042有机残留溶剂检查方法合理性评价的几点考虑

残留溶剂分析方法验证方案引言：残留溶剂是指在制药、食品、化妆品、印刷等工业生产过程中可能残留在最终产品中的有机溶剂。

残留溶剂的检测和分析对于保障产品质量和消费者的健康非常重要。

本文将介绍一个残留溶剂分析方法验证的方案，确保该方法能够准确、可靠地检测残留溶剂。

一、验证目的和范围1.验证目的：验证残留溶剂分析方法的准确性、精密度、特异性、灵敏度和线性范围等性能指标。

2.验证范围：本验证方案适用于残留溶剂分析方法的验证。

二、验证实验设计1.准备样品：收集一批含有已知浓度残留溶剂的样品，确保样品的浓度分布能够覆盖方法的线性范围。

2.准备溶剂标准品：根据实际需要，准备残留溶剂的标准品，浓度与样品中的残留溶剂浓度相对应。

3.确定分析方法：根据实际情况，选择一种适用的残留溶剂分析方法，确保该方法能够准确地检测样品中的残留溶剂。

4.验证参数：(1)准确性：通过对样品添加已知浓度的残留溶剂标准品，并进行多次重复测定，计算准确度参数。

(2)精密度：通过对样品进行多次重复测定，计算精密度参数。

(3)特异性：通过对样品进行干扰试验，判断分析方法是否能够准确检测出残留溶剂。

(4)灵敏度：通过对样品进行逐步稀释，测定最低检测限，并评估方法的灵敏度。

(5)线性范围：通过对样品不同浓度的残留溶剂进行测定，并绘制标准曲线，估算线性范围和相关系数。

三、验证结果和数据分析1.准确性参数：根据重复测定数据，计算准确度参数，如相对标准偏差（RSD）和回收率。

2.精密度参数：根据重复测定数据，计算精密度参数，如RSD。

3.特异性结果：记录干扰试验结果，判断方法是否能够准确检测出残留溶剂。

4.灵敏度结果：记录最低检测限，并评估方法的灵敏度。

5.线性范围结果：通过绘制标准曲线，记录线性范围和相关系数。

四、验证结论和建议1.准确性和精密度：根据验证结果，评估方法的准确性和精密度，并根据实际需要确定接受范围。

2.特异性：确认方法的特异性，并排除其他可能的干扰物。

发布日期20041201栏目中药药物评价>>中药质量控制标题试谈中药制剂研究中残留溶剂检查作者阳长明部门正文内容审评一部阳长明中药制剂中的残留溶剂系指在中药的提取分离过程中，以及在辅料的生产、制剂制备过程中使用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。

根据国际化学品安全性纲要、美国环境保护机构、世界卫生组织等一些国际组织的研究结果，很多有机溶剂对环境、人体有一定的危害。

因此，需要进行有机溶剂残留量的研究和控制。

溶剂残留研究是药品质量研究的重要内容，对溶剂残留量的控制也是控制药品质量、保障用药安全的重要手段。

1中药残留溶剂可能引入的途径中药有机溶剂残留的引入，从理论上讲，在中药提取分离、辅料生产、制剂制备过程中所使用的有机溶剂均有残留的可能。

1.1 提取分离工艺可能引入有机溶剂残留中药新药的研究大多数是以中药材为起始原料，为提高疗效、减小剂量、便于制剂，除少数情况直接使用药材粉末外，一般药材都需要经过提取；多数情况尚需进一步分离。

提取分离过程中除多数情况使用水、醇外，也有采用其他溶剂或添加剂、介质等进行的，因此有可能引入有机溶剂残留。

在中药提取纯化工艺中，应尽量避免使用一、二类有机溶剂。

在人们传统认识中，中药是有一定的安全性保障的，大多是采用水、醇等进行制备；天然药物提取制备的药品，应尽可能地制备成绿色产品，不应由此带来环保问题，甚至安全性问题。

1.2 制剂工艺过程产生的有机溶剂残留在制剂制备过程中，有时也会使用到有机溶剂，如包衣过程，透皮制剂制备等。

1.3 辅料有机溶剂残留导致制剂有机溶剂的残留辅料作为制剂的重要组成部分，其残留溶剂情况直接影响制剂的质量。

2 残留溶剂检查及研究的一般原则如上所述，中药有机溶剂残留的引入，在中药提取分离、辅料制备、制剂制备过程中所使用的有机溶剂均有残留的可能，均应进行残留量的检测和控制。

但是，药品研究者可以通过对药品制备工艺、有机溶剂的性质等进行分析，提出科学合理的依据，有选择性地对某些溶剂进行残留量研究。

残留溶剂方法学
残留溶剂检查属于样品纯度检查的范围，无论采用何种检测方法，均
需要通过方法学研究验证方法的合理可行。

方法学验证主要包括以下
几方面：
1、专属性为了考察在其他成分(如检测所用的有机溶剂、可能残留的
其他有机溶剂，主成分、其他杂质等)存在的条件下，采用的方法是否
具有准确测定出待检测的残留溶剂的能力，需要进行此项研究。

2、检测限通常残留溶剂量较低，而每种溶剂的检测灵敏度又各不相同，为了考察所采用的方法能否将残留的少量或微量的有机溶剂检出，需
要进行此项研究。

3、定量限通常残留溶剂量较低，为保证测定方法的准确度和精密度，
需要进行定量限的研究。

4、线性在配制对照品溶液时，对照品溶液浓度很难和规定的限度达到
完全一致，当不一致时，需要通过标准曲线进行换算，残留溶剂量也
需要通过标准曲线进行换算。

这种换算的前提是残留溶剂的浓度(或量)与色谱峰面积直接成正比关系，所以需要进行线性研究。

5、准确度残留溶剂量一般较低，为了保证检测结果能够代表产品的实
际情况，建议进行方法的准确度考查，一般采用标准加入法来验证定
量方法的准确性。

6、耐用性为考察测定条件发生细小变动时，测定方法和结果是否仍准
确可靠，建议进行耐用性考察。

残留溶剂分析方法验证方案DOC一、目的和范围该验证方案的目的是验证残留溶剂分析方法的适用性和可靠性，以确保其在实际样品中的准确性和精密性。

该验证方案适用于分析实验室中使用的残留溶剂分析方法，包括仪器和设备的检验的验证。

二、实验室设备和试剂1.装备：（1）高效液相色谱仪（HPLC）（2）气相色谱仪（GC）（3）质谱仪（MS）2.试剂：（1）残留溶剂标准物质（2）气相色谱柱（3）质谱校准物三、验证参数1.准确性：通过添加已知浓度的标准物质到实际样品中，检测其残留浓度与添加浓度之间的差异来评估方法的准确性。

2.精密性：通过重复测定同一样品多次，计算相对标准偏差（RSD）来评价方法的精确性和重复性。

3.线性范围：通过在一系列浓度范围内测定溶剂标准物质的浓度，并绘制峰面积与浓度的线性回归曲线来评估方法的线性范围。

4.检出限和定量限：通过测定稀释系列标准物质的峰高或峰面积，并根据信号噪声比进行计算来确定方法的检出限和定量限。

四、方法验证步骤1.准备一系列已知浓度的溶剂标准物质，尽量覆盖预计样品中的溶剂浓度范围。

2.对每个标准物质进行HPLC、GC和MS的分析，记录峰高或峰面积。

3.根据测定结果绘制标准曲线，并计算线性回归方程和相关系数。

4.确定方法的线性范围，并计算线性回归曲线的斜率、截距和相关系数。

5.随机选择多个实际样品并进行多次测定（至少3次），计算RSD。

6.将已知浓度的标准物质添加到实际样品中，分析其残留浓度，并与已知浓度进行比较，计算准确性。

7.测定不同浓度的稀释系列标准物质的峰高或峰面积，并计算检出限和定量限。

8.整理实验数据并进行统计分析，评估方法的可靠性和适用性。

五、验证结果与评价根据验证结果，对方法的准确性、精密性、线性、检出限和定量限进行评价。

如果结果符合规定的标准和要求，则证明方法可靠且可应用于实际样品中。

如果结果不符合要求，则需要对方法进行修正或重新验证。

六、记录和报告将验证过程的所有数据、结果和评价进行详细记录，形成验证报告。

残留溶剂检查方法的选择和验证要点一、概述药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。

按有机溶剂的毒性和对环境的危害，ICH将有机溶剂分为避免使用、限制使用、低毒和毒性依据尚不足四种情况。

因残留溶剂会影响产品的安全性，故需对其进行研究。

二、残留溶剂检查方法的选择残留溶剂的测定一般采用气相色谱法，推荐使用毛细管色谱柱-顶空进样系统，当然也可以使用普通填充柱，溶液直接进样方法。

对不宜采用气相色谱法测定的含氮碱性化合物，如N-甲基吡咯烷酮等可采用其它方法，如离子色谱法等。

测定残留溶剂应从以下几个方面考虑：确定被测的有机溶剂、选择合适的色谱柱、制备供试品溶液和对照品溶液、选择合适的进样方法和满足检测灵敏度要求的检测器，下面分别进行介绍：1、确定被测的有机溶剂根据制备工艺确定被测有机溶剂的范围。

通常应对制备工艺过程中使用的二类以上溶剂和重结晶用溶剂，以及根据工艺特点要求的其它溶剂进行残留量的研究。

建议对合成最后三步使用的三类溶剂也进行研究，这样能更好地对未知峰进行归属；对制剂过程中使用的有机溶剂也建议考察其残留情况，特别是缓、控释微丸包衣过程使用的有机溶剂更应引起注意。

残留溶剂的限度要求同ICH的规定。

2、选择合适的色谱柱按照相似相溶的原理选择色谱柱。

毛细管柱有极性柱、非极性柱、弱极性柱和中等极性柱。

填充柱有高分子多孔小球或涂渍适宜固定液的填充柱。

测定含氮的碱性有机溶剂时，由于普通气相色谱仪的不锈钢管路、进样器衬管等对有机胺等含氮的碱性化合物具有较强的吸附作用，致使其检出的灵敏度降低。

通常采用弱极性色谱柱或经碱处理过的色谱柱分析含氮的碱性有机溶剂，如果采用胺分析专用柱进行分析，则效果更好。

3、供试品和对照品的制备顶空进样方法通常以水为溶剂，对于非水溶性的药物，可采用DMF、DMSO或其他适宜溶剂。

溶液直接进样方法用水或合适的溶剂溶解样品。

制备供试品的溶剂的选择应兼顾供试品和被测有机溶剂的溶解度，且所用溶剂应不干扰被测有机溶剂的测定。

残留溶剂的检测方法残留溶剂的检测方法可以分为物理方法和化学方法两类。

物理方法主要包括挥发残留溶剂的测定和溶剂吸附法两种。

挥发残留溶剂的测定是通过检测样品中溶剂挥发出的量来判断残留溶剂的浓度。

一般通过密封容器存放一定时间后，采集容器内气体中的溶剂来分析溶剂的含量。

常用的分析方法包括气相色谱法、液相色谱法和红外光谱法等。

这些方法具有快速、准确、灵敏的特点，但只适用于有挥发性的溶剂。

溶剂吸附法是将样品暴露在吸附材料上，利用吸附材料对残留溶剂的吸附能力，测定残留溶剂的浓度。

常用的吸附材料包括活性炭、硅胶和分子筛等。

吸附后可以使用热解吸法或溶剂脱附法获取溶剂，并通过气相色谱法进行分析。

这种方法具有灵敏度高、可靠性好的特点，适用于大多数挥发性和非挥发性溶剂的检测。

化学方法主要包括化学分析法和荧光染料法两种。

化学分析法是通过化学反应来检测溶剂存在和浓度。

常用的方法包括滴定法、化学比色法、荧光光谱法和原子吸收光谱法等。

这些方法具有操作简单、成本较低的特点，但对于复杂样品和微量溶剂的检测需要使用高灵敏度的仪器。

荧光染料法是一种特殊的化学方法，通过荧光染料与溶剂反应产生荧光信号来检测溶剂的存在和浓度。

这种方法具有灵敏度高、准确性好的特点，适用于微量溶剂的检测。

常用的荧光染料包括蒽醌、萘乙酰胺和二苯基氧化铯等。

使用荧光光谱仪来测定荧光信号的强度，可以得到溶剂的浓度。

除了上述的常规检测方法，还可以利用仪器设备进行残留溶剂的检测。

气相色谱质谱联用仪（GC-MS）是一种常用的仪器设备，可以同时进行溶剂的分析和鉴定。

它通过气相分离技术将混合物分离，然后通过质谱仪得到相应化合物的质谱图，从而鉴定溶剂的类型和浓度。

这种方法可以很快、准确地检测溶剂的残留，广泛应用于工业生产中。

总之，残留溶剂的检测方法多种多样，选择合适的方法需要考虑溶剂的特性、样品的状况、实验室设备和经济成本等因素。

通过科学合理的检测方法，可以有效地控制和监测残留溶剂的浓度，保障生产和环境的安全。

残留溶剂方法验证方案残留溶剂方法验证是一种常用的分析技术，用于检测和确定样品中残留的溶剂成分。

该方法主要通过提取和分离样品中的残留溶剂，并使用合适的分析仪器进行定性和定量分析。

本文将介绍残留溶剂方法验证的步骤和注意事项。

一、验证步骤1. 确定验证的目的和范围：首先需要明确验证的目的是为了确认样品中是否存在残留溶剂，以及残留溶剂的种类和含量。

范围包括验证的样品类型、溶剂种类、检测限和精确度要求等。

2. 选择合适的提取方法：根据样品的性质和溶剂的特点，选择合适的提取方法。

常用的提取方法包括溶剂浸提、固相微萃取、超声波提取等。

3. 分离和纯化：通过色谱技术或其他适当的分离方法，将提取得到的样品中的残留溶剂与其他组分分离开来，以便后续的定性和定量分析。

4. 分析仪器的选择和校准：选择合适的分析仪器进行残留溶剂的定性和定量分析。

常用的仪器包括气相色谱-质谱联用仪、液相色谱仪等。

在使用仪器前，需要进行校准和验证，确保分析结果的准确性和可靠性。

5. 定性和定量分析：根据仪器的分析原理和方法，进行残留溶剂的定性和定量分析。

定性分析主要是通过比对样品中残留溶剂的特征峰和质谱图，与标准品进行对比，确定残留溶剂的种类。

定量分析则是通过仪器的响应因子和标准曲线，计算出样品中残留溶剂的含量。

6. 数据处理和结果评定：根据分析结果，进行数据处理和统计分析，确定残留溶剂的含量是否符合规定的限量要求。

同时还要对分析的准确性和可靠性进行评定，包括重复性、中间精密度、回收率等指标。

7. 报告编制和归档：根据验证结果，编制验证报告，并将相关数据和记录进行归档。

报告中应包括验证的目的和范围、方法和仪器的选择、样品处理过程、分析结果和评价等内容。

二、注意事项1. 样品的选择和处理：样品应代表性，并且要注意样品的保存和处理方法，避免对残留溶剂的蒸发和降解。

2. 仪器的校准和验证：在使用仪器前，需要进行校准和验证，确保仪器的准确性和可靠性。

杂质：残留溶剂的指导原则1．介绍本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。

药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中不能完全除尽。

在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如结晶型。

纯度和溶解度。

因此．有时溶剂是合成中非常关键的因素。

本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂，也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作出合理的判断。

出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以符合产品规范、GMP或其他基本的质量要求。

制剂所含残留溶剂的水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类，表1），除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免使用。

一些溶剂毒性不太大（第二类，表2）应限制使用，以防止病人潜在的不良反应。

使用低毒溶剂（第三类，表3）较为理想。

附录1中列出了指导原则中的全部溶剂。

表中所列溶剂并非详尽无遗，其他可能使用的溶剂有待日后补充列人。

第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。

新的安全性资料的获得而调整。

含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A新原料药中的杂质）或新药制剂（Q3B新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者符合上述三者。

2. 指导原则的范围指导原则范围包括原料药、赋形剂或制剂中所含残留溶剂．因此，当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。

应进行残留溶剂的检验。

也只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。

虽然生产商可以选择性地测定制剂，但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制剂中的残留溶剂。

如果计算结果等于或低于本原则的建议水平，该制剂可考虑不检查残留溶剂，但如果计算结果高于建议水平则应进行检测，以确定制剂制备过程中是否降低了有关溶剂的量以达到可接受水平。

化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则指导原则编号：化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则（第二稿）二OO四年三月一日目录概述一、有机残留溶剂的确定（一）、通则（二）、确定进行残留量研究的有机溶剂时需要考虑的问题1、原料药制备工艺2、制剂及其临床应用特点（三）、残留溶剂分类及研究原则1、第一类溶剂2、第二类溶剂3、第三类溶剂4、第四类溶剂二．研究方法的建立及方法学验证（一）、研究方法的建立1．GC法2.其他检测方法8（二）方法学验证1．专属性2. 检测限3. 定量限4. 线性5. 准确度6. 耐用性三、研究结果的分析及质量标准的制定（一）、有机溶剂残留量表示方法1、允许日接触量2、浓度限制3．两种表示方法的比较（二）、制定质量标准的一般原则及阶段性要求1、第一类溶剂2、第二类溶剂3、第三类溶剂四．需要关注的几个问题（一）、附录中无限度规定和未收载的有机溶（二）、未知有机挥发物（三）、多种有机溶剂综合影响（四）、中间体的有机溶剂残留量（五）、制剂工艺对制剂有机溶剂残留的影响（六）、辅料有机溶剂残留的研究及对制剂的影响[附录][参考文献][起草说明][著者][概述]药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。

根据国际化学品安全性纲要、美国环境保护机构、世界卫生组织等一些国际组织的研究结果，很多有机溶剂对环境、人体有一定的危害，因此，为保障药物的用药安全，控制产品质量，需要进行有机溶剂残留量的研究和控制。

本指导原则是在参考人用药物注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonization of T echnical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）的有机溶剂残留量研究指导原则,美国药典（the United States Pharmacopoeia，USP）25版、英国药典(British Pharmacopoeia, BP)2002年版、欧洲药典(European Pharmacopoeia，EP)2003年版、中国药典(Chinese Pharmacopoeia, CP)2000年版相关内容的基础上，以药物研究开发本身的规律为出发点，同时结合我国药物研发的特点，通过分析、研究有机溶剂残留问题与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在关系，总结形成的对有机溶剂残留问题的一般认识，希望可以帮助药物研发者科学合理的进行有机溶剂残留方面的研究，也为药物评价者提供一些指导。

化学药品残留溶剂方法研究易忽视的几个问题药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中、以及在制剂制备过程中使用或产生而又未能完全去除的有机溶剂。

由于某些有机溶剂具有致癌、致突变、有害健康、以及危害环境等特性，且残留溶剂亦在一定程度上反映精制等后处理工艺的可行性，故应对生产工艺中使用的有机溶剂在药物中的残留量进行研究。

常用的检测方法为气相色谱法（GC法）。

残留溶剂测定从以下几方面考虑：确定被测的有机溶剂、选择合适的色谱柱、制备供试品和对照品溶液、选择合适进样方法和检测器。

审评中发现申报资料中提供残留溶剂方法研究往往内容不全，应引起申报单位注意。

（一）被测有机溶剂的确定原料药制备工艺中可能带入的有机溶剂主要有三种来源：反应溶剂或合成原料、反应副产物、合成起始原料中引入。

其中反应溶剂或合成原料来源的有机溶剂为最常见的溶剂来源，申报单位均能对其进行很好关注。

研究中往往忽视以下几方面有机溶剂来源：（1）如果采用尚未批准的原料药、化工中间体等作为起始原料，尤其是合成步骤较短品种的起始原料，需根据起始原料的制备工艺，对可能存在的残留溶剂一并在终产品中进行控制。

（2）未对检测时出现一些未知色谱峰进行研究。

未知色谱峰主要来源有测定时样品溶解溶剂中带入的杂质、样品中的挥发性杂质或测定时降解产生的挥发性杂质（如含烷氧基化合物热裂解可能产生相应的醇)。

需对这些未知色谱峰进行定性、定量研究。

（3）工艺如使用大孔吸附树脂，需对终产品中树脂中引入的残留溶剂苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、烷烃类（如：正己烷）、二乙基苯类（如：1 ,2－二乙基苯）及其他可能溶剂进行研究。

（4）如在合成过程中使用了石油醚（60～90℃），考虑该沸点范围内石油醚中含有正己烷，故需进行石油醚的残留量检查，精制溶解可考虑订入质量标准中。

（5）需关注制剂过程中使用的有机溶剂，特别是脂质体、缓、控释微丸包衣过程使用的有机溶剂更应引起注意。

（二）测定方法学验证一般认为残留溶剂测定属限度检查,按相关指导原则只需提供专属性、检测限、定量限及进样精密度等方法学研究资料，故未进行线性、准确度和耐用性方面研究。