红霉素类抗生素研究进展

大环内酯类抗生素的发展和研究近况1 发展史第一代大环内酯类抗生素于20世纪50-70年代相继问世，包括红霉素（1952 年）、竹桃霉素（oleandomycin, 1960年）、泰乐霉素（tylosin, 1961年）、马立霉素（maridomycin, 1971 年）和罗沙米星（玫瑰霉素，rosaramicin, 1972 年）等。

红霉素是第一个14 元环大环内酯类抗生素，1952 年由礼莱公司开发上市。

红霉素对革兰阳性菌有较强的抗菌活性，治疗肺炎球菌等所致呼吸道感染以及军团菌肺炎、支原体肺炎等有较好的疗效。

但红霉素对胃酸不稳定，胃肠道不良反应较明显[1]。

20 年后，16 元环大环内酯类抗生素罗沙米星和马立霉素相继上市，它们对革兰阳性菌的抗菌活性与14元环大环内酯类抗生素相似，但抗流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌等革兰阴性菌的活性更强，还可用于治疗由奈瑟菌、衣原体或溶脲脲原体引起的性传播疾病。

国内在同期引进或仿制了麦地霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素和交沙霉素等大环内酯类抗生素。

这些抗生素的抗菌活性虽均不如红霉素，但肝毒性和消化道不良反应较轻微，临床上主要用于口服治疗敏感菌所致呼吸道、五官和口腔等轻症感染。

[1] 董毅. 大环内酯类抗生素的研究进展［J］．国外医药合成药生化药制剂分册，2001，22(3): 134-136.[2] 孙路路. 第二代大环内酯类抗生素的临床应用评价［J］．中国医院用药评价与分析，2004，4(2): 79-83.第二代大环内酯类抗生素主要于20世纪80年代上市，主要有克拉霉素（1986 年）、阿奇霉素（1986 年）、罗红霉素（1986 年）、罗他霉素（1988 年）和地红霉素（1988 年）。

与红霉素相比，第二代大环内酯类抗生素不仅对酸稳定，而且抗菌谱扩大、抗菌活性增强，对支原体、衣原体和军团菌等胞内病原体作用强，同时口服吸收好、体内分布广、组织浓度高、半衰期长、不良反应少，临床应用十分广泛[2]。

毕业论文题目：红霉素类药物的研究概述系别：生物工程系专业：生物技术*名：***学号：0 9 2 4 07 1 0 5指导教师：***河南城建学院2011年5月20日目录摘要 (I)ABSTRACT (II)第一章前言 (4)1.1红霉素类药物概述 (4)1.2.红霉素类药物的功能 (5)1.2.1红霉素类药物的药效学 (5)1.2.2红霉素类药物的药动学 (6)1.3红霉素类药物的研究意义 (6)1.4红霉素类药物的最新研究现状 (7)第二章红霉素类药物的大规模生产 (9)2.1红霉素生产的菌种 (9)2.2.红霉素大规模生产的工艺流程 (9)2.2.1种子制备 (10)2.2.2制备培养基 (10)2.2.3灭菌 (13)2.2.4发酵 (13)2.2.5预处理 (13)2.2.6分离 (13)2.2.7成盐 (14)2.2.8结晶 (14)2.2.9抽滤 (14)2.2.10成品 (14)2.2.11废液处理 (14)2.2.12 红霉素母体的其它药物生产 (15)第三章红霉素类药物的国内外生产现状 (16)3.1国内主要生产现状 (16)3.2国外主要生产现状 (17)3.3红霉素生产中存在的问题 (18)3.4关于红霉素生产的建议 (18)参考文献 (20)致谢 (22)摘要红霉素是世界抗生素市场上第三大类药物。

目前全世界红霉素的主要生产国为美国、意大利、日本、法国、西班牙、葡萄牙、印度、波兰及中国。

红霉素为大环内酯类抗生素，抗菌谱主要是对革兰式阳性菌如金葡菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、白喉杆菌、炭疽杆菌及梭形芽胞杆菌等，均有强大抗菌作用。

对革兰阴性菌如脑膜炎双球菌、淋球菌、百日咳杆菌、流感杆菌、布氏杆菌、部分痢疾杆菌及大肠杆菌等有一定作用。

特点是对青霉素产生耐药性的菌株，对本品敏感。

作用机制主要是与核糖核蛋白体的50S亚单位相结合，抑制肽酰基转移酶，影响核糖核蛋白体的移位过程，妨碍肽链增长，抑制细菌蛋白质的合成，系抑菌剂。

09食安4班小组成员：徐萌0938421 陆吉林0938423仇沙磊0938420 周炳楠0938422红霉素发酵工艺研究及进展一、红霉素简介与发酵发展现状红霉素属大环内酯类抗生素，其水溶液呈强碱性,0 .0 66%的红霉素溶液pH为8.0～10 .5 ,8.5 %浓度的乳糖酸盐pH亦达6.0～7.5。

具有广谱抗菌作用，其抗菌谱与青霉素类似，对革兰氏阳性菌尤其敏感，对葡萄球菌，化脓性链球菌，绿色链球菌，肺炎链球菌，白喉杆菌等都有较强的抑制作用。

临床主要用于扁桃体炎，猩红热，白喉，淋病，皮肤组织感染等，对于军团肺炎和支原体肺炎可以作为首选药物。

也可用于上下呼吸道感染。

特别对于不耐青霉素的人也适用。

红霉素被收入中国药典外，还被收入美国，日本，等药典。

近年来，在竞争激烈的抗生素市场上，红霉素及其衍生物产量还在不断增长，销售节节上升，后市拓展仍有广阔空间。

红霉素最早于1952年的J.M.Mcguire等人在菲律宾群岛土样中分离到的红霉素经发酵制得，美国礼莱公司和Abbott公司最先生产并将产品推向市场多年来红霉素生产稳定增长，20世纪80年代全世界产量已达到800吨，占全球抗生素产量的3.2%20世纪90年代以来，国际市场上红霉素畅销，促进了生产，产量有了较大副增长。

1995年产量达到1500吨，1996年达到3200吨，目前为6000吨左右，成为世界抗生素市场上除头孢类和青霉素类以外的第三大抗生素药物。

我国红霉素发酵水平属低水平重复操作，与发达国家相比差距较大。

目前国外发酵单位已达8 000～12 000 g／ml，而国内大多企业红霉素发酵水平却一直在4 000～5 000g／ml 。

由于国外企业的技术封锁，国内红霉素生产的发酵水平一直比较落后。

红霉素发酵水平主要受工作菌种、培养基组成、发酵条件控制以及后期的分离提纯条件等多方面因素的影响，国内很多科技工作者从红霉素发酵相关参数和调控人手，希望提高红霉素发酵水平。

抗生素类药物质量控制研究的热点问题和新进展抗生素类药物质量控制研究的热点问题和新进展抗生素类药品是临床中最常用的药品之一，在治疗感染性疾病方面发挥着极其重要的作用，其质量的优劣直接关系着该类药品在临床上使用的平安和有效。

近年来，为保证抗生素类药物平安性和有效性，对其质量有了更高的要求，本文对国内外药典中近年来抗生素类药物质量控制的新进展和热点分析做了一个简单的介绍。

一、抗生素类药物中的高分子杂质检查抗生素类药物是较易发生不良反响的药物之一，临床中抗菌药物较常见的一类不良反响是药物所致的过敏反响，β—内酰胺类抗生素、氨基糖苷类及喹诺酮类抗菌药均可引发不同类型的过敏反响，但以β—内酰胺类抗生素最为严重。

多年的研究证明，β－内酰胺类抗生素的过敏反响并非药物本身所致，而是与药物中所含的微量高分子杂质有关。

我国科研人员经过深入研究，已从头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶等四种第三代头孢菌素中别离收集到了能引发动物过敏反响的根本无抗菌活性的高聚物，利用动物口服主动过敏反响模型，确证了引发青霉素V钾、阿莫西林等口服青霉素过敏反响的主要过敏原是它们的高分子聚合物，胃肠道吸收并不改变其过敏性，而头孢菌素和青霉素本身并不引发过敏反响。

由此证实，β—内酰胺类抗生素过敏反响与产品质量有关。

(一)高分子杂质的特性高分子杂质是药品中分子量大于药物本身的杂质的总称，其分子量一般在1000～5000道尔顿，个别可至约10000道尔顿。

引起过敏反响的高分子杂质有外源性和内源性两种，外源性过敏原主要来自β-内酰胺类抗生素在生物合成中引入的蛋白多肽类和青霉噻唑蛋白。

内源性过敏原为β-内酰胺环开环自身聚合，生成具有致敏性的高分子聚合物，聚合物既可来自生产过程，又可在贮存过程中形成，甚至在用药时由于使用不当而产生，如阿莫西林干糖浆，当用开水冲服时，高分子杂质可增加100倍。

随着现代生产工艺的不断改良和提高，目前产品中的外源性杂质日趋减少，因此对内源性杂质聚合物的控制是当前抗生素类药物高分子杂质的重点。

红霉素基因工程研究进展张部昌1,2　赵志虎1　马清钧1(1军事医学科学院生物工程研究所　北京　100850)(2安徽大学生命科学学院　合肥　230039)摘要　红霉素是一类广谱大环内酯类抗生素,在临床上具有广泛的应用。

近10年来用基因工程方法对红霉素结构改造已经取得了很大的进展。

通过基因工程不仅可以改造红霉素内酯环环的大小、环的骨架和环的侧链,而且可以对后修饰的羟基、糖基和甲基进行改造。

迄今用基因工程方法合成的新的大环内酯环结构已超过100种,所合成的各种红霉素类似物也有数十种,且经过基因改造的红霉素类似物都具有生物活性。

但基因工程产物产量都普遍降低,抑菌活性也不理想,因此未来红霉素基因工程研究的重点应加强产量和高活性结构筛选的研究。

关键词　糖多孢红霉菌　红霉素　基因工程　大环内酯类 红霉素(erythromycin,Er)是由糖多孢红霉菌(Saccharopolyspora erythraea)合成的次生代谢产物,为一类广谱大环内酯类抗生素。

自1952年发现以来红霉素及其衍生物在临床上得到了广泛的应用,但红霉素有两个致命的弱点:一是口服时易为胃酸降解;二是对其耐药性致病菌逐年增多,为此,人们不断地对其结构进行改造。

通过化学途径改造红霉素结构已经取得了可喜的成果:对红霉素大环C26位羟基进行甲基化、对大环结构进行肟化等形成了当前临床上广泛使用的第二代红霉素,如阿奇霉素、克拉霉素等。

第二代红霉素虽然能够克服胃酸对红霉素的降解,但仍不能解决细菌耐药性问题。

现在正在研制和推向市场的第三代红霉素2酮内酯类抗生素(ketolide),不仅可以增强红霉素的酸稳定性,而且对许多耐药性细菌也具有杀死或抑制作用[1]。

目前红霉素类抗生素年销售额超过35亿美元,位居抗生素销售额第三位,被认为是下一代治疗耐药性细菌的抗生素[2]。

在对红霉素结构进行化学改造的同时,也在积极探索通过基因工程途径对红霉素的结构进行改造,以期获得抗酸和对耐药性细菌具有活性的新的红霉素类抗生素药物。

红霉素的生物合成与衍生物的研究进展崔小清微生物与生化药学21140811040摘要红霉素及其衍生物属于大环内酯类抗生素，近年来作为抗菌药物被广泛使用在临床、养殖业和农业中。

作为抗生素类生物合成的一种模式化合物，本文对红霉素的生物合成机制和红霉素衍生物的研究进展进行了概述，并对其前景作了展望。

Biosynthesis of Erythromycin and Research progress of itsDerivativesAbstract Erythromycin and its Derivatives are belong to macrolide antibiot ics, recently, they,as Antimicrobial agents, are Widely used in clinical, aquaculture and agriculture. Being a model compound of antibiotic biosynthesis, research progress on erythromycin biosynthesis mechanism and erythromycin derivatives were reviewed, and the prospects were studied.红霉素( erythromycin) 作为人类发现的第一个大环内酯类抗菌药物，它的临床应用可追溯到20世纪50 年代，红霉素等大环内酯类抗生素主要用于治疗由革兰氏阳性菌引起的多种感染，不良反应为对消化道的刺激作用[1]，在临床和畜用上都具有良好的治疗效果，属人畜共用药物，由于红霉素在动物体内代谢时间较长，因此不可避免地在动物体内产生残留，其毒、副作用给人蓄带来危害[2]。

对红霉素类抗生素的分析一直是药物分析中令人注目的研究课题，因此，自红霉素问世以来，红霉素衍生物的研究一直是抗菌药物研究的重要领域之一。

・综 述・红霉素衍生物的研究进展张召真,冯润良1,张国库2(曲阜市人民医院　曲阜　273100;11济南大学化学化工学院　济南　250022;21山西潞安矿业集团公司总医院　长治　046204)摘要:红霉素A是目前临床常用的大环内酯类抗生素,但由于抗菌谱窄、酸稳定性差,其应用受到限制。

第二代大环内酯类抗生素具有良好的抗菌活性和酸稳定性,但是目前耐药性问题成为当务之急。

本文主要综述了目前红霉素结构改造的研究进展,为解决耐药性问题提供良好途径。

关键词:红霉素衍生物　研究　进展中图分类号:R97811+5　文献标识码:A　文章编号:1672-7738(2005)06-0419-03R ecent advances in E rythromycin derivativesZhang Zhao2zhen,Feng Run2liang1,Zhang Guo2ku2(Qufu People’s Hospital,Qufu,273100;11Chemical Engineering and Technology of Ji’nan University,Ji’nan,250022;21G eneral Hospital of Shanxi Lu’an Mine Group,Changzhi,046204)Abstract:Erythromycin A has been routinely used in clinical treatment1However,Erythromycin is hindered by its narrow antimi2 crobial spectrum and poor stability in acid solution1The second generation macrolide antibiotics has the satisfactory antibacterial activi2 ty and the stability in acid1But the tolerance has been the urgent problem1This article summarized the structure reform of Ery2 thromycin to offer the pretty pathway to solve the tolerance1K ey w ords:Erythromycin derivatives;research;development 红霉素A是目前临床常用的大环内酯类抗生素,主要用于治疗由革兰氏阳性菌引起的呼吸道感染、性病、皮肤以及软组织感染等疾病。

红霉素类抗生素相关物的制备及有关反应方法学的研究共3篇红霉素类抗生素相关物的制备及有关反应方法学的研究1红霉素类抗生素是一种重要的临床药物，对多种细菌感染具有广谱的杀菌作用。

随着人们对细菌感染的研究不断深入，红霉素类抗生素还在不断发展和改进中。

制备红霉素类抗生素相关物和研究有关反应方法学已成为当前研究热点之一。

首先，制备红霉素类抗生素相关物主要包括三个方面：结构修饰、全合成及半合成。

结构修饰主要是在分子结构上进行修饰，包括氧化、还原、脱氧、环化等。

例如，将环呋喃酮或苄基化合物引入5号位可得到5-苯甲氧基红霉素；将3号羟基脱除得到3-去羟红霉素；将6-酮基还原得到6-脱氢红霉素等。

全合成是从简单的原料开始，通过一系列复杂的反应逐步合成目标化合物。

半合成则是在天然产物的基础上，通过微生物发酵或化学合成获得半合成衍生物，如红霉素A衍生物。

其次，有关反应方法学的研究主要包括两个方面：反应机理及反应条件的优化。

红霉素类抗生素分子骨架的复杂性和活性位点的特殊性使得反应机理研究显得尤为重要。

例如，在环丙醛-吲哚-两性离子三组分反应中，环丙醛会在弱碱催化条件下先与质子转移碱TBD来发生亲核加成，然后与吲哚缩合，接着由质子转移反应来生成中间产物，最终与两性离子反应得到目标化合物。

反应条件的优化主要涉及催化剂、溶剂、温度、气氛等因素的控制。

例如，在催化剂选择上，常用的包括金属催化剂如Pd，Cu等，以及有机催化剂如过渡金属复合物或有机催化剂等。

此外，溶剂的选择、温度的控制、反应时间的选择等也能对反应效率、产率和纯度等方面产生重要影响。

总的来看，红霉素类抗生素相关物制备及有关反应方法学的研究对于研发新型抗菌药物，提高红霉素药物的抗菌效果、克服抗药性等方面有着重要的意义。

值得指出的是，尽管目前已经有大量研究成果，但仍面临着许多挑战和机遇。

未来的研究方向可能包括基于计算机大数据的定量结构-活性关系预测、新型催化剂的筛选、绿色合成方法的开发等，以求取得更好的研究效果综上所述，红霉素类抗生素相关物的制备及有关反应方法学的研究对于开发新型抗菌药物、提高红霉素药物的抗菌效果及克服抗药性等方面具有重要的意义。

收稿日期:2002-04-16作者简介:刘长一(1952-),男(汉族),辽宁本溪人,学士,副主任药师,主要从事临床药学研究,T el :(0414)2811188;张为革(1965-),男(汉族),辽宁本溪人,博士,副教授(硕士生导师),主要从事天然产物化学修饰研究,T el :(024)23843711-3625,E -mail :zhangw eige2000@hotmail .com 。

文章编号:1005-0108(2002)06-0363-08红霉素化学修饰研究的新进展刘长一1,张为革2(1.本溪钢铁公司总医院药剂科,辽宁本溪110401;2.沈阳药科大学制药工程学院化学制药系,辽宁沈阳110016)摘　要:近期的红霉素化学修饰研究导致了新型酮基内酯类抗生素和新的动能内酯类消化道动力药物的发现,前者具有抗大环内酯耐药菌活性,而后者放大了红霉素的消化道运动促进作用。

本文针对酮基内酯和动能内酯研究的新进展做一简单综述。

关键词:红霉素;化学修饰;大环内酯耐药菌活性;消化道运动促进作用中图分类号:R914 文献标识码:A 红霉素(ery thromy cin ,1)是目前临床上常用的大环内酯类抗生素(macrolide antibiotic ),主要用于治疗由多种革兰氏阳性菌(Gram -positiveorganism )引起的呼吸道感染、性病、皮肤及软组织感染等疾病[1]。

它是J .M .M c Guire 等于1952年从红霉素链霉菌(S treptomyc es erythreus )代谢产物中首次分离获得的[2]。

1963年D .R .Harris 等报道了红霉素的绝对立体构型[3]。

1979年E .J .Co rey 等率先完成该化合物的全合成,并最终确定了其化学结构[4]。

红霉素的抗菌作用机理是通过与细菌50S 核糖体亚单位的23S 核糖体RNA 的2058-2062部位的结合,来抑制细菌蛋白质的合成,进而杀灭细菌[5]。