG 分子量影响,一般随PEG 分子量增大,药物溶出速度降低。

注意：药物为油类时,宜用分子量更高的PEG 类作载体。

2. 聚维酮类PVP 对许多药物有较强的抑晶作用,作为载体材料具有普遍意义。

特点：用PVP 制成固体分散体,其体外溶出度有明显提高,在体内起效快,生物利用度也有显著改善（例子）。

缺点：易吸湿, 制成的固体分散物对湿的稳定性差, 贮存过程中易吸湿而析出药物结晶（例子）。

3. 表面活性剂类作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基, 其特点是溶于水或有机溶剂, 载药量大,在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶,是较理想的速效载体材料。

常用的有泊洛沙姆188 （poloxamer188 ）,可大大提高溶出速率和生物利用度（例子）。

4. 有机酸类枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸等。

泊洛沙姆在药剂应用中的研究进展

激励信号ｓ（ｔ）
发射换能器传递函数ｐ１（ｔ）
反射函数ｆ（ｘ，ｙ，ｚ）
回波信号ｒ（ｔ）
接收换能器传递函数ｐ２（ｔ）
噪声ｎ（ｔ）
ห้องสมุดไป่ตู้
图３超声成像信号通道框图
本实验用形如式（９）的线性调频信号作为超声激励信号。其中
Ｔ＝２０μｓ。仿真时采用１９２阵元的线阵探头对点靶仿块成像，每次６４个
科技信息
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泊洛沙姆在药剂应用中的研究进展
黄山学院化学系制药工程教研室史建俊李伟伟
［摘要］本文根据国内外文献，阐述了泊洛沙姆的性质和在药物制剂中作为增溶剂、乳化剂、基质、固体分散体载体、吸收促进剂、稳定剂等的应用情况。［关键词］泊洛沙姆药剂应用
泊洛沙姆（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）是聚氧乙烯－聚氧丙烯－聚氧乙烯（ＰＥＯ－ＰＰＯ－ＰＥＯ）三嵌段共聚物，其商品名为普朗尼克（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ），通式为ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａ－（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ｂ－（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ａＨ。其中聚氧乙烯链具有相对亲水性，聚氧丙烯链具有相对亲油性，因此是一种非离子型高分子表面活性剂。泊洛沙姆常用作增溶剂、乳化剂、基质、固体分散体载体、吸收促进剂、稳定剂等，以增加难溶性药物的溶解度，提高药物的稳定性，控制药物的释放，提高药物的生物利用度，在药剂学领域有广泛的应用［１］。
１固体分散体的载体固体分散技术是药剂学中提高难溶性药物口服生物利用度的有效方法，泊洛沙姆是常用固体分散体载体材料。例如硝苯地平、布洛芬、尼群地平、多烯紫杉醇等与泊洛沙姆制得的固体分散体，可显著增加这些药物的溶解度，提高其生物利用度［４－５］。赵艳花等［６］以泊洛沙姆１８８为载体，按不同比例用熔融法制备尼群地平－泊洛沙姆１８８固体分散体，药物与载体比例为１∶４时，尼群地平的溶解度增加了１００多倍，４５ｍｉｎ的溶出度达到９５％以上，而且药物在水中的溶解度和体外溶出速度随载体所占比例的增加而增加。Ｋｙｅｏ－Ｒｅ等［７］采用研磨法制备了羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、泊洛沙姆Ｆ１２７等与非洛地平的固体分散体，其中泊洛沙姆对非洛地平溶解度的提高程度最显著，可以达到８０％以上，Ｘ射线衍射实验表明非洛地平－泊洛沙姆固体分散体中药物的晶型没用发生改变，泊洛沙姆在药物周围形成高浓度，起到增溶的作用，增加药物的溶出度，并以泊洛沙姆－非洛地平固体分散体和卡波姆等辅料制备了非洛地平的控释骨架片。２增溶剂泊洛沙姆是一种非离子型高分子表面活性剂，可以作为药物增溶剂。紫杉醇注射剂在临床应用中常出现过敏反应，其中的增溶剂聚氧乙烯蓖麻油是引起过敏反应的主要原因。Ｈｅ等［８］用卵磷脂、泊洛沙姆１８８和ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ制备了紫杉醇微乳注射液。动物实验表明，猪对该微乳的过敏反应明显减轻。与紫杉醇注射剂相比，紫杉醇微乳在大鼠体内的消除速率慢，血药浓度高，血循环时间长，可以达到缓释及减轻毒性的目的。地西泮注射液在输注过程中容易产生血栓性静脉炎，主要由于地西泮注射接触血液后结晶而产生沉淀引起的。而通过加入泊洛沙姆１８８增溶可显著降低地西泮的副作用发生率。例如在家兔的试验中，加入泊洛沙姆１８８使静脉炎的发生率由７２％下降至２５％。３乳化剂泊洛沙姆１８８是制备静脉脂肪乳的良好乳化剂，可形成Ｏ／Ｗ型乳化剂，用量为０．１％～０．５％。用泊洛沙姆１８８制备的乳剂，乳粒小，吸收率高，物理性质稳定，不易分层，可用热压蒸汽灭菌。泊洛沙姆１８８常与磷脂合用，形成稳定的乳化膜，以稳定乳剂和脂质纳米粒等给药系统的两相界面。固体脂质纳米粒是一种很有发展前景的新型纳米给药系统，具有提高难溶性药物的口服生物利用度，制作方法简单等优点。耿叶慧等［９］采用超声分散法制备吡喹酮固体脂质纳米粒，并考察制备过程中的主要影响因素。以山嵛酸甘油酯和乙酸丁酯为脂质材料，豆磷脂、泊洛沙姆１８８和硬脂酸钠为复配乳化剂，制得乳剂粒径为（１００±２１）ｎｍ，ｚｅｔａ电位为（－６６．３±２１）ｍＶ，粒径分布较窄，样品具有较高的稳定性。王新春等［１０］在大黄复方液体喷雾剂的制备中应用泊洛沙姆－１０８为乳化剂，乙醇为助乳化剂，处方中的姜黄、金银花挥发油为油相，借助三元相图的研究手段确定微乳配方，使复方中的挥发油形成微乳后稳

难溶性药物制剂中纳米技术的应用研究

难溶性药物制剂中纳米技术的应用研究摘要：对于难溶性药物的制备，在药物制剂领域以往多采用添加增溶剂、助溶剂、复合溶剂、环糊精包合，以及采用超微粉碎、固体分散体系和熔融等方法，能够在一定程度上提升溶解度，但是药物中通常会混入更多的有机溶剂，而环糊精使用时对粒子大小要求较为严格，应用存在一定局限性。

纳米技术则能够避免上述问题，将难溶性药物分散为纳米大小的粒子，不仅能够提高其溶解度，也能够增强药物靶向性，从而达到增效减毒的目的，尤其适用于抗肿瘤药物领域开发。

关键词：难溶性；药物制剂；纳米技术引言：难溶性药物由于溶解性差，限制了药物制剂领域开发者对其开发和应用。

随着现代药物制剂技术的不断发展以及药物研究的深入，将纳米技术应用于难溶性药物制剂开发中，已经逐渐成熟。

纳米技术在药物制剂开发应用过程中，主要分为纳米晶体和纳米载体，能够有效提高药物溶解度，促使其直接作用于靶向区域，同时减少不良反应的发生，确保用药安全性。

本文主要是对纳米技术的优势进行了总结，并分析其在难溶性药物制剂中的应用，为实际研究提供理论依据，有助于难溶性药物制剂开发。

一、纳米技术的优势（一）增强药物靶向性在疾病治疗方面，药物的靶向性指的是药物有效成分进入目标组织中，具有一定选择性，通过增强药物靶向性，无需治疗的身体部位不会残留相关的药物活性成分，能够减少副作用的发生。

难溶性药物由于溶解度低、药物粒径的原因，在体内溶解度低不利于体内生物利用度，体内血药浓度稳态低，治疗效果受到一定限制，药物只能够在机体的自行吸收作用下发挥药效，吸收通常较慢，且由于粒径、溶解度低等因素还会出现相关不良反应与毒副作用，增加患者痛苦。

如果对药物进行纳米化处理，能够确保其溶解度提高并有效地提高体内生物利用度，达到治疗效果，靶向性更强，能够对相关区域做出准确反应。

目前，在抗肿瘤药物制剂开发方面，多数的抗肿瘤药物均为难溶性药物，除在早期成药阶段对活性成分进行成盐处理，提高溶解度外，如甲磺酸奥希替尼、苹果酸卡博替尼、甲磺酸乐伐替尼、甲磺酸阿帕替尼等与有机酸结合后均以盐的方式成药，进一步提高了溶解性。

固体脂质纳米粒技术及其应用探析

固体脂质纳米粒技术及其应用探析【摘要】固体脂质纳米粒属于亚微粒给药系统，制备方式和给药途径相对较多，虽存在载药量、稳定性等问题，但发展前景仍然非常广阔。

本文在简单介绍固体脂质纳米粒的基础上，从制备、给药、存在问题等方面对相关问题进行了深入讨论，并对其发展前景进行了展望。

【关键词】sln；给药系统；药物载体固体脂质纳米粒，即solid lipid nanoparticles，简称sln，是继上世纪90年代的乳剂、脂质体、微粒、毫微粒之后发展起来的新一代亚微粒给药系统（粒径10~1000nm的胶体给药系统），其载体为固态天然或合成的，具有生物可降解、生物相容性好、毒性低特点的类脂，药物以包裹或吸附的形式置于脂质膜中，能够避免药物降解、控制药物释放。

固体脂质纳米粒的制备方式和给药途径相对较多，且因具有以上优势，因此在新药开发中的前景非常广阔。

1 固体脂质纳米粒所需载体材料与乳化剂生理相容，且能够生物降解的天然或合成类脂是固体脂质纳米粒的基质，其中，脂肪酸类包括二十二酸、癸酸、棕榈酸、硬脂酸；甘油酯类包括三棕榈酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯等；蜡质类、类固醇类主要包括鲸蜡醇十六酸酯以及胆固醇。

在制备固体脂质纳米粒时，常用的乳化剂包括卵磷脂、蛋黄磷脂、大豆磷脂等；短链醇类包括丁酸、丁醇等；胆酸盐类主要包括牛磺胆酸钠、胆酸钠等；非离子表面活性剂主要包括泰洛沙姆等。

2 固体脂质纳米粒的制备方法分析2.1 微乳法采用此种方法时，工作人员会对低熔点脂质载体进行加热，待温度略高于熔点时使其熔化，随后将亲脂类药物加入溶解，再通过乳化、助乳化剂进行乳化，最后向熔融脂质中加入热的水溶液，得到的o/w型微乳具有较高的热力学与外观稳定性。

搅拌条件下将微乳分散到2~3℃的冷水当中，形成固体脂质纳米粒分散体系。

2.2 高压乳匀法在制备固体脂质纳米粒的过程中，高压乳匀法的应用最为广泛，此法的匀质原理如下：流体在高压泵的作用下通过若干微米小孔，在高速冲击以及减压膨胀的共同作用下，液体内会形成强劲的涡穴和湍流，乳状液因此被粉碎成大量的微小珠滴。

尼美舒利药学性质研究进展

尼美舒利药学性质研究进展尼美舒利(nimesulide,NIM)是1985年成功上市的新型第三代非甾体抗炎药,不仅结构特殊,而且是一种高效、高选择性的COX-2抑制剂。

其胃肠道不良反应较同类药物小,是临床用于镇痛和抗炎的首选用药之一1。

近年来,NIM在防治或缓解全脑性缺血、局灶性缺血以及慢性脑血流灌注不足造成的白质损伤等脑缺血症导致的神经损伤保护方面也表现出极大的潜力2-3,因而引起了国内外学者的广泛关注。

现将国内外近几年对NIM体内药动学行为特点、含量分析方法以及剂型开发等与药剂学研究相关的文献资料做一综述,旨在为今后从NIM自身的药动学和药效学特性出发,兼顾速效、长效、高效的需求,开发起效迅速而药效持久、生物利用度高且安全方便的新型给药系统提供参考。

1体内过程研究1.1肠吸收特性研究洪丽娟等4采用大鼠在体单向灌流质量法研究NIM在大鼠各肠段的吸收动力学特征,利用重量法计算动力学参数。

结果表明,十二指肠、空肠、回肠、结肠的吸收速率常数Ka和表观吸收系数Papp均无显著性差异。

在一定范围内,药物浓度(0.2~10mg·L-1)和介质pH(5.4,6.8,7.4)对Ka和Papp也无显著性影响。

此外在回肠段的吸收无自身浓度抑制现象,提示NIM的吸收为被动扩散机制;在pH5·4~7.4范围内吸收受pH影响小,且在每个肠段平衡后,每15min的Ka基本不变,提示NIM吸收动力学为一级吸收。

以上研究表明NIM在全肠道均有较好吸收,且无明显的特定吸收部位,因此适宜制成口服1次(24h)缓控释给药制剂。

1.2分布研究傅官铭等5采用HPLC法测定了大鼠口服NIM(40mg·kg-1)后体内各主要脏器组织中的分布,发现NIM在大鼠体内的分布以血清和脂肪中最高,脑组织中含量最低,各组织中药物浓度均于给药后4~5h达峰。

小肠、心脏等组织药物清除速率与血清相近,其他组织药物清除速率较血清稍慢。

提高难溶性药物溶出度方法的研究进展

物在长时间储藏过程中与空气接触后稳定性下降，发生潮解、变质等现象．然而固体分散体能够
很好的改善上述问题，但固体分散体在与液体成分接触时又可能发生重结晶的现象，导致药物粒子在固体分散体中高度分散状态发生了改变，药
如彭俊清等制备了托伐普坦固体分散体，该分散体使药物的溶出度得到了明显的提高，原料药２ｈ内只能溶出４５％，而固体分散体在１０ｍｉｎ内溶出度便达到了８０％以上．尼莫地平与
２环糊精包合技术
制备包合物时常用的包合材料为Ｂ一环糊精，
方法进行分析归纳，作一综述．
１固体分散技术
固体分散技术系指药物以微粒、微晶或分子状态等形式高度均匀分散在另一种固体载体中的新技术．这种技术在选择亲水性载体材料的前提下，制备的固体分散体可很大程度上提高难溶性
４微粉化技术
药物的溶解度与物料的比表面积有关，药物的粒径降低，药物与介质的有效接触面积增加，将提高药物的溶解度和溶出速度．因此采用微粉技
７结
论
术降低粒径是提高难溶性药物溶解度行之有效的
方法．
面活性剂，它本身具有形成胶团的基本特性，即表面活性剂溶解于水，在单分子表面膜形成的同时，溶液内部的表面活性剂分子，为使体系能量趋于最低，自动形成亲水基向外，疏水基向内的缔合体，这种缔合体称作胶团．溶液中胶团数量开始显著增加时，表面活性剂的浓度称为临界胶团浓度，达到ＣＭＣ时，依据“ 相似者相容 ” 原理，即具增溶作用．Ｃｈａｕｈａｎ等用第４代聚乙二胺树枝状聚合物（Ｇ４一ＰＡＭＡＭｄｅｎｄｒｉｍｅｒ）来增溶吲哚美辛，在酸性和中性条件下，能够明显增加药物溶解度，而且药物能够在炎症部位聚集，具有靶向作用．

固体脂质纳米粒的研究进展

混合脂质材料的结晶度低于纯脂质, 因此可望包裹更多的药物分子。
2 使用混合乳化剂
Jenning等发现，在制备维生素A2二十二烷酸甘油酯SLN时，只加入一种乳化剂，则亚稳态晶型β'可快速转变为β，导致药物析出，若使用混合乳化剂，则能有效稳定于亚稳态晶型。
3 其它方法
除以上方法外，降低粒径、提高表面活性剂用量、降低脂质用量也可延缓脂质的重结晶。
夏爱晓长春新碱固体脂质纳米粒的制备工艺优化用于治疗急性淋巴细胞性白血病，疗效较好，但神经毒性大，且对光不稳定，临床使用不便。采用复乳-溶剂扩散法制备长春新碱固体脂质纳米粒，将药物包裹于类脂核中而使药物稳定性增加，并可改变被包封药物的体内分布，使药物主要在骨髓、脾、肺和肝等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，具有缓控释、靶向、低毒等优点。
3 倍他环糊精包合物
氢化可的松、氢化可的松-倍他环糊精、氢化可的松-HP-倍他环糊精的硬脂酸-水的分配系数各为1.6、1.9、2.0。包合物制成硬脂酸SLN后, 包封率较游离药物提高1倍, 释药速度也降低。
小结与展望
总之,SLN是新一代亚微粒给药系统,极具发展和应用前景的新型药物载体,因其独特的优点和广泛的应用范围, 在新药开发领域中举足轻重。随着对SLN研究的日益深入、全面,相信SLN将很快由实验室进入工业化大生产。
2.物理稳定性
尽管SLN与脂肪乳在组成与制备方面极其相似，但SLN不可简单视作 “乳滴固化”的胶态脂质分散体系，SLN分散液实质上是一个多相体系，包括胶束、脂质体、过冷熔融液和药物晶体等其他胶体微粒。存放过程中稳定性差，可能发生粒径增长或药物降解等现象。
2.1过冷态
指当温度降至脂质熔点以下时脂质仍不结晶的现象,在SLN体系中较为常见。“过冷态”形成与结晶过程的粒径依赖性有关，粒径越小,脂质越不易结晶,越易形成“过冷态”。

执业药师考试辅导-药剂学《微型胶囊和固体分散物》最新习题与解析

第十一章微型胶囊包合物和固体分散物一、A1、复凝聚法制备微囊的最基本条件是A、在一定条件下，两种成囊材料带有相同电荷B、在一定条件下，两种成囊材料带有丰富的相反电荷C、在一定条件下，两种成囊材料能发生聚合D、在一定条件下，两种成囊材料能发生脱水凝聚E、在一定条件下，两种成囊材料能生成溶解度小的化合物2、微囊的质量评价不包括A、囊形与粒径B、微囊中药物的含量C、囊材对药物的吸附率D、载药量与包封率E、微囊中药物的释放速率3、下列哪种附加剂可以延缓微囊对药物的释放A、PEG类B、液体石蜡C、植物油D、硬脂酸E、泊洛沙姆4、单凝聚法制备明胶微囊时，降低温度的目的主要是A、囊芯物的分散B、凝聚C、聚合D、固化E、粘连5、单凝聚法制备微囊时，加入的硫酸钠水溶液或丙酮的作用是A、凝聚剂B、稳定剂C、阻滞剂D、增塑剂E、稀释剂6、制备微囊时，相分离法要求A、在液相中进行B、在气相中进行C、在固相中进行D、在液相和气相中进行E、以上都可以7、微囊的制备方法不包括A、凝聚法B、液中干燥法C、界面缩聚法D、改变温度法E、薄膜分散法8、可生物降解的合成高分子材料为A、聚乳酸B、阿拉伯胶C、聚乙烯醇D、甲基纤维素E、聚酰胺9、B型明胶的等电点为A、3.8～6.0B、7～9C、4.7～5.0D、5～7.4E、3～8.910、下列关于药物微囊化后特点的叙述中错误的是A、微囊化可提高药物的稳定性B、通过微囊制备技术可使液体药物固体化C、减少药物的配伍禁忌D、微囊化后可使药物起速释作用E、抗癌药物制成微囊可具有肝或肺的靶向性11、对囊材的要求不正确的叙述为A、无毒、无刺激性B、能与药物缩合有利于囊的稳定性C、能与药物配伍D、有适宜的黏度、渗透性、溶解性等E、有一定的强度及可塑性，能完全包裹囊芯物12、下列关于微囊的叙述错误的是A、制备微型胶囊的过程称微型包囊技术B、微囊由囊材和囊芯物构成C、囊芯物指被囊材包裹的药物和附加剂D、囊材是指用于包裹囊芯物所需的材料E、微囊的粒径大小分布在纳米级13、用明胶做囊材制备微囊时固化剂应选择A、冰B、酸C、碱D、乙醇E、甲醛14、可用于复凝聚法制备微囊的材料是A、阿拉伯胶-琼脂B、西黄蓍胶-阿拉伯胶C、阿拉伯胶-明胶D、西黄蓍胶-果胶E、阿拉伯胶-羧甲基纤维素钠15、属于化学法制备微囊的方法是A、单凝聚法B、复凝聚法C、溶剂-非溶剂法D、辐射交联法E、喷雾干燥法16、将β-胡萝卜素制成微囊的目的是A、防止其水解B、防止其氧化C、防止其挥发D、减少其对胃肠道的刺激性E、增加其溶解度17、微型胶囊的特点不包括A、可提高药物的稳定性B、可掩盖药物的不良臭味C、可使液态药物固态化D、能使药物迅速达到作用部位E、减少药物的配伍变化18、下列关于β-环糊精(β-CYD)包合物优点的不正确表述是A、增大药物的溶解度B、提高药物的稳定性C、使液态药物粉末化D、使药物具靶向性E、提高药物的生物利用度19、包合物是由主分子和客分子构成的A、溶剂化物B、分子囊C、共聚物D、低共熔物E、化合物20、关于包合物的错误表述是A、包合物是由主分子和客分子加合而成的分子囊B、包合过程是物理过程而不是化学过程C、药物被包合后，可提高稳定性D、包合物具有靶向作用E、包合物可提高药物的生物利用度21、下列关于包合物的叙述错误的为A、一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内形成包合物B、包合过程是化学过程C、主分子具有较大的空穴结构D、客分子必须和主分子的空穴形状和大小相适应E、包合物为客分子被包嵌于主分子的空穴结构内形成的分子囊22、β-环糊精是由几个葡萄糖分子环合的A、5个B、6个C、7个D、8个E、9个23、β-环糊精与挥发油制成的固体粉末为A、共沉淀物B、低共熔混合物C、微囊D、物理混合物E、包合物24、固体分散体提高难溶性药物的溶出速率是因为A、载体溶解度大B、药物溶解度大C、药物进入载体后改变了剂型D、固体分散体溶解度大E、药物在载体中高度分散25、常用于制备固体分散体的水不溶性载体材料是A、ECB、PVPC、PEGD、右旋糖酐E、泊洛沙姆18826、固体分散物的特点不包括A、可延缓药物的水解和氧化B、可掩盖药物的不良气味和刺激性C、可提高药物的生物利用度D、采用水溶性载体材料可达到缓释作用E、可使液态药物固体化27、关于难溶性药物速释型固体分散体的叙述，错误的是A、载体材料为水溶性B、载体材料对药物有抑晶性C、载体材料提高了药物分子的再聚集性D、载体材料提高了药物的可润湿性E、载体材料保证了药物的高度分散性28、不能作固体分散体的材料是A、PEG类B、预胶化淀粉C、聚维酮D、甘露醇E、泊洛沙姆29、下列固体分散体中药物溶出速度的比较，哪一项是正确的A、分子态>无定形>微晶态B、无定形>微晶态>分子态C、分子态>微晶态>无定形D、微晶态>分子态>无定形E、微晶态>无定形>分子态30、不属于固体分散技术的方法是A、熔融法B、研磨法C、凝聚法D、溶剂-熔融法E、溶剂法31、下列叙述中错误的是A、药物与乙基纤维素形成固体分散体，药物的溶出加快B、在共沉淀物中，药物以无定形（非晶态）状态分散于载体材料中C、水溶性药物采用乙基纤维素为载体制备固体分散体，可使药物的溶出减慢D、固体分散体的载体有PEG类、PVP类、表面活性剂类、聚丙烯酸树脂类等E、药物采用疏水性载体材料时，制成的固体分散体有缓释作用32、下列叙述中错误的是A、熔融法是将药物与载体的熔融物在搅拌情况下慢慢冷却B、共沉淀物是由固体药物与载体以恰当比例而形成的非结晶性无定形物C、固体分散体的类型有简单低共熔混合物、固态溶液、共沉淀物D、常用的固体分散技术有熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、研磨法等E、固体药物以分子状态分散于载体中，称为固态溶液二、B1、A.聚酰胺B.苯乙烯C.巴西棕榈蜡D.PVPE.明胶<1> 、延缓微囊中药物释放的附加剂A、B、C、D、E、<2> 、释药速度快的微囊材料A、B、C、D、E、2、A.盐析固化法B.逆相蒸发法C.单凝聚法D.熔融法E.饱和水溶液法<1> 、制备微囊A、B、C、D、E、<2> 、制备固体分散体A、B、C、D、E、<3> 、制备环糊精包合物A、B、C、D、E、3、A.明胶B.乙基纤维素C.聚乳酸D.β-CYDE.枸橼酸<1> 、生物可降解性合成高分子囊材A、B、C、D、E、<2> 、水不溶性半合成高分子囊材A、B、C、D、E、4、A.单凝聚法B.复凝聚法C.溶剂-非溶剂法D.改变温度法E.液中干燥法<1> 、在高分子囊材(如明胶)溶液中加入凝聚剂，使囊材溶解度降低而凝聚并包裹药物成囊的方法A、B、C、D、E、<2> 、从乳浊液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法A、B、C、D、E、5、A.界面缩聚法B.辐射交联法C.喷雾干燥法D.液中干燥法E.单凝聚法<1> 、在一种高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低囊材溶解度而凝聚成微囊的方法是A、B、C、D、E、<2> 、从乳浊液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法是A、B、C、D、E、<3> 、通过在分散相与连续相的界面上发生单体的缩聚反应，生成微囊囊膜以制备微囊的方法是A、B、C、D、E、6、A.重结晶法B.熔融法C.注入法D.复凝聚法E.热分析法<1> 、制备环糊精包合物的方法A、B、C、D、E、<2> 、验证是否形成包合物的方法A、B、C、D、E、<3> 、制备固体分散体的方法A、B、C、D、E、<4> 、制备脂质体的方法A、B、C、D、E、7、A.羟丙基-B-环糊精B.乙基-B-环糊精C.聚乙二醇D.Ⅱ号丙烯酸树脂E.甘露醇<1> 、水溶性环糊精衍生物是A、B、C、D、E、<2> 、肠溶性固体分散体载体是A、B、C、D、E、8、A.山梨酸B.环糊精C.海藻酸钠D.聚乙二醇4000E.可可豆脂<1> 、水性凝胶基质A、B、C、D、E、<2> 、具有包合作用的材料A、B、C、D、E、<3> 、固体分散体载体材料A、B、C、D、E、9、A.PVPB. ECC.HPMCPD.MCCE.Eudragit RL<1> 、水溶性固体分散体载体材料A、B、C、D、E、<2> 、肠溶性固体分散体载体材料A、B、C、D、E、10、A.聚乙烯毗咯烷酮B.乙基纤维素C.β-环糊精D.磷脂和胆固醇E.聚乳酸<1> 、固体分散体的水溶性载体材料是A、B、C、D、E、<2> 、固体分散体的难溶性载体材料是A、B、C、D、E、<3> 、制备包合物常用的材料是A、B、C、D、E、<4> 、制备脂质体常用的材料是A、B、C、D、E、11、A.明胶B.聚酰胺C.脂质类D.聚维酮E.β-CYD<1> 、适用于熔融法制备固体分散物的载体材料是A、B、C、D、E、<2> 、适用于溶剂法制备固体分散物的载体材料是A、B、C、D、E、<3> 、目前国内最常用的包合材料是A、B、C、D、E、12、A.共沉淀法B.乳化-固化法C.溶剂-非溶剂法D.逆相蒸发法E.滴制法<1> 、制备固体分散体A、B、C、D、E、<2> 、制备软胶囊A、B、C、D、E、<3> 、制备微型胶囊A、B、C、D、E、三、X1、对囊材的要求正确的是A、无毒、无刺激性B、不影响药物的含量测定C、与药物无亲和性D、可生物降解E、有一定的强度及可塑性，包封率高2、药物微囊化的特点是A、使液体药物固体化，便于应用与存贮B、使药物浓集于靶区C、减少复方药物的配伍变化D、调节药物的释放速度E、提高药物的稳定性3、影响微囊中药物释放速度的因素包括A、囊壁的厚度B、微囊的粒径C、药物的性质D、微囊的载药量E、囊壁的物理化学性质4、微囊的特点有A、减少药物的配伍变化B、使液态药物固态化C、使药物与囊材形成分子胶囊D、掩盖药物的不良臭味E、提高药物的稳定性5、属于天然高分子微囊囊材的有A、乙基纤维素B、明胶C、阿拉伯胶D、聚乳酸E、壳聚糖6、添加哪些材料影响微囊中药物的释放A、硬脂酸B、蜂蜡C、十六醇D、明胶E、海藻酸钠7、微囊的质量评价包括A、囊形与粒径B、药物含量C、崩解时限D、载药量和包封率E、药物释放速率8、影响微囊中药物释放的因素有A、微囊的粒径B、囊壁的厚度C、药物的性质D、附加剂的性质E、溶出介质的离子强度9、微囊中药物的释放机制有A、囊壁的破裂与溶解B、囊壁的消化与降解C、扩散或沥滤D、囊壁两侧的渗透压差E、离子交换作用10、关于复凝聚法的叙述错误的是A、两种带相反电荷的高分子材料在溶液中凝聚成囊B、阿拉伯胶和明胶、海藻酸盐与壳聚糖适用于复凝聚法制备微囊C、不需要固化即可得到微囊D、适合于水溶性好的药物E、适合于难溶性的固态或液态药物11、下列哪几种为化学法制备微囊的方法A、单凝聚法B、改变温度法C、液中干燥法D、辐射交联法E、界面缩聚法12、下列哪几种为物理化学法制备微囊的方法A、复凝聚法B、液中干燥法C、空气悬浮法D、辐射交联法E、溶剂-非溶剂法13、属于半合成高分子囊材的是A、CMC-NaB、CAPC、PVAD、PLAE、MC14、属于天然高分子囊材的是A、壳聚糖B、羟丙甲纤维素C、明胶D、聚酰胺E、聚乳酸15、包合物的制备方法包括A、熔融法B、饱和水溶液法C、研磨法D、冷冻干燥法E、液中干燥法16、包合物的验证方法是A、透射电镜法B、顺磁共振法C、X-射线衍射法D、相溶解度法E、热分析法17、溶解性能优于β-环糊精的β-环糊精衍生物有A、甲基-β-环糊精B、羟丙基-β-环糊精C、葡萄糖基-β-环糊精D、乙基-β-环糊精E、羟乙基-β-环糊精18、包合物的制备方法有A、饱和水溶液法B、研磨法C、冷冻干燥法D、喷雾干燥法E、凝聚法19、适宜制成包合物的药物的条件是A、无机药物最适宜B、药物分子的原子数大于5C、熔点大于250℃D、相对分子质量在100～400之间E、水中的溶解度小于10g／L20、环糊精包合物在药剂学中常用于A、降低药物的刺激性与毒副作用B、防止挥发性成分的挥发C、调节药物的释放速度D、制备靶向制剂E、避免药物的首过效应21、将药物制成环糊精包合物后，在药剂学上的应用有A、可增加药物的稳定性B、可增加药物的溶解度C、可遮盖药物的苦臭味D、液体药物固体化E、促进挥发性药物的挥发22、药物在固体分散体中的分敖状态包括A、分子状态B、胶态C、分子胶囊D、微晶E、无定形23、固体分散体的制备方法包括A、溶剂法B、熔融法C、研磨法D、相分离-凝聚法E、重结晶法24、固体分散体中难溶性的载体材料包括A、有机酸类B、乙基纤维素C、聚丙烯酸树脂类D、聚维酮类E、脂质类25、固体分散物的载体材料对药物溶出的促进作用包括A、水溶性载体材料提高药物的可润湿性B、载体材料保证了药物的高度分散性C、载体材料对药物有抑晶性D、脂质类载体材料形成网状骨架结构E、疏水性载体材料的黏度26、固体分散体的水溶性载体材料是A、ECB、PVPC、PEGD、CAPE、胆固醇27、药物在固体分散体中的分散状态是A、胶态B、微晶C、分子态D、缔合体E、无定形28、PEG 6000可用作A、固体分散体载体B、滴丸剂基质C、增塑剂D、片剂润滑剂E、栓剂基质答案部分一、A1、【正确答案】B【答案解析】复凝聚法系使用两种在溶液中带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在一定条件下，两种囊材相互交联且与囊心物凝聚成囊的方法。

纳米混悬剂研究概况及在药物中的应用

ＣｉｉｌｓａｃｌｃＲｅ￣ｒｈｎａｅ
—
纳米混悬剂研究概况及在药物中的应用
汤丽华，涛易
澳门科技大学，中药质量研究国家重点实验室：门药物及健康应用研究所，门０５澳澳８３
摘要纳米混悬剂可增大难溶性药物的溶解度和生物利用度，高药物的安全性和有效提
２５其他方法．
２１沉淀法．
沉淀法是将难溶性的药物溶于一种有机溶剂中，然后在搅拌下加到能混溶的非溶剂中，药物使迅速达到过饱和而析出细小颗粒，形成胶体分散
体。沉淀法分为两步：一是结晶核的形成；二是结晶核的生长。通过控制搅拌速率、非溶剂一剂的体积溶比、物含量和温度等参数可获得粒径大小合适且药
性。纳米混悬剂作为２０世纪末发展起来的一种新的给药系统，药物中的应用受到广泛关注。在本文对纳米混悬剂的制备方法、理、用现状进行了阐述，举了其在药物制剂中的研究应原应列用，并对其优势、在的问题进行了分析和展望。存
Ｅａａｏｙｔｓ静脉造影剂ｌＮｎｓｓｍｎｅ
ＴｙｃａｉＥｌｎｈｍｅｔｃｎａＮａｏｙｔｍｓｎｓｓｅ
静脉抗癌１服降血脂２１局部
Ｉ Ⅱ期临床／Ｉ临床期Ｉ期临床
非诺贝特ＳｙＰａａｋｅｈｒｍ

纳米技术在药物制剂研究中的应用分析

纳米技术在药物制剂研究中的应用分析作者：董萍来源：《速读·下旬》2014年第06期摘要：药物低生物利用度始终阻碍和限制着药物制剂的发展，主要是由于大多数药物在水中具有难溶这一特性。

然而现代社会发展变化万千，各种新技术不断的产生，其中药物制剂的研究中逐渐的应用纳米技术，使得在水中难容药物低生物利用度的问题得到了很好的解决。

本文作者主要从纳米技术的特点以及本质进行分析，对纳米技术应用于药物制剂中的应用效果进行分析，详细介绍了纳米技术是什么，与过去所制造的药物相比存在哪些优势。

关键词：纳米技术；药物制剂；应用分析随着不断研究给药系统理论，高分子科学得到了高速的发展，药物系统的剂型和研究品种也一致增多和变化。

新兴的科技逐渐的应用于药物制剂中，相比较来说纳米技术已经比较成熟，现在已经在各个领域以及医药卫生行业广泛应用，尤其是药物制剂上。

经过研究发现，大部分物质得到纳米的尺度后，就可能出现性能突变，表现为一些不同于分子形式和宏观形式的特殊性能，这些特点均可以列入新型药物开发中，也说明药物研发开始了一个新的时代。

由于现代药学制剂的研究主要是运用新型科室的手段，将过去药物的束缚摒弃，制造新型的药物，让药物具有更多的优点，这些优点纳米药物均具备，使其能够帮助人们更好的战胜疾病。

一、何为纳米技术纳米属于一种长度单位，用符号表现为nm。

1纳米等于1毫微米，是一米的十亿分之一，约为10个原子的总长度。

做一个形象的比喻，假如说一个头发的直径是0.05mm，将其径向剖为5万根，每根的厚度大约就是1nm。

纳米技术是研究在0.1～100nm结构尺寸范围内的原子、电子以及分子的特性以及运动规律，这属于一项新兴的技术，也属于纳米级的制造技术。

科学家在长时间研究后发现，在物质的构成上，纳米尺度下隔离的原子或者分子具有很多新的特性，合理的运用这些设备能够制造出一些特定的功能，换句话说就是纳米技术。

纳米技术也就是一种用单个分子、原子射程物质的技术。

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XU Na1 , ZHONG W en2ying1 , ZHU Dan2ni2 (1. Department of Analytical Chem istry, China Pharmaceutical University , Nanjing 210009, J iangsu, China; 2. Department of Chinese Prescrip tion, China Pharmaceutical University, Nanjing 210038, J iangsu, China)
(2. 10 ±0. 48) 、(2. 70 ±0. 53) 、( 3. 00 ±0. 45)μg·mL - 1 ·
胃肠道吸收 ,故口服生物利用度低。提高难溶性药物在胃 h - 1。 Tmax分别为 (1. 03 ±0. 19) 、( 0. 97 ±0. 17) 、( 0. 92 ±
肠道的溶解度 ,是提高其生物利用度的有效方法 [4 ] 。从药物学来说药物的溶出速率还与药物颗粒的比表面
2. 3 增强在胃肠道的附着性纳米颗粒具有附着性。 [13 ] 因此 ,口服纳米粒子物质 (如 SLN )的吸收增强效应 ,还归因于微粒在胃肠道壁的吸附。药物在胃肠道释放后立即被
固体脂质纳米粒较尼群地平混悬液显著提高了尼群地平的吸收 ,造成胃肠道壁与血液药物浓度相差悬殊。从而使更
生物利用度。
外 , SLN 与其他脂质相同 ,也是通过脂肪酶降解 [14 ] 。粒子比表面积大使降解速度加快。当药物分子扩散在固体脂质
二指肠给药后 , Cmax 分别为 ( 1. 43 ±0. 12 ) 、( 1. 65 ± 基质中时 ,脂质降解为适当结构具有表面活性的单 - 、双 0. 14) 、(1. 89 ±0. 06) 、( 0. 45 ±0. 02)μg·mL - 1。 Tmax分甘油酯 ,药物在甘油酯胶束中被增溶。甘油酯胶束促进药
第 25卷第 8期 2 0 0 7年 8月
中华中医药学刊
CH IN ES E ARCH IVES O F TRAD IT IONAL CH IN ES E M ED IC IN E
Vol. 25 No. 8 Aug. 2 0 0 7
于药物的临床应用极为重要 ,不溶性或难溶性药物难以在
表面活性剂的混合物加热到与脂质相同温度 ,并在搅拌下中
加入脂质熔融体中。当脂质、水、助表面活性剂和表面活性
华中
剂以合适的比率混合时 ,仅在温和搅拌下就可以获得透明医的、热力学稳定的微乳体系。最后将微乳液分散于冷水中药
制得 SLN。微乳法制备简单 ,无需特殊设备 ,但若采用有机
溶剂为助乳化剂会有结晶析出。
许多药物在体外具有良好的药理活性 ,但应用于人体时却因溶解性差、口服难以吸收等原因而导致生物利用度低 ,限制了其临床应用。近年来环糊精包合技术、固体分散技术、共研磨技术、固体脂质纳米粒技术等广泛应用于改善难溶性药物生物利用度 ,其中固体脂质纳米粒技术是近几年发展起来的提高难溶性药物生物利用度的有效方法。
收稿日期 : 2007 - 03 - 12 基金项目 :国家自然科学基金资助项目 (30472197) 作者简介 :胥娜 (1979 - ) ,女 ,山东济南人 ,硕士研究生 ,研究方向 :
药物新剂型的研究与应用。通讯作者 :钟文英 (1969 - ) ,女 ,湖南桑植人 ,副教授 ,硕士研究生妮 2
(1. 中国药科大学基础部分析化学教研室 ,江苏南京 210009; 2. 中国药科大学中药复方教研室 ,江苏南京 210038)
摘要 :固体脂质纳米粒作为一种新型给药系统 ,可以提高难溶性药物生物利用度。就固体脂质纳米粒提高难溶性药物生物利用度的机理及应用作一介绍。
一定的关系。目前 ,固体脂质纳米粒提高难溶性药物生物利用度的
机理主要有以下几种。
亚微乳 ,粒径的降低是改善难溶性药物口服行为的关键因素。在 SLN 中 ,粒径范围低于 100nm ,降低粒径可增大比表面积和药物饱和溶解度 ,从而加快载药 SLN 体内释放速
2. 1 脂质对药物的增溶作用对 SLN 来说 ,要提高生物度。增大饱和溶解度可增加 SLN 在胃肠道的浓度。当药
积成正比 ,而比表面积与粒径成反比。因此 ,药物的粒径越
0. 21) h。AUC0→∞分别为 ( 6. 98 ±1. 08 ) 、( 8. 67 ±1. 52 ) 、 (9. 56 ±1. 33)μg·mL - 1 ·h - 1。随着表面活性剂 TW een80 的量的增加 ,甘油酯脂肪酸链降解速度越慢 ,生物利用度越
多的药物进入血液中 ,增加了药物的生物利用度 ;纳米粒子
M anjunath[7 ]等考察了脂质的化学组成对药物体内吸在胃肠道壁的吸附性也增加了载药纳米粒在胃肠的驻留时
收的影响 ,分别制备带不同脂肪酸链长度的脂质 { trimyris2 间 ,促进药物在胃肠道的吸收 ,从而提高生物利用度。此
tin (C14 ) 、tripalm itin (C16 ) 、tristearin ( C18 ) }制备的氯氮平固体脂质纳米粒与氯氮平混悬液的体内药动学情况。大鼠十
关键词 :固体脂质纳米粒 ;难溶性药物 ;生物利用度中图分类号 : R284 文献标识码 : A 文章编号 : 1673 - 7717 (2007) 08 - 1605 - 03
So lid L ip id N a nop a rtic le s fo r Enha nc ing the B io a va ila b ility o f Poo rly So lub le D rug s
小则其比表面积越大 ,接触周围介质的面积愈大 ,越有助于药物有效成分的溶出 [5 ] 。尤其针对难溶性药物 ,溶出过程
高。 TW een80结构中含有聚氧乙烯链 ,其空间阻碍作用延缓了脂质基质的降解 ,使生物利用度增加。
往往为吸收过程的限速过程 ,则粒径与药物的吸收就存在 2. 2 降低粒径增大比表面积与其他剂型一样 ,如微乳或
固体脂质纳米粒 ( solid lip id nanoparticles, SLN )发展于 20世纪 90年代初 ,系指以固态的天然或合成类脂如卵磷脂、三酰甘油等为载体材料 ,将药物包裹或内嵌于类脂核中 ,制成粒径约为 50～1000nm 的固体胶粒给药系统。 SLN 采用生理相容性好 ,毒性低的类脂材料为载体 ,对人体的毒副作用小 [1 ] ,室温及体温下呈固态粒子 [2 ] ,固体基质可以控制药物从 SLN 中的释放 [3 ] 。本文就其提高难溶性药物生物利用度中的应用作一介绍。 1 固体脂质纳米粒的制备 1. 1 高压匀质法高压乳化法是制备 SLN 可靠而有力的技术。其原理是用高压 ( 100～2000Pa)推动液体通过狭缝 (1000Pa时只有几个微米宽 ) ,流体在短距离内加速到非常高的速率 (大于 1000km ·h - 1 ) ,非常高的剪切力和空穴力撕开颗粒至亚微米尺度。
一步降解和随后对药物的增溶。
mL - 1 ·h - 1。 Tmax分别为 ( 0. 55 ±0. 24 ) 、( 0. 52 ±0. 08) 、
尼群地平溶解度低 ,首过效应明显 , 生物利用度低。 Kumar等对比了由 tripalm itin制备的尼群地平固体脂质纳米粒与尼群地平混悬液体内药动学特性。十二指肠给药
博士 ,研究方向 :药物新剂型的研究与应用及生物分析。
按工艺的不同又可分为热 - 匀质法和冷 - 匀质法。热
- 匀质法是在高于脂质熔点温度以上制备 SLN。载药熔融
脂质和相同温度的水、乳化剂的初乳可以用高剪切混合设
备制备 ,然后 ,在脂质熔点以上温度进行初乳的高压乳匀。
通常较高的温度可制得较小的颗粒尺寸。
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固体脂质纳米粒在提高难溶性药物生物利用度中的应用
冷 - 匀质法是溶解或分散药物在脂质熔融体中 ,然后 ,
将含药熔体快速冷却 (例如用干冰或液氮 ) 。高的冷却速
度有利于药物在脂质基材中的均匀分布 ,再将固态的含药
脂质研磨到微米级尺寸。
热 - 匀质法制得的 SLN 粒径小且分布窄但可能导致
药物的降解 ;冷 - 匀质法适用于对温度敏感的药物 ,但该法
成混合胶束 ,既而促进药物的吸收。此外 ,胃肠道的蠕动以水飞蓟素体内吸收的影响。分别制备粒径为 150、500、
及表面活性物质的存在使 SLN 形成中间态乳浊液 ,当乳浊 1000nm 水飞蓟素固体脂质纳米粒 ,大鼠灌胃后 , Cmax分
液液滴处于纳米级范围时 ,有利于中间态乳浊液液滴的进别为 (1. 83 ±0. 43 ) 、( 0. 94 ±0. 06 ) 、( 0. 76 ±0. 06 )μg·
利用度 ,药物的吸收与脂质密切相关 ,可以用“吸收促进效应 ”来说明 [6 ] 。口服 SLN 后 ,脂质在消化道经酶降解形成单 - 、双 - 甘油酯。随后 ,这些降解产物与胆盐相互作用形
物在胃肠道中以被动转运的形式吸收时 ,胃肠道局部药物浓度的增加 ,可增加药物在胃肠道的吸收。
何军 [12 ]等对比了水飞蓟素固体脂质纳米粒的粒径对
(0. 61 ±0. 08) h。AUC0→∞分别为 ( 7. 11 ±1. 97 ) 、( 3. 41 ± 1. 94) 、(2. 80 ±0. 44)μg·mL - 1 ·h - 1。说明降低固体脂质纳米粒粒径可以提高水飞蓟素的体内吸收。