药物化学第四章非甾体抗炎药

非甾体抗炎药酮洛芬的合成金文斐，余刘东，李泓江，袁明伟，李宏利，江登榜，袁明龙，蒋 琳**(云南民族大学 化学与环境学院，生物基材料绿色制备技术国家地方联合工程研究中心，云南 昆明　650504)摘要：酮洛芬是一种药效优良，副作用小的非甾体抗炎药,临床上广泛用于消除各类炎症和疼痛. 针对传统工艺选择性差、操作繁琐等问题，以3-碘苯甲酸为起始原料，经过与苯的傅克酰基化、与丙二酸二乙酯催化偶联、甲基化、Krapcho 脱酯基反应、酯水解共5步反应合成酮洛芬，总产率为58%. 改进的合成方法反应条件温和、化学选择性好、操作简便，具有较好的工业化应用前景.关键词： 酮洛芬；非甾体抗炎药；丙二酸二乙酯；偶联反应；Krapcho 脱酯基反应中图分类号：O621.3 文献标志码：A 文章编号：0258−7971(2021)01−0147−05酮洛芬（ketoprofen ），又名酮基布洛芬，化学名为α-甲基-3-苯甲酰基苯乙酸，结构如图1所示，属2-芳基丙酸类非甾体抗炎药物. 该化合物分子中含有一个手性中心，产生一对对映异构体，其中，右旋酮洛芬作为抗炎抗风湿的药效成分，而左旋酮洛芬几乎无药理活性，临床以外消旋体供药为主[1]. 酮洛芬由法国Rhone-Poulenc 公司研发并于1973年首次在法国上市，作用机制主要是通过抑制体内环氧合酶、脂氧化酶的生物活性，减少致炎物质前列腺素、白三烯的合成，从而产生良好的解热、镇痛以及抗炎作用. 酮洛芬临床上适用于治疗各类关节炎和术后、癌症疼痛，与同类药物布洛芬、萘普生等相比，具有药效强、剂量小、耐受性好、口服易吸收等优点[2].酮洛芬的化学结构包含二苯甲酮和α-取代的丙酸侧链两部分，已报道的合成方法多数是以间位甲基或卤素（Cl, Br ）取代的苯甲酸为起始原料，经傅克反应合成二苯甲酮片段，再通过苯环间位的甲基或卤素的化学转化拼合侧链部分（图2）. 如：苯乙腈法经3-甲基二苯甲酮的苄位卤代、氰基取代、甲基化、水解得到（路线1）[3]；3-苯甲酰基苯乙酮法从3-溴二苯甲酮经格氏反应、Darzen 反应、氧化得到（路线2）[4]；丙二酸二乙酯法从3-溴二苯甲酮经偶联、苄位甲基化、水解、脱羧反应得到（路线3）[5].此外，文献报道的合成方法还包括1,2-芳基迁移法[6]、苯胺法[7]、苯乙烯法[8]、苯乙酮法[9]，等. 迄今为止，虽然酮洛芬的合成路线较多[10, 11]，但仍然存在各种缺点，例如：苯乙腈法需要用剧毒的氰化试剂，另外，苄位甲基化时易形成单取代和二取代的混合物，使得后续难分离[4, 12]；3-苯甲酰基苯乙酮法用格氏反应合成3-乙酰基二苯甲酮需要预先保护底物中的羰基，且格氏反应条件严苛，操作繁琐；1,2-芳基迁移法采用四乙酸铅作重排试剂，易造成药物中重金属残留；苯胺法、苯乙烯法用氧化反应生成二苯甲酮的羰基，存在潜在的火灾爆炸危险性，因此，传统工艺面临创新和优化的压力.综合考虑已报道方法的优、缺点，我们选择对丙二酸二乙酯法进行以下改进和优化：①采用碘化亚铜为催化剂，2-苯基苯酚为配体，通过偶联反应合成2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（2）；②碳酸钾作碱，采用相转移反应条件实现化合物2的苄位收稿日期：2020-05-25； 接受日期：2020-07-28； 网络出版日期：2020-09-30基金项目：国家自然科学基金(21302163)；云南民族大学生物基功能材料研究与应用科技省创新团队支持计划(2017HC034).作者简介：金文斐(1995−)，女，山东人，硕士生，主要研究有机合成化学. E-mail: *****************.** 通信作者：蒋　琳(1981−)，女，云南人，博士，副教授，主要研究有机小分子催化及药物合成. E-mail ：*********************.图 1 酮洛芬的化学结构Fig. 1 Chemical structure of ketoprofen云南大学学报（自然科学版），2021, 43（1）:147~151Journal of Yunnan University: Natural Sciences EditionDOI: 10.7540/j.ynu.20200218甲基化；③采用Krapcho 反应脱酯基、再水解生成酮洛芬中α-取代的丙酸侧链. 设计的合成路线如图3所示.1 实验部分1.1 仪器与试剂　Optimelt 全自动熔点仪（美国Stanford 大学研究所）；BrukerAvance-II 400 MHz 型核磁共振仪（德国Bruker 公司）；IS10型傅里叶变换红外光谱仪（美国Nicolet 公司）；LTQ-Orbitrap XL 高分辨质谱仪（美国Thermo Fisher Scientific 公司）；Finnigan LCQDECA 型液质联用仪(美国Thermo Finnigan 公司).3-碘苯甲酸、丙二酸二乙酯、碳酸铯、碘化亚铜、氯化钠等所用试剂均为市售分析纯或化学纯，购买自上海泰坦、阿拉丁等生化科技股份有限公司.1.2 合成方法　1.2.1 3-碘二苯甲酮（1）的合成　3-碘苯甲酸(100.0 g, 0.40 mol)溶于200 mL 二氯甲烷(DCM)，室温下加入氯化亚砜(34.8 mL, 0.48 mol)和0.5 mL N,N-二甲基甲酰胺，回流反应4 h ，减压浓缩，残余物溶于100 mL 苯，于0 °C 下分批加入三氯化铝(186.6 g, 1.4 mol)，升温至60 °C 反应5 h ，将反应液倒入100 g 碎冰和60 mL 浓盐酸的混合物中进行淬灭，分离有机相，水相用适量乙酸乙酯分2次萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠洗至中性，再用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，残余物用甲基叔丁基醚和乙醇混合溶剂重结晶，得淡黄色固体107.8 g ，为3-碘二苯甲酮（1），产率：88%. m.p. 41～42 °C （文献值[13] 41～42 °C ）; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.63～7.59 (m, 1H), 7.51～7.48 (m, 2H),7.24～7.20 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ:195.2, 141.3, 139.6, 138.7, 137.0, 133.0, 130.2, 130.1,图 2 代表性的酮洛芬合成路线Fig. 2 Representative synthetic routes of ketoprofen图 3 酮洛芬的合成路线设计Fig. 3 Synthetic route design of ketoprofen148云南大学学报（自然科学版） 第 43 卷129.3, 128.6, 94.2.1.2.2 2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（2）的合成　500 mL圆底烧瓶中依次加入碘化亚铜(3.3 g, 17.5 mmol)，2-苯基苯酚(6.0 g, 35.0 mmol)，碳酸铯(228.1 g, 0.70 mol)，氩气保护下，依次加入100 mL 无水四氢呋喃、化合物1(107.8 g, 0.35 mol)和丙二酸二乙酯(215.2 mL, 0.70 mol)，于70 °C避光反应24 h，反应液冷却至室温，加入100 mL饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯提取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，得淡黄色液体102.1 g，为2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（2）的粗品，可不经纯化直接用于下步反应. 化合物2的结构表征数据与文献[14]报道一致. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82～7.76 (m, 4H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61～7.57 (m, 1H), 7.51～7.47 (m, 3H), 4.69 (s, 1H), 4.26～4.18 (m, 4H), 1.26 (t, J = 8.0 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 196.3, 167.9, 137.9, 137.5, 133.4, 133.2, 132.7, 131.2, 130.2, 130.1, 128.7, 128.5, 62.2, 57.9, 14.1.1.2.3 2-甲基-2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（3）的合成　100 mL水中加入碳酸钾(103.7 g, 0.75 mol)和四丁基溴化铵(9.7 g, 0.03 mol)，转移至上步反应所得化合物2(102.1 g, 0.30 mol, 作纯品计)的200 mL 甲苯溶液中. 加热至60 °C，搅拌下向反应瓶中缓慢滴加硫酸二甲酯(42.6 mL, 0.45 mol)的50 mL甲苯稀释液，约40 min滴加完，60 °C反应8 h，反应液冷却至室温，分离有机相，用10%氨水洗3次，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，得淡黄色液体95.7 g，为2-甲基-2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（3）的粗品，可不经纯化直接用于下步反应. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56～7.53 (m, 1H), 7.46～7.42 (m, 3H), 4.24～4.16 (m, 4H), 1.87 (s, 3H), 1.21 (t, J = 8.0 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 196.2, 171.0, 138.6, 137.4, 137.3, 132.5, 131.7, 130.0, 129.3, 129.2, 128.3, 128.1, 61.9, 58.7, 22.2, 13.9; IR (KBr)ν: 2 981, 1 734, 1 661, 1 449, 1 284, 1 179, 1 078, 721 cm−1; ESI-HRMS m/z: C21H22O5 [M+Na]+计算值377.136 5, 测定值 377.1362.1.2.4 α-甲基-(3-苯甲酰基)苯乙酸乙酯（4）的合成　上步反应所得化合物3 (95.7 g, 0.27 mol，作纯品计)溶于80 mL二甲基亚砜，加入氯化钠(31.5 g,0.54 mol)和水(19.4 mL, 1.08 mol), 150 °C反应约6 h，冷却至室温，加入100 mL水，乙酸乙酯提取3次，合并有机相，再用适量水洗3次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，残余物经硅胶快速柱层析纯化(石油醚-乙酸乙酯 体积比15:1)，得淡黄色液体67.8 g，为α-甲基-(3-苯甲酰基)苯乙酸乙酯（4），产率：69% (以化合物1摩尔数计，共计3步反应)，化合物4的结构表征数据与文献[9]报道一致. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.44～7.39 (m, 2H), 7.34～7.28(m, 3H), 4.02～3.93 (m, 2H), 3.63 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 4.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 196.5, 174.1, 141.0, 137.9, 137.5, 132.5, 131.6, 130.1, 129.2, 129.0, 128.6, 128.3, 61.0, 45.4, 18.6, 14.2.1.2.5 酮洛芬的合成　化合物4(67.8 g, 0.24 mol)溶于100 mL乙醇，将NaOH(10.4 g, 0.26 mol)溶于10 mL乙醇，0 °C下滴加到反应液中，10 min滴完，0 °C反应约30 min，TLC监测化合物4转化情况.转化完全后向反应液中滴加浓度为2 mol/L的稀盐酸，调节反应液pH至强酸性，加入乙酸乙酯和水进行萃取，水相再用乙酸乙酯提取2次，合并有机相，食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，待残余物固化后用甲基叔丁基醚和乙醇混合溶剂重结晶，得白色固体58.5 g，为目标产物酮洛芬，产率：96%. m.p. 93～94 °C（文献[11]: 93.7～95.2 °C）. 目标产物的结构表征数据与文献[15]报道一致. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81～7.78 (m, 3H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61～7.56 (m, 2H), 7.50～7.43 (m, 3H), 3.83 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 8.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 196.0, 179.4, 141.6, 138.7, 137.6, 133.4, 131.8, 130.2, 129.5, 128.8, 127.6, 44.2, 18.3; ESI-MS m/z: 255 [M+H]+.2 讨论2.1 偶联反应合成2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（2）　丙二酸二乙酯法以亚铜盐催化3-溴二苯甲酮和丙二酸二乙酯偶联，生成中间体2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（2）. 传统方法中溴化亚铜用量多达1.5倍量比，而丙二酸二乙酯用量为2.5倍量比且需要预制成钠盐. 改进的合成工艺采用活性更强的3-碘二苯甲酮为原料，在碘化亚铜为催化剂，第 43 卷金文斐等：非甾体抗炎药酮洛芬的合成1492-苯基苯酚为配体，碳酸铯作碱的催化体系中反应，大大减少了亚铜盐和丙二酸二乙酯的用量(分别为0.025倍量比和1倍量比)，且丙二酸二乙酯不需要预先成盐，简化合成步骤的同时也节约了反应原料.2.2 甲基化反应合成2-甲基-2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（3）　由于双酯基的活化效应，2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（2）的苄位具有较高的反应活性，改进的合成方法采用相转移反应实现苄位甲基化，用碳酸钾代替传统方法中的氢化钠，反应条件温和，操作更安全.2.3 酮洛芬侧链的合成　传统方法从2-甲基-2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（3）合成酮洛芬侧链时采用先水解，再加热脱羧的顺序，水解生成的羧酸根高温下易和二苯甲酮的羰基缩合. 改进的合成方法采用Krapcho 反应脱酯基、再水解的顺序. 由于水解生成的羧酸根只存在于低温下，只要水解完全后及时酸化，即可很好地避免缩合副反应的发生.3 结论以3-碘苯甲酸为起始原料，经过傅克酰基化、催化偶联、苄位甲基化、Krapcho 脱酯基、酯水解共5步反应合成非甾体抗炎药酮洛芬，总产率为58%. 优化后的合成方法与传统方法相比，具有化学选择性好、操作简便、反应条件温和、原子经济性较高的优点，具有较好的工业化应用前景.参考文献：Kantor T G. Ketoprofen: a review of its pharmacologic and clinical properties[J]. Pharmacotherapy, 1986, 6(3):93-102. DOI: 10.1002/j.1875-9114.1986.tb03459.x.[1]石开云, 余清宝. 酮洛芬药理研究进展[J]. 中国药业,2015, 24(23): 1-6.Shi K Y, Yu Q B. Progresses in pharmacological study of ketoprofen[J]. China Pharmaceuticals, 2015, 24(23):1-6.[2]陈芬儿, 张文文, 董恩莲. 酮洛芬的改进合成法[J]. 中国医药工业杂志, 1992, 23(7): 290-292. DOI: 10.16522/ki.cjph.1992.07.002.Chen F R, Zhang W W, Dong E L. Improved synthesis of ketoprofen[J]. Chinese Journal of Pharmaceuticals,1992, 23(7): 290-292.[3]吕布, 汪永忠, 李颖. 酮基布洛芬的合成工艺研究[J].中国药物化学杂志, 2000, 10(2): 127-128. DOI: 10.14142/21-1313/r.2000.02.013.[4]Lu B, Wang Y Z, Li Y. A study on the synthesis of ketoprofen[J]. Chinese Journal of Medicinal Chemistry,2000, 10(2): 127-128.Oturan M A, Pinson J, Saveant J, et al. Electrochemic-ally induced SRN1 aromatic nucleophilic substitution.Monoanions of β-dicarbonyl and β-cyanocarbonyl com-pounds as nucleophiles[J]. Tetrahedron Lett, 1989,30(11): 1 373-1 376. DOI: 10.1016/S0040-4039(00)99468-1.[5]陈芬儿, 张文文. 酮基布洛芬的合成[J]. 中国医药工业杂志, 1991, 22(8): 344-345. DOI: 10.16522/ki.cjph.1991.08.004.Chen F R, Zhang W W. Synthesis of ketoprofen[J].Chinese Journal of Pharmaceuticals, 1991, 22(8): 344-345.[6]陈芬儿, 万江陵, 冯秀梅, 等. 苯胺合成酮基布洛芬的工艺研究[J]. 华西药学杂志, 1995, 10(4): 212-214.DOI: 10.13375/ki.wcjps.1995.04.007.Chen F R, Wang J L, Feng X M, et al. Synthesis of ketoprofen from aniline[J]. West China Journal of Phar-maceutical Sciences, 1995, 10(4): 212-214.[7]Shimizu I, Matsumura Y, Arai Y. (Phenylethenyl)phenylpropionaldehyde and method for producing (ben-zoylphenyl) propionic acid using the same[P]. EP:0282066B1, 1992-05-27.[8]Mitra R B, Joshi V S. A novel synthesis of ketoprofen,important non-steroidal antiinflammatory agent[J]. Sy-nth Commun, 1988, 18(18): 2 259-2 265. DOI: 10.1080/00397918808082368.[9]石开云, 余清宝, 邹晓川. 酮洛芬合成方法研究进展[J]. 精细化工, 2015, 32(8): 841-848. DOI: 10.13550/j.jxhg.2015.08.001.Shi K Y, Yu Q B, Zou X C. Study of research progress in the synthetic methods of ketoprofen[J]. Fine Chemic-als, 2015, 32(8): 841-848.[10]石亚磊, 李杨, 周俊鹏, 等. 酮基布洛芬的新合成工艺[J]. 中国医药工业杂志, 2017, 48(6): 821-824. DOI:10.16522/ki.cjph.2017.06.006.Shi Y L, Li Y, Zhou J P, et al. A novel synthetic pro-cess of ketoprofen[J]. Chinese Journal of Pharmaceutic-als, 2017, 48(6): 821-824.[11]张毅, 糜玲, 陈瑞, 等. 酮洛芬的合成方法研究[J]. 化学研究与应用, 2018, 30(6): 967-969. DOI: 10.3969/j.issn.1004-1656.2018.06.017.Zhang Y, Mi L, Chen R, et al. A synthetic method for ketoprofen[J]. Chemical Research and Application,2018, 30(6): 967-969.[12]Olah G A, Wang Q, Sandford G, et al. Iodination of de-activated aromatics with N-iodosuccinimide in tri-[13]150云南大学学报（自然科学版） 第 43 卷fluoromethanesulfonic acid(NIS-CF 3SO 3H) via in situ generated superelectrophilic iodine(I) trifluorometh-anesulfonate[J]. J Org Chem, 1993, 58(11): 3 194-3 195.DOI: 10.1021/jo00063a052.张睿. 非甾体解热镇痛消炎药物吡酮洛芬的合成及工艺研究[D]. 天津: 天津理工大学, 2010.Zhang R. Synthesis and technology study of piketopro-fen, an antipyretic and analgesic non-steroidal anti-in-[14]flammatory drug[D]. Tianjin: Tianjin University of Technology, 2010.石亚磊. 酮基布洛芬的合成工艺研究及手性拆分[D].浙江: 浙江理工大学, 2016.Shi Y L. Study on the synthetic process of ketoprofen and its chiral resolution[D]. Zhejiang: Zhejiang Sci-Tech University, 2016.[15]Synthesis of non-steroidal anti-inflammatory drug—ketoprofenJIN Wen-fei ，YU Liu-dong ，LI Hong-jiang ，YUAN Ming-wei ，LI Hong-li ，JIANG Deng-bang ，YUAN Ming-long ，JIANG Lin **(School of Chemistry and Environment, National and Local Joint Engineering Research Center for Green PreparationTechnology of Biobased Materials, Yunnan Minzu University, Kunming 650504, Yunnan, China)Abstract: Ketoprofen has significant analgesic and anti-inflammatory activities. It has been one of the most frequently used non-steroidal anti-inflammatory drugs in clinic for the treatment of inflammation and pain, and no cases of adverse side effects have been observed so far. To overcome the drawbacks of current synthetic methods,such as poor chemoselectivity and tedious work-up procedures, an optimization study was conducted. Using 3-iodobenzoic acid as a starting material, ketoprofen was prepared by Friedel-Crafts acylation with benzene, coupling reaction with diethyl malonate, methylation, Krapcho decarbalkoxylation and ester hydrolysis.The overall yield of the 5 synthetic steps is 58%. Compared with the reported methods, this optimized protocol has the advantages of mild reaction conditions, good chemoselectivity and facile operation. Thus, this protocol has a good prospect of industrial application.Key words: ketoprofen ；non-steroidal anti-inflammatory drug ；diethyl malonate ；coupling reaction ；Krapcho decarbalkoxylation第 43 卷金文斐等：非甾体抗炎药酮洛芬的合成151。

时间安排教学环节及内容安排设计意图评注组织教学（情景描述）秋冬来临，气温变化较快，是感冒发烧的多发季节，也是风湿病、类风湿病关节炎疾病的多发季节。

作为一名药学专业德尔学生，如果家中有这类病人，该如何指导他们合理用药？胃溃疡病人可否服用阿司匹林来治疗感冒呢？（过渡）本章我们一起来认识以下解热镇痛药和非甾体抗炎药。

（板书）第四章解热镇痛药和非甾体抗炎药第一节解热镇痛药（互动）你们记得当你们感冒头痛发烧时有用过哪些药物吗？（讲解）解热镇痛药在退热的同时能在一定程度上缓解疼痛，主要用于慢性钝痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛及痛经等，而对于锐痛和内脏平滑肌的绞痛无效。

除少数药物（如乙酰苯胺类）以外，其他大部分药物都具有抗炎、抗风湿作用，甚至有的药物还具有抗痛风的作用。

解热镇痛药能使发热病人的体温降至正常，并能缓解中等程度疼痛的药物。

其中多数还兼有抗炎和抗风湿的作用。

作用机制为选择性地抑制花生四烯酸环氧化酶的活性，阻断或减少前列腺素的生物合成，而达到消炎、解热、镇痛作用。

（图示）分析作用机制（见PPT），比较解热镇痛药与镇痛药的作用部位与靶点。

（板书）一、分类与发展（讲解）解热镇痛药是一类能使发热病人的体温降至正常水平（但对正常人的体温没有影响），并能缓解疼痛的药物。

1.临床上使用的解热镇痛药按化学结构分为三大类：水杨酸类：阿司匹林。

乙酰苯胺类：对乙酰氨基酚。

吡唑酮类：尼芬那宗。

2.知识拓展——水杨酸类的结构修饰水杨酸类结构中羧基是产生抗炎作用的重基团，但也是引起胃肠道刺激的主要基团。

因此，对水杨酸类的羧基或羟基进行结构修饰，做成相应的酰胺、酯和盐，可以降低羧基的酸性，减少或克服其对胃肠道刺激的副作用。

另外，在其羧基或羟基的对位引入氟代苯基也能起到同样的效果（图示）水杨酸类衍生药物。

3.（图示）乙酰苯胺类发展史4.（自学）吡唑酮类药物的发展史。

安替比林、氨基比林、安乃近、尼芬那宗。

（板书）二、稳定性（问题）分析阿司匹林、对乙酰氨基酚的结构，思考它们的化学性质与稳定性。

⾮甾体抗炎药（答案）远程药学专升本药物化学平时作业（⾮甾体抗炎药）参考答案姓名——————————— 学号——————————— 成绩————————⼀、写出下列药物的化学结构或名称、结构类型及其临床⽤途1阿司匹林COOHOCOCH 3⽔杨酸类解热镇痛抗炎作⽤2扑热息痛HO NH CH 3O 苯胺类解热镇痛3 贝诺酯OCOCH 3COONHCOCH 3 ⽔杨酸类解热镇痛抗炎作⽤ 4 布洛芬CHCH 2CH 3CH CHCOOH CH 3 芳基丙酸类抗炎镇痛作⽤5 萘普⽣CHCOOHCH 3CH 3O芳基丙酸类抗炎镇痛作⽤6 吲哚美⾟NCH 2COOH CH 3C O ClCH 3O吲哚⼄酸类抗炎镇痛作⽤ 7N N H 3C CH 3NCH 32SO 3Na 安乃近吡唑酮类解热镇痛抗炎8NHClCOONa Cl 双氯芬酸钠芳基与杂环芳基⼄酸类⼆、写出下列药物的结构通式1芳基烷酸类⾮甾体抗炎药C ArHCOOH CH 3X2 ⽔杨酸类抗炎药OHOO CH3R三、名词解释：1. 解热镇痛药：指兼具解热和镇痛作⽤的⼀类药物，解热主要可以使发热病⼈的体温恢复到正常⽔平，镇痛主要指可以缓解如头痛关节痛等的轻、中度疼痛，⼤多还有⼀定的抗炎活性。

2．⾮甾体抗炎药：指化学结构区别于甾类激素的⼀类具有抗炎、解热和镇痛作⽤的药物，对类风湿性关节炎、风湿热等有显著疗效的药物，具有抗炎镇痛等作⽤。

四、选择题：1、以下哪⼀个是阿司匹林和对⼄酰氨基酚组成的前药（B）A．双氯芬酸钠B．贝诺酯C．优司匹林D．⽔杨酰胺2、以下药物中酸性最弱的是( B)A．阿司匹林B．吡罗昔康C．吲哚美⾟D．保泰松3、以下哪个药物结构中含对氯苯甲酰基结构⽚断( A )A.吲哚美⾟B.氨基⽐林C.氯贝丁酯D.萘普⽣4、具有NSO OCH3OHNONH结构的药物是( C )A.萘普⽣B.布洛芬C.吡罗昔康D.美洛昔康5、以下哪个药物以右旋体⽤药( C )A.布洛芬B⼄酰⽔杨酸C、萘普⽣D、贝诺酯6以下关于阿司匹林的正确叙述是（多选题）：(AC)A ⼜称⼄酰⽔杨酸B化学名是2-⼄酰氧基-苯甲酸酯C、中国药典规定检查本品中的⽔杨酸杂质D、性质稳定，疗效确切7、阿司匹林中检查碳酸钠中的不溶物不包括(B)A. 醋酸苯酯B. ⽔杨酸C. ⼄酰⽔杨酸苯酯D. ⽔杨酸苯酯8、解热镇痛药物的作⽤机制是(A)A. 抑制前列腺素的⽣物合成B. 促进前列腺素的⽣物合成C. 激活环氧化酶的活性D. 抑制脂氧化酶的活性9、下列哪种性质与布洛芬符合（C ）A 在酸性或碱性条件下均易⽔解B 在空⽓中放置可被氧化，颜⾊逐渐变黄⾄深棕C 可溶于氢氧化钠或碳酸钠⽔溶液中D 易溶于⽔，味微苦10、以下属于芳基烷酸类⾮甾体抗炎药物的是：（多选）(ABC)A.双氯芬酸钠B.萘普⽣C.酮洛芬D.甲芬那酸E.吲哚美⾟11、下列哪个为⾮甾体抗炎药? (B)A.地塞⽶松B.双氯芬酸钠C.氢化可的松D.倍他⽶松12、以下哪个药物只有解热作⽤⽽不具有抗炎活性( C)A.安乃近B. 阿司匹林C. 扑热息痛D.布洛芬13、芳基丙酸类药物最主要的临床作⽤是( D)A 抗癫痫B 中枢兴奋C 抗病毒D 消炎镇痛14、在阿司匹林合成中产⽣的可引起过敏反应的副产物是(A)A.⼄酰⽔杨酸酐B.⽔杨酸C.苯酚D.⽔杨酸苯酯15、⼄酰⽔杨酸制备中的浓硫酸的作⽤是：( D)A.原料B.温度控制作⽤C.参加反应D.催化剂16、对⼄酰氨基酚中毒的临床⽤药措施是给予：A.⼩苏打溶液B.葡萄糖盐⽔（C）C.N-⼄酰半胱氨酸D.灌胃17、赖氨匹林是由阿司匹林和赖氨酸形成的盐，其设计原理是A.形成前药B.协同增效C.成盐屏蔽阿司匹林的酸性D.形成硬药18、以下解热镇痛药物⽔溶性最好的是：（C）A.阿司匹林B.对⼄酰氨基酚C.安乃近D.布洛芬19、吲哚美⾟的诞⽣得益于现象得到启发（A）A.风湿病⼈⾊氨酸代谢紊乱B. 风湿病⼈尿酸代谢紊乱C.偶然发现D.从阿司匹林结构得到启发20、化学名为2-（4-异丁基苯基）丙酸的药物是（C）A.保泰松B.甲芬那酸C.布洛芬D.萘普⽣21、⾮甾类抗炎药物的英⽂缩写为：（D）A. NASIDB.NSAIDC. NASIDsD.NSAIDs22 、下列哪个药物代表布洛芬( A )23、下列哪⼀种药物属于吡唑酮类解热镇痛抗炎药？（ C ）A.萘普⽣B.吲哚美⾟C.保泰松D.对⼄酰氨基酚24、下列哪⼀种药物不溶于碳酸氢钠溶液？（ C ）A.布洛芬B.吲哚美⾟C.扑热息痛D.萘普⽣25、阿司匹林的性质与下列哪⼀条不符？（ C ）A.为微带醋酸臭的⽩⾊结晶或结晶性粉末B.可溶于碳酸钠溶液中C.遇三氯化铁试液呈红⾊反应D.不可与硬脂酸镁配伍26、药典规定扑热息痛应检查哪⼀项杂质的含量？( D )A.醋酸B.⽔杨酸C.醋酸苯酯D.对氨基苯酚27、阿司匹林⽣产中产⽣的醋酸苯酯、⽔杨酸苯酯和⼄酰⽔杨酸苯酯可通过检查在哪个溶液中的澄清度控制限量( C )A.NaOH溶液B.HCl溶液C.Na2CO3溶液D.NaHCO3溶液五、简答题1、写出以⽔杨酸为原料合成阿司匹林的反应式，并写出其主要杂质、来源和检查⽅法。

⾮甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs， NSAIDS）是⼀类具有抗炎作⽤和解热、镇痛作⽤药物。

临床上⽤于治疗胶原组织疾病，例如风湿、类风湿性关节炎，⾻关节炎等。

此类药物的化学结构与⽪质激素类抗炎药物不同，因此被称为⾮甾体抗炎药。

抗炎作⽤机制与其在体内抑制前列腺素（Prostaglandines， PGs）的⽣物合成有关。

已经证明前列腺素是⼀类致热物质，其中前列腺素E2（PGE2）致热作⽤。

前列腺素本⾝致痛作⽤较弱，但能增强其他致痛物质例如缓激肽、5-羟⾊胺等的致痛作⽤，使疼痛加重。

另外，前列腺素也是⼀类炎症介质。

⾮甾体抗炎药通过抑制环氧合酶（Cyclo-oxygenase，COX）阻断前列腺素的⽣物合成发挥消炎、解热镇痛作⽤。

近年来发现环氧合酶有COX1和COX2两种亚型，COX2是导致炎症反应的酶，因此寻找⾼选择性的COX2抑制剂可得到更安全的药物。

⾮甾体抗炎药按化学结构类型分为：⽔杨酸类、⼄酰苯胺类、吡唑酮类、3，5-吡唑烷⼆酮类、芳基烷酸类、邻氨基苯甲酸类、1，2-苯并噻嗪类等。

包括芳基乙酸类和芳基丙酸类。

一、芳基乙酸类：5-羟色胺（3-（β-羟基乙基）-5-羟基吲哚）是一种炎症介质。

对吲哚乙酸衍生物进行研究，发现了吲哚乙酸类非甾体抗炎药吲哚美辛（Indomethacin）具有良好的抗炎活性，但常有胃肠道等副反应。

对吲哚美辛进行结构改造，将吲哚环上的-N=用其电子等排体-CH=取代，得到茚衍生物，找到抗炎药舒林酸（Sulindac），副作用小于吲哚美辛。

临床上常用的还有苯乙酸衍生物双氯芬酸钠（DiclofenacSodium），依托度酸（Etodolac）与其他多数非甾体抗炎药相比，对COX-2有更大的选择性（COX2：COX-1活性比约为10），胃肠道副作用小。

芬布芬（Fenbufen）具有羰基酸结构，为前体药物，在体内生成联苯乙酸发挥药效。

1.吲哚美辛（Indomethacin）化学名：1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚3-乙酸。

又名消炎痛性质：（1）吲哚美辛为类白色或微黄色结晶性粉末，室温下在空气中稳定。

结构中含酰胺键，其水溶液在pH2-8时较稳定，遇强酸，强碱易被水解，生成对氯苯甲酸和5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚3-乙酸，其分解产物可进一步氧化成有色物质。

吲哚美辛遇光也会逐渐分解，应避光保存。

（2）吲哚美辛溶于稀氢氧化钠液中，加重铬酸钾溶液加热至沸，酰胺键被水解，再加硫酸加热则显紫色。

吲哚美辛溶于稀氢氧化钠液中，加亚硝酸钠溶液，加热至沸后放冷，加盐酸显绿色，放置后渐变黄色。

用途：吲哚美辛为芳基乙酸类非甾体抗炎药。

用于治疗风湿性关节炎等。

2.舒林酸（Sulindac）舒林酸为前药，体外无活性，在体内被代谢为甲硫化物发挥药效。

副作用比吲哚美辛小。

3.双氯芬酸钠（DiclofenacSodium）化学名：2-[（2，6-二氯苯基）氨基]-苯乙酸钠，又名双氯灭痛。

双氯芬酸钠为苯乙酸衍生物，结构中有氯原子，加碳酸钠炽灼至炭化，进行有机破坏后，加水煮沸过滤，滤液显氯化物鉴别反应。