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16预防与治疗·专家门诊免疫治疗，出现不良反应怎么办□镇江市第四人民医院肿瘤科副主任医师 黄 华随着免疫检查点抑制剂（ICIs），如派姆单抗（商品名可瑞达）、信迪利单抗（商品名达伯舒）等在各类恶性肿瘤治疗中的广泛应用，免疫治疗相关不良反应（irAEs）逐渐引起人们的关注和重视。
其在发生时间上与传统抗肿瘤药物有着显著差异，通常可于给药后数周至数年内发生，故密切观察并随访患者在治疗中和治疗后可能出现的相关不良反应十分重要。
一般而言，不同部位免疫治疗相关不良反应的发生率为：皮肤毒性＞胃肠道毒性＞肝脏毒性＞肾毒性＞肺毒性＞内分泌毒性。
研究发现，ICIs相关皮肤毒性的发生率为34%～45%，其临床表现为斑丘疹和瘙痒，严重的皮肤不良反应包括Stevens-Johnson综合征（史-约综合征，一种累及皮肤和黏膜的急性水疱病变）和中毒性表皮坏死松懈症等。
ICIs相关消化系统毒性，如腹泻发生率为12.1%～35.4%；结肠炎发生率为0.7%～9.1%，可伴有腹痛、便血、发热或其他胃肠道症状。
ICIs相关肝脏毒性的发生率为5%～10%，临床表现大多数为小叶性肝炎。
ICIs相关肾脏毒性的发生率为9.9%～29%，绝大多数表现为急性肾小管间质性肾炎。
ICIs相关肺毒性的发生率为2%～5%，早期症状为非特异性，如咳嗽、呼吸困难、低氧血症。
ICIs相关内分泌毒性，其中甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进的发生率分别为5%～8%和3%；垂体炎的发生率为1%～17%；1型糖尿病是相对少见的免疫相关不良反应，目前缺乏大规模的队列研究报道，尚无明确的发病率或患病率报道。
近年来随着关于免疫检查点抑制剂的研究不断深入，在免疫治疗相关不良反应的相关治疗等方面取得了许多进展。
对此笔者特进行了整理，希望能帮助大家对免疫治疗有更多了解。
对于ICIs相关肺毒性的治疗时机和手段，取决于疾病的严重程度和ICIs相关肺炎分类依据，包括停止ICIs治疗、对症治疗和皮质类固醇激素。
一文打尽！免疫治疗常见的7大不良反应！免疫药物（PD-1和PD-L1）的出现为肝癌的治疗打开了全新的局面，尤其是近几年免疫药物的快速研发上市，为肝癌患者带来了一个又一个的好消息。
但“是药三分毒”，免疫药物也有它的副作用，这些副作用也逐渐成为了患者的生活困扰之一。
为了解决患者这些困惑，科普君整理了一份免疫药物副作用的处理，帮助觅友们科学应对，妥善解决。
1皮疹皮疹一般发生于注射免疫药2-3周内。
皮疹的严重程度可划分为三级：•轻度皮疹：局限于头面和上躯干部，几乎无主观症状，对日常生活无影响，无继发感染。
•中度皮疹：范围比较广泛，主观症状轻，对日常生活有轻微的影响，无继发感染的征象。
•重度皮疹：范围广泛，主观症状严重，对日常生活影响较大，有继发感染的可能。
处理原则1、首先要注意预防，从免疫治疗开始，一天两次全身使用不含酒精的润肤乳液，减少日晒时间，外露的肌肤使用防晒用品（SPF>50）。
2、如果皮疹发生，不要立即停止治疗，根据皮疹分级，考虑处理方法。
①对于轻度皮疹，一般不需要药物剂量的调整，可局部使用1%或2.5%氢化可的松软膏或1%克林霉素软膏或红霉素软膏，皮肤干燥伴瘙痒者，薄酚甘油洗剂或苯海拉明软膏涂瘙痒局部。
两周后对皮疹程度行再次评估（可由专业人士或患者自己进行），若情况恶化或无明显改善，则进入下一步。
②对于重度皮疹患者，应该及时前往医院做相关检查，询问医生是否需要停药或者换药。
2腹泻腹泻一般发生于注射免疫药2-3周内。
腹泻的严重程度可划分为三级：•轻度腹泻：每日大便次数低于4次。
•中度腹泻：每日大便次数介于4-6次。
•重度腹泻：每日大便次数在7次以上，有大便失禁的情况，需住院治疗，日常活动受限。
处理原则1、清淡饮食，避免可能加重腹泻的食物，如辛辣、油腻的食物。
2、首次出现即开始对症治疗，常用的药物有易蒙停和泻特灵。
对于中度腹泻患者，给予易蒙停首次剂量4mg，维持剂量2mg，直到腹泻停止。
3、对症处理后仍不能缓解的则应及时前往医院做胃肠道检查，并询问医生是否需要停药或换药。
谈一谈肿瘤免疫治疗相关不良反应护理方法免疫治疗作为新型治疗方式之一，已经被广泛应用于复发性或难治性肿瘤中，并且获得显著成果。
然而，研究资料显示，免疫治疗在激活免疫系统的同时，还会导致特别的免疫相关不良反应发生，降低免疫治疗效果，甚至被迫终止免疫治疗。
由此看来，必须提高对免疫相关不良反应的重视度，加大诊治和护理力度。
对于肿瘤患者而言，免疫药物同样具有双面性，虽然可以帮助患者提高预后成效，但是，难免会发生不良反应，包括心肌炎、肺炎、肝炎等，甚至会威胁患者生命健康安全。
基于此，本文详细谈谈肿瘤免疫治疗相关不良反应的护理方法。
一、概述免疫疗法免疫疗法是一种运用免疫检查点抑制剂药物抵抗肿瘤的方法，其效果十分显著。
不同于传统抗肿瘤药物，免疫检查点抑制剂借助对自身免疫功能的优化，更改免疫细胞和肿瘤细胞的原有关系，将癌细胞的微环境全部破坏，使免疫细胞潜能得以激发出来，通过对自身免疫系统优势的运用，将肿瘤消灭。
此种治疗方法的效果良好，很少发生不良反应，已经救治数以万计肿瘤患者的性命。
二、免疫治疗相关不良反应护理方法（一）皮肤反应对于免疫检查点抑制剂治疗而言，首先发生且常见的不良反应就是皮肤反应，主要症状表现为皮疹、荨麻疹、红斑、皮炎、皮肤瘙痒等。
经过免疫抑制剂治疗后，若患者出现皮肤反应，可应用无刺激性护肤品，同时身着宽松、柔软的衣物，禁止擦洗或将皮肤划伤，严禁在太阳光线强烈时开展户外运动，减少皮肤发生不良反应的概率。
（二）胃肠道反应胃肠道反应同样是常见不良反应之一，临床症状包括腹痛、腹泻、肛门肿痛、发热、呕吐等。
若患者被确诊为免疫性相关胃肠道反应，则应该以严重程度为依据，实施有针对性的处理操作。
针对1级腹泻或结肠炎患者，没有必要停止应用免疫抑制剂，仅仅需要给予对症治疗。
针对2、3级胃肠道反应患者而言，需要停止使用免疫抑制剂，同时应用糖皮质激素治疗，在7-14天内能够逐渐缓解相应症状。
针对4级腹泻或结肠炎患者，在应用上述方法治疗的基础上，还要对胃肠道穿孔进行预防，并且停止应用免疫抑制剂。
大多数肿瘤细胞逃脱了人体的免疫系统。
抗原丢失，不能被免疫细胞发现。
17--19%的晚期肺癌患者有效。
1. 如何预判效果？2.如何使用？3.AE:副作用I-O：免疫检查点抑制剂免疫治疗引起的副作用是自身免疫反应引起的。
逃避免疫是免疫耐受，外周和中枢耐受2种。
临床主要是外周免疫耐受的组成部分。
淋巴细胞增生，免疫功能活跃。
PD-1抑制剂副作用发生几率如下图三到四级的严重反应只有20%，停止用药的只有5—10%联合2种免疫抑制剂用药，三到四级57%牛皮癣，风湿病等免疫性疾病肿瘤因素，癌旁的相关性肺炎发生慢性感染：免疫的发生免疫检查点抑制剂（ICB）靶药依赖肝药代谢酶P450，免疫抑制剂不这样，副作用发生跟个体相关，跟剂量相关性比较小副作用大多可逆，1，停药，2加入干预措施，如激素。
相对靶药化疗发生的晚一些。
肝毒性2个月出现，甲状腺毒性三个月出现等。
内分泌副作用，垂体副作用可能不可逆，持续久联合应用毒性更明显如何治疗副作用ESMO的毒性管理指南是认可度最高的三四级毒性考虑入院治疗，一级不用激素二级局部用激素，三级以上用激素大剂量和强激素，如环磷酰胺抗组安药如扑尔敏，强激素如甲强龙糖皮质激素肝脏毒性，肝功能异常，症状并不具有特异性，影像+生化的联合应用检查。
轻度肝损，1.3倍的ALT，AST，护肝。
2级延迟，先护肝再治疗，三四级终止免疫治疗并不再用这种药内分泌毒性比较隐秘。
垂体炎危险，脑核磁促甲状腺素升高，级别不同，相应处理。
脱水，血压，延迟或暂停免疫治疗，用激素等替换疗法可以控制的话可以推迟但不需要终止免疫治疗腹泻多，腹痛。
出血、发烧，体重下降是危险信号糖皮质激素用上干预一级，止泻。
二级，糖皮质激素可以考虑。
，三四级终止免疫治疗英利昔单抗可改善肠瘘克隆氏病人的长期后果,是类克,属于生物制剂类药物,对大多数AS效果较好,但也只能控制停了一样很可能反弹。
免疫相关肺炎发生率不高，但生命危险大。
不吸烟的人恢复的快。
免疫治疗相关不良反应及处理免疫检查点抑制剂目前在肺癌用的比较多，数据相对来说比较成熟，那么今天我就跟大家分享一下，免疫检查点抑制剂治疗过程中出现的一些不良反应以及我们的处理经验。
首先，对于患者来说，最关心的问题是出现的某个症状到底是不是免疫治疗的不良反应呢，它有多严重呢，需要停免疫治疗吗？其次，对于医生来说，需要快速判断患者出现的症状是否是免疫治疗的不良反应以及鉴别诊断、不良反应的严重程度，掌握好处理不良反应的用药和停止免疫药物的指证，还需要知道这些哪些不良反应是自己就可以解决的，哪些是需要专科医生的协助会诊。
希望我今天讲的内容能对大家有所帮助。
一免疫不良反应机制想必大家对免疫检查点抑制剂的“油门”和“刹车”的作用机制已经不陌生了，今天咱们就不说油门和刹车了，我想用天平这个模型再跟大家讲一下免疫检查点抑制剂治疗与不良反应的关系。
免疫检查点抑制剂目前用于临床的有三种药物：PD-1、PD-L1、CTLA-4单抗，今天讲的免疫检查点抑制剂相关的不良反应主要是这三种药物产生的。
这是我做的一个简单示意图，最左边这张图呢说明的是人体正常的免疫系统的状态。
我们的免疫系统在发挥作用的时候，会受到两种力量制约，一种力量是抑制免疫系统，一种力量是激活免疫系统，只用当两种力量均衡的情况下，人体的免疫系统才能正常。
其实我们可以简单地理解成：人体免疫系统不是越强越好，要处于一种平衡状态才是最合适的，如果免疫抑制，那么就可能会出现肿瘤、免疫缺陷病等疾病；如果免疫过度激活，人体免疫细胞反而会攻击我们自身器官，产生诸如类风湿性关节炎、狼疮、肌炎等自身免疫病。
所以，我们人体的免疫系统既不要出现免疫缺陷，让“外敌”-肿瘤有可乘之机；也不要过强攻击自己的组织从而导致产生自身免疫病，造成“自己人打自己人”的尴尬局面。
而免疫检测点抑制剂治疗原本是想增强机体免疫，但是在治疗过过程中出现矫枉过正的情况，导致免疫系统又过度激活，造成自己的免疫细胞攻击自身的组织器官，这就出现了相应的不良反应。
肿瘤免疫治疗中的不良反应处理与护理方案肿瘤免疫治疗是一种新兴的治疗肿瘤的方法，通过激活和增强机体免疫系统，帮助身体抵抗癌细胞。
然而，与其他治疗方法相比，肿瘤免疫治疗会出现一些不良反应。
了解和正确处理这些不良反应是非常重要的，以确保患者能够获得最佳的治疗效果。
本文将介绍肿瘤免疫治疗中常见的不良反应，并提供相应的护理方案。
1. 免疫相关性副作用（irAEs）肿瘤免疫治疗最常见的不良反应是免疫相关性副作用（immunotherapy-related adverse events，irAEs）。
这些副作用可以影响多个器官系统，包括皮肤、胃肠道、肝脏、肺部和内分泌系统等。
常见的irAEs包括皮疹、恶心、呕吐、腹泻、肝功能异常、咳嗽、气促、甲状腺功能异常等。
在处理irAEs时，首先需要及时识别和评估不良反应的严重程度。
对于轻度的irAEs，可以通过调整剂量、暂停治疗或对症治疗来缓解症状。
对于严重的irAEs，可能需要停用免疫治疗并给予具体的治疗，如使用类固醇或其他免疫抑制剂。
此外，密切监测患者的病情变化和不良反应的指标，如血液检查、影像学检查和症状评估等，也非常重要。
2. 发热反应在接受肿瘤免疫治疗的患者中，发热反应是一种常见的不良反应。
发热可能是由炎症反应、激活免疫细胞或感染等引起的。
处理发热反应的关键是要进行全面的评估，以确定其原因。
如果是由感染引起的发热，则需要进行细菌和病毒的相应检查，并采取适当的抗生素治疗。
对于与免疫治疗相关的发热反应，适当的处理包括物理降温、补液维持水电解负平衡、使用非甾体类退热药等。
如果发热严重或持续时间较长，可能需要调整免疫治疗剂量或停止治疗。
3. 胃肠道反应肿瘤免疫治疗也常伴随着胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻和消化道出血等。
这些不良反应可能严重影响患者的生活质量，并导致水电解负平衡和营养不良。
处理胃肠道反应的关键是保持水电解负平衡和适当的营养支持。
对于轻度的症状，可以通过饮食调整、口服止吐药物、调整免疫治疗剂量等进行处理。
免疫治疗的不良反应（一）在过去的很多年里，免疫治疗的毒性主要取决于药物的剂量和用药的周期。
通常来说，免疫治疗相关的毒性会随着剂量和周期的增加而增加，并且会在停药的几个小时到几天之内好转，而不需要任何的治疗。
这个规律在α干扰素(IFN-α)和白介素2(IL-2)的时代是合适的。
低剂量的IFN-α是常用于治疗毛细胞白血病(每次300万IU，每周3次)，而高剂量则用于辅助治疗高危的恶性黑色素瘤(每天2000万U，每周5次，共计4周)。
IL-2则用于转移性黑色素瘤和肾细胞癌的治疗。
其他的白介素和细胞因子成员还包括未获批的药物——肿瘤坏死因子(TNF)、白介素-1(IL-1)、白介素-21(IL-21)和白介素-15(IL-15)，这些药物都具有相似的毒性反应。
而与这些不同的是，现在新的免疫治疗药物所产生的不良反应更加具有特异性，需要免疫抑制药物才能减轻，而且通常需要数周甚至数月才能好转。
例如，甲状腺激素损伤甚至需要终生口服甲状腺素替代治疗。
这些免疫治疗药物具有明显的治疗活性，主要是针对细胞表面信号分子的单克隆抗体，如CTLA-4、PD-1、PD-L1。
这些免疫治疗的不良反应将在下面的章节按器官进行讨论。
一、全身不良反应IFN-α反产生的不良反应包括急性和慢性两大类。
急性的不良反应包括流感样症状，如发热、畏寒、肌痛、头痛、厌食、恶心、呕吐、腹泻和乏力等。
这些症状大多发生于初次给药后的数小时，即使继续给药，大部分的不良反应也会自行减轻，也就是快速耐受。
急性不良反应与给药剂量、给药周期密切相关。
全身症状的治疗主要有静脉或口服给予非甾体抗炎药(由于对乙酰氨基酚可能会导致严重的肝损伤，故不被推荐)、止吐药和大量补液。
如果持续给予IFN-α，慢性剂量限制性毒性如乏力、厌食就会发生，通常与抑郁相关。
在大剂量IFN-α治疗的情况下，还有体重下降的可能。
IL-2所导致的不良反应与IFN-α类似，包括发热、寒战，可能需要哌替啶控制，除此之外，还有恶心、呕吐、腹泻、乏力等。
免疫相关不良事件诊断及临床管理摘要：免疫检查点抑制剂(ICI)疗法使用单克隆抗体来抑制蛋白质（细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 [CTLA4]、程序性死亡 1 受体 [PD-1] 及其配体 [PD-L1]）的表达，从而促进T细胞活化抗癌。
目前，抗CTLA-4（易普利姆玛）和抗PD-1药物（纳武利尤单抗、派姆单抗）被批准用于治疗转移性黑色素瘤和淋巴结受累的III期疾病。
现在的数据表明，相当大比例 (20–50 + %) 的患者，即使是那些患有晚期疾病的患者，在 ICI 治疗后仍存活数年。
背景：用免疫检查点抑制剂(ICIs）治疗后免疫反应的增强可以产生重振抗肿瘤免疫监视的预期结果，但通常以免疫相关不良事件 (irAE) 为代价［1］。
这些irAE 是由 ICIs 介导的免疫系统激活的意外影响引起的，并且可以发生在任何器官系统中。
根据一篇综述，严重或危及生命的 irAEs（≥ 3 级）的总体发生率在接受CTLA-4的患者中为 20% 至 30%，在使用抗 PD-1 药物的患者中为10% 至 15%，但最高55%用于接受抗 CTLA-4/PD-1 联合治疗的患者［2］。
在这篇综述中，我们关注报告的 irAE 发生率最高的器官系统（皮肤科、胃肠道/肝脏、内分泌和肺系统），并包括心血管 irAE，因为它们虽然罕见，但在所描述的irAE 中死亡率最高［3］。
因此在这篇综述中我们介绍了irAE 的诊断，以及临床管理策略。
１皮肤毒性皮肤病 irAE 是最常见的 ICI 相关毒性，通常在 ICI 治疗开始后最早出现（大约 3 至 6 周）［4］。
皮肤毒性的范围很广，症状从刺激性到危及生命不等。
最常见的皮肤 irAE 是口干、粘膜炎、皮疹、瘙痒和白癜风［5］。
尽管已经报告了各种更严重但不太常见的事件，包括 Stevens-Johnson 综合征 (SJS)、大疱性类天疱疮 (BP)、嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应 (DRESS)、急性全身发疹性脓疱病 (AGEP) 和皮肌炎 (DM)。
免疫检查点抑制剂治疗肿瘤的不良反应及管理策略张诗民;陈元;褚倩【摘要】Currently, immune checkpoint inhibitors (ICPIs) are the most compelling approach in cancer therapy, which expanded the boundary of treatment of cancer to immune-based therapy. Compared to traditional chemotherapy, immunotherapy significantly pro-longs survival while conferring fewer side effects. Because of the new mechanism of the ICPIs with good clinical efficacy, they have been approved for sale in a short time. However, the mechanism of immune-related adverse events have yet fully understood for a standardized management strategy. With further development of immunotherapy and possible combination therapy, adverse events of ICPIs gain more attention. Here, we focuses on the reported adverse events and the treatment experience to provide theoretical ba-sis for their treatment.%免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICPIs)是现今备受关注的肿瘤治疗新方法,其拓宽了肿瘤传统治疗的边界,开启了肿瘤免疫治疗的新时代.与传统化疗药物相比,其在显著延长患者生存期(overall survival,OS)的同时减轻了免疫相关不良反应(immune-related adverse events,irAEs).由于ICPIs全新的作用机理,且上市时间较短,其不良反应尚未有标准化的处理方案.随着免疫治疗在临床上的广泛应用,irAEs日益获得关注.本文旨在对irAEs的处理原则予以综述,为ICPIs在临床上的安全应用提供理论依据.【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2018(045)012【总页数】5页(P609-613)【关键词】免疫检查点抑制剂;不良反应;处理原则【作者】张诗民;陈元;褚倩【作者单位】华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心武汉市430000;泰康同济(武汉)医院;华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心武汉市430000;华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心武汉市430000【正文语种】中文长期以来，肿瘤的药物治疗以化疗和靶向治疗为主，主要针对肿瘤细胞，机体免疫系统的状态常被忽视。
