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非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗研究进展一、本文概述非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤之一。
表皮生长因子受体（EGFR）是非小细胞肺癌中常见的异常表达基因之一，因此，针对EGFR的靶向治疗已成为非小细胞肺癌治疗的重要手段。
本文旨在全面综述非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗的研究进展，包括EGFR基因突变与表达的研究、EGFR抑制剂的研发与临床应用、EGFR靶向治疗的耐药机制以及联合治疗策略等方面的最新成果和进展。
通过本文的阐述，期望能够为非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗的深入研究与实践提供有益的参考和启示。
二、EGFR基因及其与NSCLC的关系EGFR，即表皮生长因子受体，是一种关键的跨膜蛋白酪氨酸激酶受体，主要参与细胞生长、增殖、分化和凋亡等过程。
在人体中，EGFR 基因位于第七号染色体上，其编码的EGFR蛋白广泛存在于上皮组织，尤其在肺、脑和乳腺等组织中表达最为丰富。
近年来，大量的研究表明，EGFR与NSCLC的发生和发展密切相关。
NSCLC细胞常常存在EGFR基因的突变或过度表达，这些变化导致EGFR蛋白的持续激活，从而引发细胞的无序增殖和肿瘤的形成。
EGFR突变最常见的是酪氨酸激酶域的突变，这些突变能够增加EGFR 的活性，使细胞对EGFR配体的反应增强，导致细胞增殖失控。
EGFR作为NSCLC的重要治疗靶点，其靶向药物的开发和应用已经成为NSCLC治疗领域的研究热点。
目前，针对EGFR的靶向药物主要包括酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和单克隆抗体两大类。
这些药物通过抑制EGFR的活性或阻断其与配体的结合，从而抑制肿瘤细胞的增殖和转移，提高NSCLC患者的生存质量和生存期。
然而，尽管EGFR靶向治疗在NSCLC治疗中取得了显著的成效，但仍存在一些问题。
如部分患者对EGFR靶向药物不敏感，部分患者在初始敏感后会出现耐药性等。
这些问题的存在提示我们，对EGFR 及其与NSCLC关系的深入研究，以及新的靶向药物的研发，仍然是NSCLC治疗领域的重要任务。
KRAS基因突变的非小细胞肺癌靶向治疗进展作者：张煜坤戈伟来源：《中国医药导报》2017年第16期[摘要] 肺癌是最致命的恶性肿瘤之一，高居全球肿瘤相关死亡的首位。
随着多学科综合治疗的发展，肺癌患者的死亡率仍居高不下。
KRAS基因突变是非小细胞肺癌最常见的突变类型。
目前对KRAS基因突变的靶向治疗主要通过直接抑制KRAS基因、改变KRAS膜定位、抑制KRAS下游效应分子及抑制KRAS突变协同致死基因等方面进行研究。
本文对KRAS基因突变的非小细胞肺癌靶向治疗的现况和进展进行综述。
[关键词] 非小细胞肺癌；KRAS基因突变；抑制KRAS下游效应分子；靶向治疗[中图分类号] R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）06（a）-0032-04Progress in targeted therapy of KRAS mutations in non-small cell lung cancer ZHANG Yukun GE Wei▲The Two Department of Oncology， Renmin Hospital of Wuhan University， Hubei Province，Wuhan 430060， China[Abstract] Lung cancer is one of the most deadly malignancies， ranking the first in global cancer-related death. With the development of multidisciplinary comprehensive treatment， the mortality rate of patients with lung cancer is still high. KRAS gene mutations are the most common type of mutations in non-small cell lung. At present， the targeted therapy of KRAS gene mutation mainly through the direct inhibition of KRAS gene， change the KRAS membrane localization，inhibition of KRAS downstream effector molecules， inhibition of KRAS mutant synergistic lethal genes and other aspects of research. In this review， the status and progress of KRAS mutations in non-small cell lung cancer targeted therapy are briefly reviewed.[Key words] Non-small cell lung cancer； KRAS gene mutation； Inhibition of KRAS downstream effector molecule； Targeting therapy肺癌居世界范围内恶性肿瘤死因的第一位，每年有超过100万人因肺癌死亡[1]。
晚期非小细胞肺癌内科治疗进展摘要】非小细胞肺癌是常见的恶性肿瘤之一，晚期非小细胞肺癌患者已经失去手术机会，治疗是以化疗为主的治疗手段，包括靶向治疗。
本文就近年来在晚期非小细胞肺癌药物治疗方面的进展进行综述。
【关键词】晚期非小细胞肺癌化疗靶向治疗新进展肺癌70%-80%以上为非小细胞肺癌(NSCLC)，由于早期难以发现，确诊NSCLC时70%-80%患者已为晚期，失去手术机会，中位生存期仅6～8个月，5年生存率仅15%。
因此，化疗是目前主要的治疗手段。
本文就近年来在晚期非小细胞肺癌药物治疗方面的进展进行综述。
1 晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的化疗1.1 晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线化疗铂类药物联合第三代化疗药物(如吉西他滨、紫杉类药物、长春瑞滨)是晚期NSCLC患者标准的一线治疗方案。
吉西他滨为一种新型核苷类似物，具有广谱抗肿瘤活性。
吉西他滨+顺铂方案在1998获美国FDA批准，用于晚期NSCLC的一线方案，有效率21%～41%，中位生存期8.1个月～11.1个月，1年存活率32%～39%，从全球13项大样本随机临床试验4556例NSCLC病人的荟萃分析显示：吉西他滨+铂类较第一代化疗药和第二代铂类方案使NSCLC病人总生存期和疾病无进展生存期（PFS）明显延长；与第三代化疗药物+铂类比较，疾病无进展生存期明显延长[1]。
1.2 晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的二线化疗最近NCCN非小细胞肺癌治疗指南已将疗效评定改为1个周期后即评估，当出现疾病进展，应采用二线化疗。
目前有三种药物经美国FDA批准用于NSCLC的二线治疗,两种细胞毒性的化疗药物多西紫杉醇和培美曲塞，另一种是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（靶向治疗药物） (EGFR-TKIs)厄洛替尼[2]。
TAX317[3]研究证实,多西他赛作为二线治疗优于最佳支持治疗。
TAX320研究确立了多西他赛75mg/m2三周治疗的地位。
此后, JMEI研究证实,培美曲塞作为二线治疗其疗效不亚于多西他赛,且毒性反应更低。
非小细胞肺癌治疗进展综述2014年WHO发布GLIBOCAN2012的数据指出2012年全球约有1400万新发癌症病例，其中肺癌发病数为180万，占癌症发病率的13％。
同时，肺癌也是病死率最高的恶性肿瘤，约占所有肿瘤死亡数量的30%【1】。
肺癌按组织学分型可分为小细胞肺癌（SCLC）和肺小细胞癌（NSCLC）两类，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占85％。
随着肺癌研究的进展及治疗方法的不断改进，对肺癌的疗效有了一定提高，本文将就如今针对非小细胞肺癌的治疗进展作一综述。
1外科手术治疗针对早期的NSCLC，首选手术治疗【2】。
目前普遍推荐使用低剂量螺旋CT扫描进行筛查，使肺癌的早期诊断成为可能【3】。
氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描术(FDG—PET)在确定纵隔淋巴结是否转移上要优于CT检查，而且在N、M分期上显示了重要的位置，但是价格昂贵，不易普及。
手术的主要对象为适合手术的I、II及IIIa期部分非小细胞肺癌患者，手术治疗的目的是切除肺部原发癌肿病灶和局部淋巴组织，并尽可能保留最大量的健康肺组织【4】。
手术主张采用肺叶切除，楔形切除和肺段切除只适用于肺功能不全患者。
Ⅱ期NSCLC 包括区域淋巴结转移可采用袖式肺叶切除或全肺切除术。
Ⅲa期病变的病人在手术中发现单一区域纵隔淋巴结存在转移病变时，如能将淋巴结和原发肿瘤完全切除则行肺切除及纵隔淋巴结切除，IIIb期仅有少部分病人可手术治疗，IV期则不适宜手术治疗。
氪氦刀冷冻消融术作为微创手术适用于病灶较小患者体质较差，难以耐受开胸手术或不同意行开胸手术的肺癌患者。
术前应评估病人的全身情况，包括：肺功能、通气弥散功能、心功能等。
2放疗单纯常规分割放射治疗的效果极不理想，晚期非小细胞肺癌常规放疗的5年生存率为3％-10％，中位生存时间为6～11个月【5】。
根据恶性肿瘤在治疗过程中出现的加速再增殖的理论而提出的后程加速超分割放疗，由于加速超分割放疗缩短了总治疗时间，相对提高了生物剂量效应，从而提高了疗效。
Υ刀和X刀采用射线几何聚焦方式，通过精确的立体定向，将经过规划的一定剂量进行高精度放疗，提高了靶区剂量，治疗中与治疗后发生的副反应及放射性损伤均较小，近期疗效显著。
但由于肺部随呼吸而运动，因此Υ刀和X刀难以继续提高其治疗精度，近年赛博刀逐渐应用于临床【6】。
它可以对肿瘤进行跟踪放疗，治疗精度大为提高。
放疗可以单独进行，但多作为综合治疗的一部分。
3化学治疗化疗在肺癌的治疗中应用广泛，可以单独应用于晚期肺癌病饲起姑息治疗作用，更多是作为综合治疗的一部分与放疗、手术等联合治疗，目前是治疗NSCLC的主要手段。
化疗可以防止癌肿转移、复发，提高长期生存率。
根据美国的CAL GB9633【7】和加拿大的BRl02【8】项研究显示早期患者、第三代化疗方案、足够的周期数和按时完成化疗是NScLc完全性切除术后辅助化疗成功的重要关键因素，术前化疗可降低肿瘤分期和提高手术切除率。
铂类联合新药是目前治疗晚期NSCLC的首选方案，这些新药包括吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇等。
3.1化疗药物的选择化疗药物种类及方案较多，归纳起来可以有以下几点：①铂类方案化疗优于支持治疗，铂类药物仍为首选，stephens等报道含铂化疗较单纯支持治疗可以延长晚期非小细胞肺癌生存期2个月，提高1年生存率9％，顺铂方案不影响患者生活质量，可减少呼吸道症状。
②顺铂和卡铂随机研究：生存率和哪相似，消化道反应顺铂较高，卡铂多出现骨髓抑制。
③二药方案优于单药，而近年出现的新药如紫杉醇、泰索帝、诺维本、健择和CPT—ll等药物与上述方案联合应用疗效可明显提高，毒副反应有所增加。
④美国临床肿瘤学会(Asc0)专家小组建议即使是化疗初始化疗也不应超过6个周期，初始含铂化疗不应超过4个周期，对一线化疗无效的Ⅳ期非小细胞肺癌化疗不应超过6个周期。
但应根据患者具体情况，个体差异而定，增加周期数不一定有更长的生存期。
⑤对老年人或健康状况差的病人化疗与否应与器官功能、药物毒性等相结合，年龄不应成为反指征的唯一条件【9-11】。
3.2术前化疗由于术前化疗使部分不可手术的患者变为可以切除，获得一定的生存率，术前化疗周期数以2—3周期为宜，超过3个周期由化疗引起的肺胸膜粘连、纤维化会增加手术难度，增加并发症，化疗方案和剂量与常规化疗相同。
3.3术后化疗在NSCLC仍有争议。
一般认为，对I期肺癌分子靶向治疗NSCLC切缘阴性者术后是否化疗尚无统一意见，多数学者认为根据生物学检测结果(如P53、K-ras及cerb-2基因突变等)、淋巴结及血管受侵状况及组织学类型等综合考虑。
鳞癌无须放化疗，而对于易于发生血行转移的腺癌和大细胞癌则主张化疗，对Ⅱ期NSCLC切缘阳性和(或)肺门淋巴结转移者应行化疗。
【12】4 介入治疗近年来，介入支气管学日益成熟，腔内治疗方法逐步完善，可以经纤支镜行激光、微波、冷冻、内置支架、后装内放疗及高频电刀、氩气等离子、球囊扩张等治疗肿瘤导致的中心气道狭窄或阻塞，对继发于肺癌的上腔静脉综合征患者血管内置支架是较好的方法。
【13】5 生物治疗由于化疗和放疗缺乏特异性，因此选择肺癌细胞特异的分子靶点，应用针对该靶点的药物进行治疗，在取得明显疗效的同时又避免对正常细胞的伤害。
这种治疗模式，越来越被大家所接受。
【14】5 .1基因治疗基因治疗是指将人的正常基因或有治疗作用的基因通过一定方式，导人人体靶细胞以纠正基因的缺陷或者发挥治疗作用，从而达到治疗疾病目的的生物医学技术。
根据肿瘤发生的分子机制及相关基因，人们设计了许多种肿瘤基因治疗方案，其中自杀基因疗法是最具潜力和实际应用价值的。
自杀基因HsV-TK的应用是肿瘤基因治疗研究的热点。
将Hsv-TK基因导人肿瘤组织后，其表达产物可将无毒的前体药Acv或GcV代谢成对肿瘤细胞表现高度毒性的药物而杀死肿瘤细胞。
研究表明Hsv-TK基因的重组腺病毒AdTK在两种肺癌细胞中生长和转移是至关重要的。
抑制肿瘤血管新生是控制肿瘤细胞生长的一种重要的靶向治疗方法。
抗血管新生治疗将为肺癌治疗开辟新途径。
目前HsV—TK基因用于恶性肿瘤的基因治疗已进入临床实验阶段【15-18】。
5.2调动天然防御机制疗法【19】由于肺癌患者体内T细胞、NK细胞等多种免疫细胞数目减少，活性降低，因此通过使用调节免疫反应的药物如胸腺肽、免疫核糖核酸和左旋眯唑等，有助于改善免疫状态。
胸腺肽常用于各期NSCLC的有效的病人，对那些要联合术后和放化疗后辅助治疗，其结果优于单纯手术或单一放放化疗的III期不能手术切除的非小细胞肺癌。
5.3补充免疫细胞因子细胞因子是由免疫活性细胞(淋巴细胞、单核巨噬细胞等)和相关细胞(免疫母细胞、内皮细胞等)产生的具有生物活性的糖蛋白和肽类物质，常用的有IFN-a、IL-2，IFN-a是最早发现的具有抗癌作用的细胞因子【20】。
在NSCLC的临床实验中显示了良好的疗效。
IL-2在肿瘤治疗中的应用对于可手术NSCLC患者多主张在术前3-5天开始应用，以弥补患者体内基础Ⅱ-2水平不足或手术造成的IL-2分泌减少。
Ⅱ-2治疗晚期NSCLC可获得较长生存期【21】。
6肺癌分子靶向治疗是指在肺癌分子生物学的基础上，将与肺癌发生发展、预后等密切相关的特异分子作为靶点，利用靶分子特异制剂或药物进行治疗的方法【22】。
6.1细胞生长因子受体抑制剂表皮生长因子受体(EGFR)即ErbB酪氨酸激酶(TK)受体家族包括HER-1、HER-2、HER-3和HER-4共4种受体，在多种肿瘤中有过度表达。
约有81％-93％的肺癌患者癌组织细胞能表达EGFR，有45％～70％的患者呈过度表达，在鳞癌中的过度表达比非鳞癌更为常见【23-24】。
6.1.1 EGFR单克隆抗体曲妥珠单抗(赫赛汀)是HER-2的单克隆抗体制剂，现已经被批准上市用于治疗HER-2过度表达的晚期乳腺癌。
联合应用细胞毒药物治疗NSCLC的小样本研究已证明有救，EC0G已经计划进行将赫赛汀应用于HER-2过度表达NSCLC的II期临床随机研究。
西妥昔单抗(1Mc-c225)是既R-1的单抗，其联合化疗或放疗用于过度表达HER-1的NSCLC 细胞株取得了显著疗效。
其联合卡铂／吉西他滨或卡铂／紫杉醇作为NSCLC一线治疗方案或联合多西紫杉醇作为一线治疗方案的Ⅱ期临床研究正在进行【25-27】。
6.1.2 TK抑制剂易瑞沙(zDl839，lresaa)和Tarceva(0s-774．cdodnlb)能特异和可逆地抑制HER-1、TK活性，而PK-166、GW572016则是HER-1／HER-2 TK的双重可逆抑制剂，PKl58780为泛EGFR TK抑制剂。
目前易瑞沙和Tarceva已经进入临床治疗阶段【28】。
近年来研究表明，抗EGFR和抗血管生成药物联合能进一步提高晚期NSCLC的治疗疗效，甚至可以缓解EGFR-TKI 耐药现象。
目前临床研究主要包括抗血管内皮生长因子的单克隆抗体贝伐珠单抗联合EGFR-TKI和多靶点抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂联合EGFR-TKI，其中前者的研究结果在安全性和效果方面尤为理想，因而有望成为部分晚期NSCLC患者新的治疗标准【29】。
6.2肺癌抗血管新生治疗血管新生对大多数实体肿瘤生长和转移是至关重要的。
抑制肿瘤血管新生是控制肿瘤细胞生长的一种重要的靶向治疗方法。
抗血管新生治疗将为肺癌治疗开辟新途径【30】。
6.2.1针对血管生成调控因子的治疗肿瘤血管生成促进因子主要包括血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(ECF)、肿瘤坏死因子(TNF-a)、成纤维细胞生长因子（FGF）、转化生长因子(TGF)等。
其中VEGF是血管新生的关键和核心刺激因素，可以应用VEGF及其受体阻断VEGF诱导的内皮细胞信号传导，抑制血管生成【31】。
6.2.2 新生血管抑制剂抑制血管生成的因子包括天然和人工合成两大类，INF-Υ可溶性FGF受体等为人工合成类，而血管抑素、内皮抑素、血小板敏感蛋白1(TSP-1)、IP-10及血小板因子4(PF-4)为天然血管生成抑制因子。
其中内皮抑素为特异的血管抑制因子，它能抑制内皮细胞增殖，提高细胞凋亡率，使肿瘤进入休眠状态。
其优于VEGF抗体等其他新生血管抑制剂，用于抗血管新生治疗县有良好的前景【32】。
6.2.3 蛋白磷抑制剂蛋白酶在血管新生中起重要调节作用，血管新生过程中首先伴随着基质降解酶的释放来破坏基底膜，使内皮细胞能够迁移和侵入细胞外基质，形成毛细血管样结构。
金属基质蛋白酶能降解细胞外基质成分，从而促进肿瘤新生血管的产生。
BB94是人工台成的小分子金属基质蛋白酶抑制剂，临床用于治疗恶性胸、腹腔积液，效果良好。
B2516与BB94相似，在肺癌、卵巢癌的临床实验中可见各种肿瘤标记物有不同程度改善【33】。
