凋亡抑制蛋白及其拮抗剂研发进展_范应仙

氧化应激与细胞自噬凋亡对卵巢早衰调控的研究进展作者：杨开锋李兰周虹肖小芹刘慧萍来源：《湖南中医药大学学报》2021年第05期〔摘要〕卵巢早衰是导致女性不孕的主要原因，研究证实氧化应激与卵巢早衰密切相关。

氧化应激可以通过不同途径介导细胞自噬和凋亡的发生，在卵巢当中，正常浓度的活性氧的有助于卵巢的发育和排卵，而过多的活性氧则会导致卵巢颗粒细胞和卵母细胞的过度凋亡，从而引发卵巢早衰。

因此，减少卵巢的氧化应激，防止颗粒细胞过度凋亡，可为临床防治卵巢早衰提供重要的研究方向。

Nrf2-ARE信号通路是目前发现的最为重要的内源性抗氧化应激通路，通过对Nrf2-ARE信号通路与卵巢早衰关系的总结，为卵巢早衰发病机制的进一步研究提供参考。

〔关键词〕卵巢早衰;氧化应激;Nrf2-ARE信号通路;细胞自噬;细胞凋亡〔中图分类号〕R285;R711 〔文献标志码〕A 〔文章编号〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.05.031Advances on Regulation of Premature Ovarian Failure by Oxidative Stress andAutophagy ApoptosisYANG Kaifeng， LI Lan， ZHOU Hong， XIAO Xiaoqin*， LIU Huiping*（Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China）〔Abstract〕 Premature ovarian failure is the main cause of female infertility. It has been confirmed that oxidative stress is closely related to premature ovarian failure. Oxidative stress can mediate autophagy and apoptosis through different pathways. In the ovary， normal concentration of reactive oxygen species contributes to ovarian development and ovulation， while excessive reactive oxygen species will lead to excessive apoptosis of ovarian granulosa cells and oocytes， thus triggering premature ovarian failure. Therefore， reducing oxidative stress and preventing excessive apoptosis of granulosa cells in the ovary can provide an important research direction for clinical prevention and treatment of premature ovarian failure. Nrf2-ARE signaling pathway is the most important endogenous anti-oxidative stress pathway found at present， and the relationship between Nrf2-ARE signaling pathway and premature ovarian failure is summarized to provide a reference for further study of the pathogenesis of premature ovarian failure.〔Keywords〕 premature ovarian failure; oxidative stress; Nrf2-ARE signaling pathway; autophagy; apoptosis隨着社会节奏的加快、女性心理压力的增大及肿瘤放化疗诸多不良因素的增加，卵巢早衰（premature ovarian failure， POF）患者数量逐年增加，且呈年轻化趋势[1]。

三氧化二砷对RAJI细胞的诱导凋亡作用及其作用机制刘加军;伍新尧;吕德坚;潘祥林【期刊名称】《实用医学杂志》【年(卷),期】2004(020)001【摘要】目的:探讨三氧化二砷对白血病RRJI细胞的诱导凋亡作用及其作用机制.方法:以不同浓度的三氧化二砷作用于体外培养的RAJI细胞,MTT法检测细胞生长抑制率,应用流式细胞仪及瑞氏染色法观察细胞凋亡,TRAP-PCR-ELISA法检测细胞凋亡前后的端粒酶活性.结果:三氧化二砷可显著地降低RAJI细胞端粒酶活性,抑制细胞的生长,诱导细胞发生凋亡.并呈现出明显的量-效与时-效关系.结论:三氧化二砷能抑制RAJI细胞的生长并诱导细胞发生凋亡,降低细胞端粒酶活性可能是其重要作用机制之一.【总页数】3页(P11-13)【作者】刘加军;伍新尧;吕德坚;潘祥林【作者单位】510080,广州市,中山大学中山医学院法医物证学实验室;510080,广州市,中山大学中山医学院法医物证学实验室;510080,广州市,中山大学中山医学院法医物证学实验室;250033,济南市,山东大学第二医院血液肿瘤中心【正文语种】中文【中图分类】R733【相关文献】1.三氧化二砷诱导Raji细胞凋亡过程中端粒酶活性和hTERT、bcl - 2基因表达的研究 [J], 何冬梅;张洹;刘革修;余卫2.三氧化二砷诱导白血病细胞凋亡作用机制研究进展 [J], 狄春红;杨磊;顾少华3.三氧化二砷对Burkitt淋巴瘤细胞株Raji凋亡的诱导作用及C-myc表达的影响[J], 张继青;钟雷;李进娥4.黄芪甘草汤调控SIRT1/FOXO1通路抑制三氧化二砷诱导心肌细胞凋亡的作用机制 [J], 徐兰;苏敬;刘小凤;董劲曲;侯雯倩;海洋;刘东玲5.三氧化二砷诱导鼻咽癌CNE1细胞凋亡及其作用机制的实验研究 [J], 林英城;吴名耀;李德锐;吴贤英;杜彩文;陈炯玉;洪超群;郑瑞明因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

p53对核仁应激诱导卵巢癌细胞凋亡的影响*陈松斌1，3， 徐可欣1， 潘炫豪3， 胡锴克3， 高维浩3， 李松岩1， 徐冶1，2△（1吉林医药学院肿瘤靶向治疗与转化医学实验室，吉林 吉林 132013；2吉林医药学院生殖功能损伤中药干预技术重点研究室，吉林 吉林 132013；3吉林医药学院临床医学院，吉林 吉林 132013）［摘要］ 目的：探究p53对核仁应激诱导人卵巢癌SKOV3细胞凋亡的影响。

方法：体外培养SKOV3细胞，根据实验药物不同分成4个实验组：control 组、BMH -21（核仁应激诱导剂）组、pifithrin -α（PFT -α；p53抑制剂）+BMH -21组和RG7112（抑制p53降解并激活p53通路）+BMH -21组。

MTT 法检测细胞活力；免疫荧光染色检测细胞中p53蛋白定位和表达水平，以及BMH -21诱导的核仁应激的发生；Western blot 法检测蛋白表达水平；流式细胞术检测细胞凋亡率。

结果：MTT 结果显示，BMH -21组细胞活力比control 组显著下降（P <0.01），PFT -α+BMH -21组细胞活力与BMH -21组相比无显著变化（P >0.05），而RG7112+BMH -21组比BMH -21组显著下降（P <0.01）；荧光显微镜观察发现，BMH -21组p53蛋白表达水平比control 组显著升高，PFT -α+BMH -21组p53蛋白表达水平比BMH -21组显著降低，而RG7112+BMH -21组比BMH -21组显著升高，且大部分入核堆积；Western blot 结果显示，BMH -21组p53蛋白及线粒体途径凋亡相关蛋白表达水平比control 组显著升高（P <0.01），PFT -α+BMH -21组p53蛋白表及线粒体途径凋亡相关蛋白表达水平比BMH -21组显著降低（P <0.05），而RG7112+BMH -21组比BMH -21组显著升高（P <0.01）；流式细胞术结果显示，BMH -21组细胞凋亡率比control 组显著升高（P <0.01），PFT -α+BMH -21组细胞凋亡率与BMH -21组相比无显著变化（P >0.05），而RG7112+BMH -21组比BMH -21组显著升高（P <0.01）。

复发难治性多发性骨髓瘤治疗研究新进展陈卫琼ꎬ莫祖艳ꎬ王珊珊ꎬ黄勃ꎬ王晓桃(桂林医学院第二附属医院血液内科ꎬ广西桂林５４１１００)㊀㊀ＤＯＩ:１０ ３９６９/ｊ ｉｓｓｎ １００６￣２０８４ ２０２０ ０６ ０１１基金项目:国家自然科学基金(８１４６００３８)通信作者:王晓桃ꎬＥｍａｉｌ:ｗｘｔｔｊｌ＠１２６.ｃｏｍ中图分类号:Ｒ７３３.３㊀㊀㊀㊀㊀文献标识码:Ａ㊀㊀㊀㊀㊀文章编号:１００６￣２０８４(２０２０)０６￣１０９７￣０７㊀㊀摘要:多发性骨髓瘤是一种以浆细胞异常克隆为特征的异质性恶性肿瘤ꎬ几乎所有的患者最终都会出现复发或者难治ꎮ随着近年来的深入研究ꎬ复发难治性多发性骨髓瘤(ＲＲＭＭ)的临床治疗从传统的联合化疗发展到免疫疗法㊁细胞疗法等治疗方式ꎮ现已逐渐出现或正处于临床试验阶段的新的蛋白酶体抑制剂㊁免疫调节药物㊁单克隆抗体㊁组蛋白去乙酰化酶抑制剂等新型药物以及嵌合抗原受体Ｔ细胞免疫疗法㊁造血干细胞移植等治疗策略可改善患者的生存期ꎮ在未来ꎬ明确ＲＲＭＭ的发病机制㊁开发新型靶向治疗药物及细胞治疗可能成为ＲＲＭＭ的研究方向和重点ꎮ关键词:复发难治性多发性骨髓瘤ꎻ新型药物ꎻ嵌合抗原受体Ｔ细胞免疫疗法ꎻ造血干细胞移植ＮｅｗＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＲｅｌａｐｓｅｄａｎｄＲｅｆｒａｃｔｏｒｙＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａＣＨＥＮＷｅｉｑｉｏｎｇꎬＭＯＺｕｙａｎꎬＷＡＮＧＳｈａｎｓｈａｎꎬＨＵＡＮＧＢｏꎬＷＡＮＧＸｉａｏｔａｏＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｍａｔｏｌｏｇｙꎬｔｈｅＳｅｃｏｎｄＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＧｕｉｌｉｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＧｕｉｌｉｎ５４１１００ꎬＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ:ＷＡＮＧＸｉａｏｔａｏꎬＥｍａｉｌ:ｗｘｔｔｊｌ＠１２６.ｃｏｍＡｂｓｔｒａｃｔ:Ｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａｉｓａｋｉｎｄｏｆｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｒｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙａｂｎｏｒｍａｌｐｌａｓｍａｃｅｌｌｃｌｏｎｅꎬａｎｄａｌｍｏｓｔａｌｌｏｆｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｌｌｒｅｌａｐｓｅｏｒｄｅｖｅｌｏｐｉｎｔｏｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｖｅｎｔｕａｌｌｙ.Ｗｉｔｈｔｈｅｄｅｅｐｅｎｉｎｇｒｅｓｅａｒｃｈｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓꎬｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｒｅｌａｐｓｅｄａｎｄｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ(ＲＲＭＭ)ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｐｒｏｇｒｅｓｓｅｓｆｒｏｍｔｒａｄｉ￣ｔｉｏｎａｌｃｏｍｂｉｎｅｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｔｏｉｍｍｕｎｅｔｈｅｒａｐｙａｎｄｃｅｌｌｔｈｅｒａｐｙ.Ａｔｐｒｅｓｅｎｔꎬｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓꎬｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙｄｒｕｇｓꎬｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｉｅｓꎬｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄｃｈｉｍｅｒｉｃａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ￣Ｔｃｅｌｌｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙꎬｈｅｍａｔｏ￣ｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎａｎｄｏｔｈｅｒｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｈａｖｅｇｒａｄｕａｌｌｙｅｍｅｒｇｅｄｏｒａｒｅｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓꎬｗｈｉｃｈｍａｙｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｓｕｒｖｉｖａｌｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ.ＩｎｔｈｅｆｕｔｕｒｅꎬｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＲＲＭＭꎬｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇｎｅｗｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｄｒｕｇｓａｎｄｃｅｌｌｔｈｅｒａｐｙｍａｙｂｅｃｏｍｅｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｎｄｆｏｃｕｓｏｆＲＲＭＭ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＲｅｌａｐｓｅｄａｎｄｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａꎻＮｅｗｄｒｕｇꎻＣｈｉｍｅｒｉｃａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ￣ＴｃｅｌｌｔｈｅｒａｐｙꎻＨｅｍａｔｏ￣ｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ㊀㊀多发性骨髓瘤(ｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａꎬＭＭ)是一种血液系统恶性肿瘤ꎬ占血液系统恶性肿瘤的１０％ꎬ主要发病年龄为６３~７０岁[１]ꎮＭＭ是一种异质性疾病ꎬ主要通过促进恶性浆细胞的克隆扩增㊁刺激新生血管生成和激活破骨细胞等共同作用ꎮＭＭ细胞过度表达ＣＤ５４㊁淋巴细胞功能相关分子和ＣＤ５６等表面抗原ꎬ使恶性浆细胞与骨髓微环境相互作用ꎬ促进旁分泌细胞因子的分泌ꎬ从而维持肿瘤细胞存活[２]ꎮ目前ＭＭ仍无法治愈ꎬ治疗目标在于控制疾病进展ꎬ改善总体反应率(ｏｖｅｒａｌｌｒｅｓｐｏｎｓｅｒａｔｅꎬＯＲＲ)㊁无进展生存期(ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌꎬＰＦＳ)和总生存期(ｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌꎬＯＳ)ꎬ但大多数患者最终发展成为复发性或难治性的ＭＭ[３]ꎮ复发难治性多发性骨髓瘤(ｒｅｌａｐｓｅｄａｎｄｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａꎬＲＲＭＭ)患者是指疗效达到微小反应及以上后出现的复发并且需进行补救的治疗者ꎬ或距最近一次治疗６０ｄ内疾病出现进展者[４]ꎮ客观实验室和放射学标准为:血清Ｍ蛋白增加ȡ２５％或尿液中的单克隆蛋白绝对增加量必须ȡ２００ｍｇ/２４ｈ及相关和未受影响的血清游离轻链之间的差异ȡ２５％ꎬ新裂解性骨病变或软组织浆细胞瘤的新生㊁现有骨病变或软组织浆细胞瘤的大小显著增加ꎬ在非分泌性疾病患者中ꎬ复发ＭＭ定义为骨髓浆细胞百分比的增加(ȡ１０％)[５￣６]ꎮ近年来ꎬ国内外不少学者对ＲＲＭＭ患者的治疗进行了深入的研究ꎮ现就ＲＲＭＭ的治疗进展予以综述ꎮ１㊀药物治疗１.１㊀蛋白酶体抑制剂１.１.１㊀Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ㊀Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ是一种四肽环氧酮蛋白酶体抑制剂ꎬ可与蛋白酶体亚基ｐ５和低相对分子质量免疫蛋白酶体的亚基(ＬＭＰ７)不可逆结合ꎬ并且比硼替佐米的亲和力更大ꎬ作为一种新型蛋白酶体抑制剂ꎬＣａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ适用于接受至少两种治疗的ＲＲＭＭ患者[７￣１０]ꎮＣａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ单药治疗ＲＲＭＭ患者的ＯＲＲ为２３.７％ꎬＰＦＳ为７.８个月ꎬ中位ＯＳ为１５.６个月[１１]ꎮＤｉｍｏｐｏｕｌｏｓ等[１２]的Ⅲ期研究在ＲＲＭＭ患者中进行了Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ联合地塞米松与硼替佐米联合地塞米松的效果比较ꎬ结果显示ꎬＣａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ联合地塞米松组ＯＲＲ优于硼替佐米联合地塞米松组(７７％比６３％)ꎬ且Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ联合地塞米松组不仅表现出更长的ＰＦＳ(１８.７个月比９.４个月)ꎬ并能显著阻碍疾病进展ꎬ降低死亡风险ꎬＣａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ联合地塞米松组血液不良事件发生率高于硼替佐米联合地塞米松组ꎬ主要表现为贫血㊁血小板减少ꎬ但神经病变低于硼替佐米联合地塞米松组ꎻ研究还发现ꎬＣａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ患者耐受性较硼替佐米好ꎬ其周围神经病变发生率较低ꎬ治疗效果好ꎬ不受其他药物的影响ꎬ在长期治疗中ꎬ成为治疗方案中的有吸引力的蛋白酶体抑制剂ꎮ在Ｓｔｅｗａｒｔ等[１３]进行的一项Ⅲ期研究中ꎬ将复发ＭＭ患者随机分为Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松组与Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ联合地塞米松组ꎬ结果ＯＲＲ分别为８７％和６７％ꎬＰＦＳ分别为２６.３个月和１７.６个月ꎬ完全缓解分别为３１.８％和９.３％ꎬ两组的不良事件相似ꎬＣａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松组心血管事件发生率较Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ联合地塞米松组增加ꎮ由此可见ꎬＣａｒ￣ｆｉｌｚｏｍｉｂ三联体治疗效果优于双联体联合治疗ꎬ双联体治疗效果优于单药治疗ꎮ故Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ三联体治疗未来可考虑作为至少接受一次治疗ＭＭ患者的长期临床方案[１４]ꎮ１.１.２㊀Ｉｘａｚｏｍｉｂ㊀Ｉｘａｚｏｍｉｂ是第二代蛋白酶体抑制剂ꎬ并且是第一个口服蛋白酶体抑制剂ꎬ相比硼替佐米ꎬＩｘａｚｏｍｉｂ具有较低的多发性神经病变风险ꎬ美国食品药品管理局(ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎꎬＦＤＡ)已批准Ｉｘａｚｏｍｉｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ和地塞米松用于治疗ＲＲＭＭ[７￣１０]ꎮＭａｔｅｏｓ等[１５]研究中ꎬ将ＲＲＭＭ患者随机分为Ｉｘａｚｏｍｉｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松组和安慰剂联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松组ꎬ结果显示ꎬＩｘａｚｏｍｉｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松组的ＰＦＳ㊁ＯＲＲ㊁完全缓解率均优于安慰剂联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松组(ＰＦＳ:２０.６个月比１４.７个月ꎻＯＲＲ:７８％比７２％ꎻ完全缓解率:１２％比７％)ꎬＩｘａｚｏｍｉｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松组与安慰剂联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松组相比ꎬ最常见的不良事件为中性粒细胞减少症(２２％比２４％)㊁血小板减少症(１９％比９％)及贫血(９％比１３％)等ꎮ值得注意的是ꎬＩｘａｚｏｍｉｂ所致血小板减少的药物不良反应呈周期性及短暂性[１６]ꎮ研究发现ꎬＩｘａｚｏｍｉｂ在年轻ＭＭ患者自体干细胞移植后和老年患者标准诱导后的维持治疗中可延长患者的生存期ꎬ提高生活质量[１７]ꎮ１.１.３㊀Ｍａｒｉｚｏｍｉｂ㊀Ｍａｒｉｚｏｍｉｂ是一种正在研究的蛋白酶体抑制剂ꎬ与２０Ｓ蛋白酶体的３个催化亚基不可逆结合ꎮＭａｒｉｚｏｍｉｂ与２０Ｓ蛋白酶体的不可逆结合是其细胞毒性增加㊁作用时间延长以及在硼替佐米耐药细胞系中保持活性的机制[１８]ꎮⅠ期临床试验(ＮＰＩ￣００５２￣１０７)研究中ꎬ用Ｍａｒｉｚｏｍｉｂ㊁Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ和低剂量地塞米松治疗ＲＲＭＭꎬ纳入３８例患者ꎬ所有患者均已接受过Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ和硼替佐米治疗ꎬ结果显示ꎬＯＲＲ为５３％ꎬ完全缓解率为６４％ꎬ最常见３级及以上的血液不良事件为中性粒细胞减少症(２９％)㊁贫血(１１％)和血小板减少症(１１％)[１９]ꎮ临床前研究表明ꎬＭａｒｉｚｏｍｉｂ通过穿过血脑屏障ꎬ抑制大脑中的蛋白酶体活性ꎬ并在颅内胶质瘤异种移植模型中具有抗肿瘤作用[２０]ꎮＢａｄｒｏｓ等[２１]报道ꎬＭａｒｉｚｏｍｉｂ在ＲＲＭＭ中表现出令人鼓舞的活性ꎬ在胶质瘤中也有新的临床活性ꎬ因此Ｍｍａｒｉｚｏｍｉｂ成为一种潜在的中枢神经系统ＭＭ治疗干预手段ꎮ１.１.４㊀Ｏｐｒｏｚｏｍｉｂ㊀Ｏｐｒｏｚｏｍｉｂ(ＯＮＸ０９１２)是一种新型口服不可逆蛋白酶体抑制剂ꎬ其作用机制与Ｍａｒｉｚｏｍｉｂ相似ꎬ主要通过抑制蛋白酶体的糜蛋白酶样活性发挥作用ꎮ目前研究发现ꎬＯｐｒｏｚｏｍｉｂ在体内和体外表现出类似的抗血管生成作用ꎬ激活胱天蛋白酶(ｃａｓｐａｓｅ)￣８㊁ｃａｓｐａｓｅ￣９㊁ｃａｓｐａｓｅ￣３和ｐｏｌｙ(ＡＤＰ)核糖聚合酶ꎬ抑制ＭＭ细胞迁移[２２]ꎮＯｐｒｏｚｏｍｉｂ的Ⅰｂ/Ⅱ期单药开放标签研究ꎬ共有１０６例患者参与ꎬ其中６８例ＭＭ患者在多次治疗后复发ꎬ结果显示ꎬｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ难治性组的反应率为２７％ꎬ硼替佐米难治性组的反应率(ｎ＝１２)为２５％[２３]ꎮ在临床相关浓度下ꎬＯｐｒｏｚｏｍｉｂ在体外直接抑制破骨细胞的形成和促进骨吸收ꎬ同时增强成骨分化和基质矿化[２４]ꎮ在ＭＭ小鼠模型中ꎬ含环氧酮基的蛋白酶体抑制剂可降低小鼠５ＴＧＭ１和人ＲＰＭＩ￣８２２６的肿瘤负荷ꎬ防止骨丢失[２５]ꎮ这些数据表明ꎬ除了抗骨髓瘤的特性外ꎬＯｐｒｏｚｏｍｉｂ可以有效地将骨微环境从分解代谢状态转变为合成代谢状态ꎬ并且与硼替佐米类似ꎬ可以减少ＭＭ的骨骼并发症发生ꎮ在临床应用中ꎬＯｐｒｏｚｏｍｉｂ可提高ＭＭ骨病患者生活质量[２６]ꎮ１.２㊀免疫调节剂１.２.１㊀Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ㊀Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ是一种免疫调节剂ꎬ其主要作用机制包括减少肿瘤坏死因子￣α㊁白细胞介素(ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎꎬＩＬ)￣１β㊁ＩＬ￣６和ＩＬ￣１２的产生ꎬ增加ＩＬ￣２和γ干扰素的合成ꎬ增强抗原呈递功效的树突状细胞对肿瘤抗原的摄取ꎬ抑制Ｔ调节细胞ꎬ并增强自然杀伤Ｔ细胞的活性[２７￣２８]ꎮ在ＭｙｅｌｏｍａＸＩ研究中ꎬ符合移植条件组和不符合移植组ＲＲＭＭ患者接受Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ单药维持治疗ꎬ结果显示ꎬ符合移植条件组ＰＦＳ显著优于不符合移植组(６０.３个月比２５.７个月)[２９]ꎮ值得注意的是ꎬ该研究中的一部分患者(包括移植合格和移植不合格)通过流式细胞术进行微小残留(ｍｉｎｉｍａｌｒｅｓｉｄｕａｌｄｉｓｅａｓｅꎬＭＲＤ)测试ꎬ５６％达到ＭＲＤ阴性ꎬ此外ꎬ３２％维持治疗初期ＭＲＤ阳性患者使用Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ维持治疗期间ＭＲＤ转为阴性ꎬＬｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ为这一人群提供了有价值的维持治疗选择[３０]ꎮ目前ＦＤＡ已批准Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ联合地塞米松㊁Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松㊁Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松３种方案治疗ＲＲＭＭ患者[３１]ꎮ研究还发现ꎬ对于新诊断的ＭＭ患者ꎬ自体干细胞移植后Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ维持治疗直至病情进展可延长ＰＦＳ和ＯＳ[３２]ꎮ此外ꎬｖａｎＢｅｕｒｄｅｎ等[３３]针对ＲＲＭＭ的治疗方案进行荟萃分析ꎬ结果显示ꎬＤａｒａｔｕｍｕｍａｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松的治疗效果最佳(１２个月ＰＦＳ为８３.３％ꎻＯＲＲ为９２.９％)ꎮ１.２.２㊀Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ㊀Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ是新一代口服免疫调节剂ꎬ具有体外抗增殖和促凋亡作用ꎬ在ＲＲＭＭ患者中获得了比较好的疗效[３４]ꎮ在随机Ⅲ期试验(ＭＭ￣００３)中ꎬＲＲＭＭ患者随机分为Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ联合低剂量地塞米松组和Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ联合高剂量地塞米松组ꎬ中位随访１０个月后ꎬ低剂量地塞米松组的ＰＦＳ㊁ＯＳ均优于高剂量组(ＰＦＳ:４个月比１.９个月ꎻＯＳ:１２.５个月比８.１个月)[３５]ꎮＰｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ联合低剂量地塞米松治疗对硼替佐米和Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ双重抵抗的患者ꎬ中性粒细胞减少发生率升高ꎬ大剂量Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ可能伴随骨髓抑制增加ꎬ但Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ治疗过程中所伴随的大部分血液学毒性可通过停药得以解决ꎬ而Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ是如何克服对Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及硼替佐米耐药的骨髓瘤细胞基因的机制仍需要进一步研究[３４ꎬ３６]ꎮ研究还发现ꎬＰｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ还用于免疫球蛋白轻链型淀粉样变性㊁骨髓纤维化㊁小细胞肺癌及其他晚期实体肿瘤的治疗ꎬ并且取得了较好的疗效[３７]ꎮ２０１３年ꎬＦＤＡ和欧洲药品管理局已批准Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ单独或联合地塞米松治疗至少接受两个以上方案包括Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ和硼替佐米组合耐药的ＲＲＭＭ患者[３５]ꎮ１.３㊀单克隆抗体１.３.１㊀Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ㊀Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ是一种针对ＣＤ３８的人免疫球蛋白Ｇ１的单克隆抗体ꎬＣＤ３８是一种细胞表面蛋白ꎬ作为细胞内钙信号的调节因子ꎬ参与调控细胞凋亡㊁存活和增殖等信号通路[３８]ꎮ在ＳＩＲＩＵＳ研究中ꎬＲＲＭＭ患者接受１６ｍｇ/ｋｇ的Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ单药治疗ꎬ结果显示ꎬＯＲＲ为２９.２％ꎬＰＦＳ为７.４个月ꎬ完全缓解率为２.８％ꎬ非常好部分缓解率为１２.２％ꎬ部分缓解率为２９.２％ꎬ最常见血液不良事件为贫血(３３％)和血小板减少(２５％)[３９]ꎮＤａｒａｔｕｍｕｍａｂ联合疗法会产生更强的效果ꎬ在ＰＯＬＬＵＸ试验中ꎬＲＲＭＭ患者随机分为Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松组和Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ联合地塞米松组ꎬ结果显示ꎬＤａｒａｔｕｍｕｍａｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松组的ＰＦＳ㊁ＯＲＲ均优于Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ联合地塞米松组(１２个月ＰＦＳ:８３.３％比６０.１％ꎻＯＲＲ:９２.９％比７６.４％)ꎬ常见的血液不良事件为中性粒细胞减少症(５９％比４３％)等[４０]ꎮ此外ꎬ在ＥＱＵＵＬＥＵＳ研究中ꎬＤａｒａｔｕｍｕｍａｂ联合Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松的疗效也较为显著ꎬＯＲＲ为６６％ꎬＰＦＳ为９.９个月[４１]ꎮＣＡＳＴＯＲ研究中ꎬＤａｒａｔｕｍｕｍａｂ联合硼替佐米及地塞米松的ＰＦＳ为２６.２个月ꎬＯＲＲ为８５％[４２]ꎮ根据以上试验结果分析得出ꎬＤａｒａｔｕｍｕｍａｂ三联用药方案ＦＰＳ㊁ＯＲＲ显著优于Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ单药[４３]ꎮＢｌｏｍｍｅｓｔｅｉｎ等[４４]分析得出ꎬＤａｒａｔｕｍｕｍａｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松方案治疗ＲＲＭＭ的ＰＦＳ㊁ＯＲＲ㊁ＯＳ均较显著ꎮ由于这些试验在ＲＲＭＭ治疗环境中具有宝贵的安全性和令人鼓舞的疗效数据ꎬＤａｒａｔｕｍｕｍａｂ目前正在Ⅲ期随机试验中进行测试ꎬ其中Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ被添加到符合移植条件和不符合移植条件患者的前期治疗方案中ꎬ一旦证明有效ꎬ单克隆抗体可能成为前期治疗的标准部分[４５]ꎮ１.３.２㊀Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ㊀Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ是针对ＣＳ１(ｃｅｌｌ￣ｓｕｒｆａｃｅｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎＣＤ２ｓｕｂｓｅｔ１)的人源化免疫球蛋白Ｇ１单克隆抗体ꎮ临床前研究表明ꎬＥｌｏｔｕｚｕｍａｂ与蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂具有协同作用ꎬⅠ期试验证明了Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ的安全性ꎬ并为其临床疗效提供了依据[４６]ꎮ在ＲＲＭＭ患者中ꎬＥｌｏｔｕｚｕｍａｂ与Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松的联合治疗显示出良好的安全性和令人鼓舞的反应率ꎬＥＬＯＱＵＥＮＴ２期研究中ꎬ将ＲＲＭＭ患者随机分为Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松组和Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ联合地塞米松组ꎬ结果显示ꎬＥｌｏｔｕｚｕｍａｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松组的总反应率㊁ＰＦＳ㊁ＯＲＲ均优于Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ联合地塞米松组(总反应率:７９％比６６％ꎻＰＦＳ:１９.４个月比１４.８个月ꎻＯＲＲ:７９％比６６％)[４７]ꎮＺｈａｎｇ等[４８]的荟萃分析结果显示ꎬＥｌｏｔｕｚｕｍａ单一疗法在ＲＲＭＭ患者中几乎没有疗效ꎬ三联方案的ＯＲＲ为７３％ꎬ其中Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松方案的ＰＦＳ㊁ＯＲＲ较为显著ꎮ因此ꎬＥｌｏｔｕｚｕｍａｂ联合方案在ＲＲＭＭ中产生了满意的临床效果ꎬ可作为该类患者连续治疗的适宜选择[４８￣４９]ꎮ１.３.３㊀Ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ㊀Ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ是一种嵌合抗ＣＤ１３８单克隆抗体ꎮＣＤ１３８在恶性浆细胞上的过度表达量很大ꎬ是ＭＭ中最特异性的靶抗原之一ꎮ抗ＣＤ１３８与美登木素生物碱类药物ＤＭ４的联合作用可使细胞毒素靶向传递至骨髓瘤细胞ꎬＩｎｄａｔｕｘｉｍａｂ在细胞表面内化ꎬ将ＤＭ４释放到细胞质中ꎬ其抗微管蛋白作用可促进细胞死亡[１７]ꎮ目前ꎬＩｎｄａｔｕｘｉｍａｂ已经被批准在体外和临床上开展抗骨髓瘤药物联合研究[５０]ꎮＪａｇａｎｎａｔｈ等[５１]的研究中ꎬＲＲＭＭ患者(ｎ＝３４)接受不同剂量的Ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ单药治疗ꎬ结果显示５.９％的患者出现部分缓解(８０ｍｇ/ｍ２和１４０ｍｇ/ｍ２)ꎬ超过７５％的患者病情稳定或好转ꎬ１４.７％的患者发生了轻微和部分反应ꎬ中位进展时间为３个月ꎬ中位ＯＳ为２６.７个月ꎮ临床前研究表明ꎬＩｎｄａｔｕｘｉｍａｂ和Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ之间存在相当大的协同作用ꎬ两者联合治疗可能产生更好的疗效ꎬ目前还处于临床试验研究中[８]ꎮ１.４㊀组蛋白去乙酰化酶(ｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅꎬＨＤＡＣｉ)Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ是一种有效的ｐａｎ￣ＨＤＡＣｉꎬ它通过调节组蛋白乙酰化和组蛋白去乙酰化水平ꎬ参与ＭＭ细胞基因转录ꎬ诱导氧化应激和ＤＮＡ损伤ꎬ促进细胞周期停滞ꎬ诱导细胞凋亡ꎬ抑制聚集体及血管形成[４５ꎬ５２]ꎮＬｉｕ等[５０]报道ꎬ共有７００例ＲＲＭＭ患者接受Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ治疗ꎬ汇总分析显示ꎬＯＲＲ为４５％(３１％~５９％)ꎬ临床获益率为５６％(３６％~７６％)ꎬ疾病稳定率为２９％(１８％~４１％)ꎬ疾病进展率为８％(４％~１２％)ꎬＰａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ与蛋白酶体抑制剂联合或不联合地塞米松的亚组分析中ꎬＯＲＲ为５２％ꎬ最常见的３/４级血液学不良事件为血小板减少症(４８％)㊁中性粒细胞减少症(３７％)㊁淋巴细胞减少症(３３％)和贫血(１６％)ꎬ非血液学不良事件包括腹泻(１４％)㊁疲劳(１２％)㊁肺炎(８％)和恶心(４％)等ꎮＰａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ联合蛋白酶体抑制剂似乎对ＲＲＭＭ患者具有良好的耐受性和有效性[５３]ꎮＨＤＡＣｉｓ与其他抗骨髓瘤药物的联合治疗具有较好的临床效果ꎬ对于既往硼替佐米或Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ耐药的患者ꎬ联合ＨＤＡＣｉｓ为较好的选择ꎬ但是ＨＤＡＣｉｓ等多药联合的血液不良事件发生率也相对增加ꎮ鉴于此ꎬ深入探索ＨＤＡＣｉｓ在体内的药动学㊁组织分布㊁作用靶点和生物学作用的复杂性ꎬ有助于提高抗肿瘤效应并减少不良反应发生ꎬ为ＲＲＭＭ的治疗和预后带来更多的可能[４５]ꎮ２㊀嵌合抗原受体Ｔ细胞免疫疗法细胞疗法是一种快速发展的骨髓瘤治疗方法ꎬ它独特的作用机制具有克服耐药性和有助于长期缓解的潜力[５４]ꎮ目前正在研究两种主要的方法ꎬ即非基因修饰策略(依赖于内源性的抗骨髓瘤Ｔ细胞库)和基因修饰策略(引入新的Ｔ细胞受体或嵌合抗原受体以赋予新的抗原特异性)ꎮ其中Ｂ细胞成熟抗原￣嵌合抗原受体Ｔ细胞免疫疗法(ｃｈｉｍｅｒｉｃａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒＴ￣ｃｅｌｌｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙꎬＣＡＲ￣Ｔ)㊁ＣＤ１９㊁ＣＤ３８㊁ＣＤ１３８和ＳＬＡＭＦ７在内的多种抗原靶点正被用于骨髓瘤的研究ꎬ其中Ｂ细胞成熟抗原是最有希望的[５５]ꎮ来自Ｂ细胞成熟抗原ＣＡＲ￣Ｔ细胞的四项Ⅰ期研究(每项研究使用不同的ＣＡＲ结构ꎬ涉及９０例ＲＲＭＭ患者)的初步数据显示ꎬ在有效剂量(>１０８ＣＡＲ阳性细胞)的条件下ꎬ反应率为６０％~１００％ꎬ包括ＭＲＤ阴性完全缓解ꎬ而且ꎬ在最近的两项研究中ꎬ中位随访时间为６~１０个月ꎬ大多数患者仍无进展[５６￣５７]ꎮＣＡＲ￣Ｔ细胞毒性与ＣＤ１９ＣＡＲ￣Ｔ细胞相似ꎬ包括细胞因子释放综合征和神经毒性ꎬ这些毒性是可逆的ꎮ目前Ｂ细胞成熟抗原ＣＡＲ￣Ｔ细胞多项研究正在进行中ꎮ未来的研究方向包括与免疫调节药物或其他ＣＡＲ￣Ｔ细胞的联合应用ꎬ以及使用基因编辑的细胞产品来增强ＣＡＲ￣Ｔ细胞的安全性和有效性[５８]ꎮ３㊀造血干细胞移植３.１㊀自体造血干细胞移植㊀有研究表明ꎬ新型药物联合自体造血干细胞移植可显著提高ＭＭ患者的完全缓解率及ＰＦＳꎬ提高患者生活质量[５９]ꎬ但新药目前无法完全替代自体干细胞移植ꎮ美国国家综合癌症网络推荐ꎬ对于初治６５岁以下的ＭＭ患者ꎬ在诱导治疗４个周期后ꎬ若疾病不处于进展阶段ꎬ无明确移植禁忌证ꎬ应行自体造血干细胞移植治疗[６０]ꎮＶｅｌｔｒｉ等[６１]回顾性分析中ꎬ将接受首次自体造血干细胞移植的ＲＲＭＭ患者(ｎ＝２３３)分为双重难治性骨髓瘤组(ｎ＝１０５)和非双重难治性骨髓瘤(ｎ＝１２８)ꎬ结果显示ꎬ大多数患者能够获得疗效ꎬ并且一部分患者能够达到完全缓解ꎬ在存活患者的中位随访时间(４２个月)中ꎬＯＲＲ为８０％ꎬ完全缓解率为２２％ꎬ部分缓解率为４０％ꎬ非双重难治性骨髓瘤组的ＰＦＳ㊁ＯＳ㊁２年总生存率优于双重难治性骨髓瘤组(ＰＦＳ:１８.２个月比１４.４个月ꎻＯＳ:５６.６个月比３８.９个月ꎻ２年总生存率:７６％比７１％)ꎮ在常规化疗基础上进行自体造血干细胞移植能显著提高多发性骨髓瘤的完全缓解率㊁非常好部分缓解率ꎬ自体造血干细胞移植治疗的长期生存显著优于传统化疗ꎮ３.２㊀异基因造血干细胞移植㊀异基因造血干细胞移植由于移植物中无肿瘤细胞污染ꎬ并且移植物有抗骨髓瘤效应ꎬ从而进一步清除患者体内残存肿瘤细胞ꎬ成为目前唯一有可能治愈ＭＭ的方法[６２]ꎮＦｒａｎｓｓｅｎ等[６３]将１４７例ＭＭ患者分为异基因造血干细胞移植一线治疗组(ｎ＝５８)和ＲＲＭＭ组(ｎ＝８９)ꎬ中位随访时间为８８.８个月中ꎬ结果显示ꎬ异基因造血干细胞移植治疗组完全缓解率㊁ＰＦＳ㊁ＯＳ优于ＲＲＭＭ组(完全缓解率:４８.３％比３０.３％ꎻＰＦＳ:３０.２个月比８.０个月ꎻＯＳ:ＮＲ比２８.７个月)ꎬ而ＲＲＭＭ组非常好部分缓解率㊁部分缓解率高于异基因造血干细胞移植治疗组(非常好部分缓解率:３７.１％比３１.０％ꎻ部分缓解率:２０.２％比８.６％)ꎮＧｉｒａｌｔ等[６４]指出ꎬ对于初次自体移植术后２４个月内复发的患者ꎬ异基因造血干细胞移植应被认为是最合适的治疗方法ꎮ但在复发/难治性情况下ꎬ异基因造血干细胞移植的效果欠佳ꎬ特别是对于自体移植后早期复发的患者ꎮ在这方面ꎬ应探索最佳诱导ꎬ维持治疗和异基因后造血干细胞移植免疫治疗的价值ꎮ４㊀小㊀结ＲＲＭＭ的发病机制尚未完全阐明ꎬ相关信号通路的研究应针对这些通路的靶向药物开发ꎬ包括Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ(ＡＢＴ￣１９９)㊁单克隆抗体Ｉｓａｔｕｘｉｍａｂ㊁ＸＰＯ￣１抑制剂Ｓｅｌｉｎｅｘｏｒ㊁细胞毒性Ｔ淋巴细胞相关蛋白４抑制剂Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ和抗程序性细胞死亡１抑制剂Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ等ꎮ目前ＲＲＭＭ的新型药物联合使用和ＣＡＲ￣Ｔ细胞疗法㊁造血干细胞移植等治疗方式取得了很好的疗效ꎮ随着越来越多的新型靶向药物的研发及临床上的不断探索以及对肿瘤干细胞认识的不断深入ꎬ将会给ＲＲＭＭ患者带来新的希望ꎮ参考文献[１]㊀ＢｒｅｎｎｅｒＨꎬＧｏｎｄｏｓＡꎬＰｕｌｔｅＤ.Ｒｅｃｅｎｔｍａｊｏｒｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｉｎｌｏｎｇ￣ｔｅｒｍｓｕｒｖｉｖａｌｏｆｙｏｕｎｇｅｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２００８ꎬ１１１(５):２５２１￣２５２６.[２]㊀ＫｕｍａｒＳＫꎬＲａｊｋｕｍａｒＳＶꎬＤｉｓｐｅｎｚｉｅｒｉＡꎬｅｔａｌ.Ｉｍｐｒｏｖｅｄｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａａｎｄｔｈｅｉｍｐａｃｔｏｆｎｏｖｅｌｔｈｅｒａｐｉｅｓ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２００８ꎬ１１１(５):２５１６￣２５２０.[３]㊀ＫｙｌｅＲＡꎬＲａｊｋｕｍａｒＳＶ.Ｃｒｉｔｅｒｉａｆｏｒｄｉａｇｎｏｓｉｓꎬｓｔａｇｉｎｇꎬｒｉｓｋｓｔｒａｔｉｆｉｃａ￣ｔｉｏｎａｎｄｒｅｓｐｏｎｓｅａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].Ｌｅｕｋｅｍｉａꎬ２００９ꎬ２３(１):３￣９.[４]㊀ＳｏｎｎｅｖｅｌｄＰꎬＢｒｏｉｊｌＡ.Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｒｅｌａｐｓｅｄａｎｄｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａꎬ２０１６ꎬ１０１(４):３９６￣４０６. [５]㊀ＡｎｄｅｒｓｏｎＫＣꎬＫｙｌｅＲＡꎬＲａｊｋｕｍａｒＳＶꎬｅｔａｌ.Ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙｒｅｌｅｖａｎｔｅｎｄｐｏｉｎｔｓａｎｄｎｅｗｄｒｕｇａｐｐｒｏｖａｌｓｆｏｒｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].Ｌｅｕｋｅｍｉａꎬ２００８ꎬ２２(２):２３１￣２３９.[６]㊀ＲａｊｋｕｍａｒＳＶꎬＨａｒｏｕｓｓｅａｕＪＬꎬＤｕｒｉｅＢꎬｅｔａｌ.Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓｒｅｃｏｍ￣ｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｆｏｒｔｈｅｕｎｉｆｏｒｍｒｅｐｏｒｔｉｎｇｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ:ＲｅｐｏｒｔｏｆｔｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＭｙｅｌｏｍａＷｏｒｋｓｈｏｐＣｏｎｓｅｎｓｕｓＰａｎｅｌ１[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１１ꎬ１１７(１８):４６９１￣４６９５.[７]㊀ＭａｎａｓａｎｃｈＥＥꎬＯｒｌｏｗｓｋｉＲＺ.Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１７ꎬ１４(７):４１７￣４３３. [８]㊀ＣｈｈａｂｒａＳ.Ｎｏｖｅｌｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ:Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｍｙｅｌｏｍａｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ[Ｊ].Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ(Ｂａｓｅｌ)ꎬ２０１７ꎬ１０(２).ｐｉｉ:Ｅ４０.[９]㊀ＮａｙｍａｇｏｎＬꎬＡｂｄｕｌ￣ＨａｙＭ.Ｎｏｖｅｌａｇｅｎｔｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ:Ａｒｅｖｉｅｗａｂｏｕｔｔｈｅｆｕｔｕｒｅ[Ｊ].ＪＨｅｍａｔｏｌＯｎｃｏｌꎬ２０１６ꎬ９(１):５２.[１０]㊀ＤｏｕＱＰꎬＺｏｎｄｅｒＪＡ.Ｏｖｅｒｖｉｅｗｏｆｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ￣ｂａｓｅｄａｎｔｉ￣ｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｉｅｓ:Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｏｎｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂａｎｄｓｅｃｏｎｄｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｖｅｒｓｕｓｆｕｔｕｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｕｂｉｑｕｉｔｉｎ￣ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｓｙｓｔｅｍ[Ｊ].ＣｕｒｒＣａｎｃｅｒＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｓꎬ２０１４ꎬ１４(６):５１７￣５３６.[１１]㊀ＳｉｅｇｅｌＤＳꎬＭａｒｔｉｎＴꎬＷａｎｇＭꎬｅｔａｌ.Ａｐｈａｓｅ２ｓｔｕｄｙｏｆｓｉｎｇｌｅ￣ａｇｅｎｔｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ(ＰＸ￣１７１￣００３￣Ａ１)ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｌａｐｓｅｄａｎｄｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１２ꎬ１２０(１４):２８１７￣２８２５.[１２]㊀ＤｉｍｏｐｏｕｌｏｓＭＡꎬＭｏｒｅａｕＰꎬＰａｌｕｍｂｏＡꎬｅｔａｌ.Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂａｎｄｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅｖｅｒｓｕｓｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂａｎｄｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｌａｐｓｅｄｏｒｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ(ＥＮＤＥＡＶＯＲ):Ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄꎬｐｈａｓｅ３ꎬｏｐｅｎ￣ｌａｂｅｌꎬｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌꎬ２０１６ꎬ１７(１):２７￣３８.[１３]㊀ＳｔｅｗａｒｔＡＫꎬＲａｊｋｕｍａｒＳＶꎬＤｉｍｏｐｏｕｌｏｓＭＡꎬｅｔａｌ.Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂꎬｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅꎬａｎｄｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅｆｏｒｒｅｌａｐｓｅｄｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０１５ꎬ３７２(２):１４２￣１５２.[１４]㊀ＬａｎｄｇｒｅｎＯꎬＳｏｎｎｅｖｅｌｄＰꎬＪａｋｕｂｏｗｉａｋＡꎬｅｔａｌ.Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂｗｉｔｈｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙｄｒｕｇｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｎｅｗｌｙｄｉａｇｎｏｓｅｄｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].Ｌｅｕｋｅｍｉａꎬ２０１９ꎬ３３(９):２１２７￣２１４３. [１５]㊀ＭａｔｅｏｓＭＶꎬＭａｓｓｚｉＴꎬＧｒｚａｓｋｏＮꎬｅｔａｌ.Ｉｍｐａｃｔｏｆｐｒｉｏｒｔｈｅｒａｐｙｏｎｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｏｒａｌｉｘａｚｏｍｉｂ￣ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ￣ｄｅｘａｍ￣ｅｔｈａｓｏｎｅｖｓ.ｐｌａｃｅｂｏ￣ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ￣ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｌａｐｓｅｄ/ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａｉｎＴＯＵＲＭＡＬＩＮＥ￣ＭＭ１[Ｊ].Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａꎬ２０１７ꎬ１０２(１０):１７６７￣１７７５.[１６]㊀ＭｏｒｅａｕＰꎬＭａｓｓｚｉＴꎬＧｒｚａｓｋｏＮꎬｅｔａｌ.Ｏｒａｌｉｘａｚｏｍｉｂꎬｌｅｎａｌｉｄｏ￣ｍｉｄｅꎬａｎｄｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅｆｏｒｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０１６ꎬ３７４(１７):１６２１￣１６３４.[１７]㊀ＮｉｊｈｏｆＩＳꎬｖａｎｄｅＤｏｎｋＮＷＣＪꎬＺｗｅｅｇｍａｎＳꎬｅｔａｌ.ＣｕｒｒｅｎｔａｎｄＮｅｗＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＳｔｒａｔｅｇｉｅｓｆｏｒＲｅｌａｐｓｅｄａｎｄＲｅｆｒａｃｔｏｒｙＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａ:ＡｎＵｐｄａｔｅ[Ｊ].Ｄｒｕｇｓꎬ２０１８ꎬ７８(１):１９￣３７. [１８]㊀ＡｌｌｅｇｒａＡꎬＡｌｏｎｃｉＡꎬＧｅｒａｃｅＤꎬｅｔａｌ.Ｎｅｗｏｒａｌｌｙａｃｔｉｖｅｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＬｅｕｋＲｅｓꎬ２０１４ꎬ３８(１):１￣９. [１９]㊀ＳｐｅｎｃｅｒＡꎬＨａｒｒｉｓｏｎＳꎬＺｏｎｄｅｒＪꎬｅｔａｌ.Ａｐｈａｓｅ１ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｅｖａｌｕａｔｉｎｇｍａｒｉｚｏｍｉｂꎬｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅａｎｄｌｏｗ￣ｄｏｓｅｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅｉｎｒｅｌａｐｓｅｄａｎｄｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ(ＮＰＩ￣００５２￣１０７):Ｆｉｎａｌｓｔｕｄｙｒｅｓｕｌｔｓ[Ｊ].ＢｒＪＨａｅｍａｔｏｌꎬ２０１８ꎬ１８０(１):４１￣５１. [２０]㊀ＤｉＫꎬＬｌｏｙｄＧＫꎬＡｂｒａｈａｍＶꎬｅｔａｌ.Ｍａｒｉｚｏｍｉｂａｃｔｉｖｉｔｙａｓａｓｉｎｇｌｅａｇｅｎｔｉｎｍａｌｉｇｎａｎｔｇｌｉｏｍａｓ:Ａｂｉｌｉｔｙｔｏｃｒｏｓｓｔｈｅｂｌｏｏｄ￣ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒ[Ｊ].ＮｅｕｒｏＯｎｃｏｌꎬ２０１６ꎬ１８(６):８４０￣８４８.[２１]㊀ＢａｄｒｏｓＡꎬＳｉｎｇｈＺꎬＤｈａｋａｌＢꎬｅｔａｌ.Ｍａｒｉｚｏｍｉｂｆｏｒｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ￣ｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＢｒＪＨａｅｍａｔｏｌꎬ２０１７ꎬ１７７(２):２２１￣２２５.[２２]㊀ＲａｊａｎＡＭꎬＫｕｍａｒＳ.Ｎｅｗｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌｄｒｕｇｓｗｉｔｈｓｉｎｇｌｅ￣ａｇｅｎｔａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＢｌｏｏｄＣａｎｃｅｒＪꎬ２０１６ꎬ６(７):ｅ４５１.[２３]㊀ＧｅｌｆａｎｄＥＴꎬＢａｓｕａｌｄｏＣＡꎬＣａｌｌａｇｈａｎＪＣ.Ｃａｒｃｉｎｏｉｄｔｕｍｏｒｏｆｔｈｅｔｈｙｍｕｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｒｅｃｕｒｒｅｎｔｐｅｒｉｃａｒｄｉｔｉｓ[Ｊ].Ｃｈｅｓｔꎬ１９８１ꎬ７９(３):３５０￣３５１.[２４]㊀ＺｈｏｕＨＪꎬＡｕｊａｙＭＡꎬＢｅｎｎｅｔｔＭＫꎬｅｔａｌ.Ｄｅｓｉｇｎａｎｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆａｎｏｒａｌｌｙｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅａｎｄｓｅｌｅｃｔｉｖｅｐｅｐｔｉｄｅｅｐｏｘｙｋｅｔｏｎｅｐｒｏｔｅａ￣ｓｏｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ(ＰＲ￣０４７)[Ｊ].ＪＭｅｄＣｈｅｍꎬ２００９ꎬ５２(９):３０２８￣３０３８.[２５]㊀ＳｐｕｎｔＳＬꎬＧｒｕｐｐＳＡꎬＶｉｋＴＡꎬｅｔａｌ.ＰｈａｓｅⅠｓｔｕｄｙｏｆｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓｉｎｐｅｄｉａｔｒｉｃｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｃｕｒｒｅｎｔ/ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１１ꎬ２９(２１):２９３３￣２９４０.[２６]㊀ＨｕｒｃｈｌａＭＡꎬＧａｒｃｉａ￣ＧｏｍｅｚＡꎬＨｏｒｎｉｃｋＭＣꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｅｐｏｘｙｋｅｔｏｎｅ￣ｂａｓｅｄｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂａｎｄｏｒａｌｌｙｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅｏｐｒｏｚｏｍｉｂｈａｖｅａｎｔｉ￣ｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅａｎｄｂｏｎｅ￣ａｎａｂｏｌｉｃａｃｔｉｖｉｔｙｉｎａｄｄｉｔｉｏｎｔｏａｎｔｉ￣ｍｙｅｌｏｍａｅｆｆｅｃｔｓ[Ｊ].Ｌｅｕｋｅｍｉａꎬ２０１３ꎬ２７(２):４３０￣４４０. [２７]㊀ＳｚａｌａｔＲꎬＭｕｎｓｈｉＮＣ.ＮｏｖｅｌＡｇｅｎｔｓｉｎＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＪꎬ２０１９ꎬ２５(１):４５￣５３.[２８]㊀ＣｈｉｍＣＳꎬＫｕｍａｒＳＫꎬＯｒｌｏｗｓｋｉＲＺꎬｅｔａｌ.Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ:Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｒｅｌａｐｓｅｄａｎｄｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ:Ｎｏｖｅｌａｇｅｎｔｓꎬａｎｔｉｂｏｄｉｅｓꎬｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｉｅｓａｎｄｂｅｙｏｎｄ[Ｊ].Ｌｅｕｋｅｍｉａꎬ２０１９ꎬ３３(４):１０５８￣１０５９.[２９]㊀ＭｏｒｇａｎＧＪꎬＧｒｅｇｏｒｙＷＭꎬＤａｖｉｅｓＦＥꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｍａｉｎｔｅ￣ｎａｎｃｅｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅｔｈｅｒａｐｙｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ:ＭＲＣＭｙｅｌｏｍａＩＸｒｅｓｕｌｔｓａｎｄｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１２ꎬ１１９(１):７￣１５. [３０]㊀ＺａｇｏｕｒｉＦꎬＴｅｒｐｏｓＥꎬＫａｓｔｒｉｔｉｓＥꎬｅｔａｌ.Ａｎｕｐｄａｔｅｏｎｔｈｅｕｓｅｏｆｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒꎬ２０１５ꎬ１６(１２):１８６５￣１８７７.[３１]㊀ＧｏｒｍｌｅｙＮＪꎬＫｏＣＷꎬＤｅｉｓｓｅｒｏｔｈＡꎬｅｔａｌ.ＦＤＡＤｒｕｇＡｐｐｒｏｖａｌ:ＥｌｏｔｕｚｕｍａｂｉｎＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈＬｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅａｎｄＤｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅｆｏｒｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＲｅｌａｐｓｅｄｏｒＲｅｆｒａｃｔｏｒｙＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１７ꎬ２３(２２):６７５９￣６７６３.[３２]㊀ＲｉｃｈａｒｄｓｏｎＰＧꎬＨｏｌｓｔｅｉｎＳＡꎬＳｃｈｌｏｓｓｍａｎＲＬꎬｅｔａｌ.Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｒａｌｏｎｅａｓｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｌｌｏｗｉｎｇａｕｔｏｌｏ￣ｇｏｕｓｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ:Ａｒｅｖｉｅｗｏｆｏｐｔｉｏｎｓｆｏｒａｎｄａｇａｉｎｓｔ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒꎬ２０１７ꎬ１８(１８):１９７５￣１９８５.[３３]㊀ｖａｎＢｅｕｒｄｅｎ￣ＴａｎＣＨＹꎬＦｒａｎｋｅｎＭＧꎬＢｌｏｍｍｅｓｔｅｉｎＨＭꎬｅｔａｌ.ＳｙｓｔｅｍａｔｉｃＬｉｔｅｒａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗａｎｄＮｅｔｗｏｒｋＭｅｔａ￣ＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＴｒｅａｔｍｅｎｔＯｕｔｃｏｍｅｓｉｎＲｅｌａｐｓｅｄａｎｄ/ｏｒＲｅｆｒａｃｔｏｒｙＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１７ꎬ３５(１２):１３１２￣１３１９. [３４]㊀ＥｎｇｅｌｈａｒｄｔＭꎬＡｊａｙｉＳꎬＲｅｉｎｈａｒｄｔＨꎬｅｔａｌ.Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ[Ｊ].ＲｅｃｅｎｔＲｅｓｕｌｔｓＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１８ꎬ２１２:１６９￣１８５.[３５]㊀ＤｉｍｏｐｏｕｌｏｓＭＡꎬＰａｌｕｍｂｏＡꎬＣｏｒｒａｄｉｎｉＰꎬｅｔａｌ.Ｓａｆｅｔｙａｎｄｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅｐｌｕｓｌｏｗ￣ｄｏｓｅｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅｉｎＳＴＲＡＴＵＳ(ＭＭ￣０１０):Ａｐｈａｓｅ３ｂｓｔｕｄｙｉｎｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１６ꎬ１２８(４):４９７￣５０３.[３６]㊀ＬｕｄｗｉｇＨꎬＳｏｎｎｅｖｅｌｄＰ.Ｄｉｓｅａｓｅｃｏｎｔｒｏｌｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｌａｐｓｅｄａｎｄ/ｏｒｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ:Ｗｈａｔｉｓｔｈｅｏｐｔｉｍａｌｄｕｒａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｒａｐｙ?[Ｊ].ＬｅｕｋＲｅｓꎬ２０１２ꎬ３６(Ｓｕｐｐｌ１):Ｓ２７￣３４. [３７]㊀ＬａｒｏｃｃａＡꎬＭｏｎｔｅｆｕｓｃｏＶꎬＢｒｉｎｇｈｅｎＳꎬｅｔａｌ.Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅꎬｃｙｃｌｏ￣ｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅꎬａｎｄｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅｆｏｒｒｅｌａｐｓｅｄ/ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅ￣ｌｏｍａ:Ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒｐｈａｓｅ１/２ｏｐｅｎ￣ｌａｂｅｌｓｔｕｄｙ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１３ꎬ１２２(１６):２７９９￣２８０６.[３８]㊀ＤｉｍｏｐｏｕｌｏｓＭＡꎬＯｒｉｏｌＡꎬＮａｈｉＨꎬｅｔａｌ.Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂꎬｌｅｎａｌｉｄｏ￣ｍｉｄｅꎬａｎｄｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅｆｏｒｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０１６ꎬ３７５(１４):１３１９￣１３３１.[３９]㊀ＬｏｎｉａｌＳꎬＷｅｉｓｓＢＭꎬＵｓｍａｎｉＳＺꎬｅｔａｌ.Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｒｅａｔｍｅｎｔ￣ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ(ＳＩＲＩＵＳ):Ａｎｏｐｅｎ￣ｌａｂｅｌꎬｒａｎｄｏｍｉｓｅｄꎬｐｈａｓｅ２ｔｒｉａｌ[Ｊ].Ｌａｎｃｅｔꎬ２０１６ꎬ３８７(１００２７):１５５１￣１５６０.[４０]㊀ＸｕＸＳꎬＤｉｍｏｐｏｕｌｏｓＭＡꎬＳｏｎｎｅｖｅｌｄＰꎬｅｔａｌ.ＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄＥｘｐｏｓｕｒｅ￣ＲｅｓｐｏｎｓｅＡｎａｌｙｓｅｓｏｆＤａｒａｔｕｍｕｍａｂｉｎＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎＴｈｅｒａｐｙＲｅｇｉｍｅｎｓｆｏｒＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＡｄｖＴｈｅｒꎬ２０１８ꎬ３５(１１):１８５９￣１８７２.[４１]㊀ＣｈａｒｉＡꎬＳｕｖａｎｎａｓａｎｋｈａＡꎬＦａｙＪＷꎬｅｔａｌ.Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂｐｌｕｓｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅａｎｄｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅｉｎｒｅｌａｐｓｅｄａｎｄ/ｏｒｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１７ꎬ１３０(８):９７４￣９８１. [４２]㊀ＰａｌｕｍｂｏＡꎬＣｈａｎａｎ￣ＫｈａｎＡꎬＷｅｉｓｅｌＫꎬｅｔａｌ.ＤａｒａｔｕｍｕｍａｂꎬＢｏｒｔｅｚｏｍｉｂꎬａｎｄＤｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅｆｏｒＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０１６ꎬ３７５(８):７５４￣７６６.[４３]㊀ＢｌａｉｒＨＡ.Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ:ＡＲｅｖｉｅｗｉｎＲｅｌａｐｓｅｄａｎｄ/ｏｒＲｅｆｒａｃｔｏｒｙＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａ[Ｊ].Ｄｒｕｇｓꎬ２０１７ꎬ７７(１８):２０１３￣２０２４. [４４]㊀ＢｌｏｍｍｅｓｔｅｉｎＨＭꎬｖａｎＢｅｕｒｄｅｎ￣ＴａｎＣＨＹꎬＦｒａｎｋｅｎＭＧꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｆｉｒｓｔ￣ｌｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｆｏｒｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａｐａｔｉｅｎｔｓｎｏｔｅｌｉｇｉｂｌｅｆｏｒｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ:Ａｎｅｔｗｏｒｋｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａꎬ２０１９ꎬ１０４(５):１０２６￣１０３５.[４５]㊀ＲｏｙｃｅＳＧꎬＶｅｒｖｅｒｉｓＫꎬＫａｒａｇｉａｎｎｉｓＴＣ.Ｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｉｎｈｉｂｉ￣ｔｏｒｓ:Ｃａｎｗｅｃｏｎｓｉｄｅｒｐｏｔｅｎｔａｎｔｉ￣ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃａｇｅｎｔｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｓｔｈｍａ?[Ｊ].ＡｎｎＣｌｉｎＬａｂＳｃｉꎬ２０１２ꎬ４２(３):３３８￣３４５. [４６]㊀ＬｏｎｉａｌＳꎬＤｉｍｏｐｏｕｌｏｓＭꎬＰａｌｕｍｂｏＡꎬｅｔａｌ.Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｒｅｌａｐｓｅｄｏｒｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０１５ꎬ３７３(７):６２１￣６３１.[４７]㊀ＧｒｏｓｉｃｋｉＳꎬＢａｒｃｈｎｉｃｋａＡ.Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ:Ａｎｏｖｅｌｉｍｍｕｎｅ￣ｓｔｉｍｕｌａ￣ｔｉｎｇｔｈｅｒａｐｙｔｏｔｒｅａｔｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＲｅｖＨｅｍａｔｏｌꎬ２０１６ꎬ９(７):６２１￣６２８.[４８]㊀ＺｈａｎｇＴꎬＷａｎｇＳꎬＬｉｎＴꎬｅｔａｌ.Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｎｏｖｅｌｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｆｏｒｔｒｅａｔ￣ｍｅｎｔｏｆｒｅｌａｐｓｅｄ/ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１７ꎬ８(２０):３４００１￣３４０１７.[４９]㊀ＴａｉＹＴꎬＤｉｌｌｏｎＭꎬＳｏｎｇＷꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉ￣ＣＳ１ｈｕｍａｎｉｚｅｄｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙＨｕＬｕｃ６３ｉｎｈｉｂｉｔｓｍｙｅｌｏｍａｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎａｎｄｉｎｄｕｃｅｓａｎｔｉｂｏｄｙ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｃｅｌｌｕｌａｒｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｔｈｅｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｍｉｌｉｅｕ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２００８ꎬ１１２(４):１３２９￣１３３７.[５０]㊀ＬｉｕＪＤꎬＳｕｎＣＹꎬＴａｎｇＬꎬｅｔａｌ.ＥｆｆｉｃａｃｙａｎｄＳａｆｅｔｙｏｆＰａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔｉｎＲｅｌａｐｓｅｄｏｒ/ａｎｄＲｅｆｒａｃｔｏｒｙＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａ:ＭｅｔａＡｎａｌｙｓｅｓｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓａｎｄＳｙｓｔｅｍａｔｉｃＲｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１６ꎬ６:２７３６１[５１]㊀ＪａｇａｎｎａｔｈＳꎬＨｅｆｆｎｅｒＬＴＪｒꎬＡｉｌａｗａｄｈｉＳꎬｅｔａｌ.ＩｎｄａｔｕｘｉｍａｂＲａｖｔａｎｓｉｎｅ(ＢＴ０６２)ＭｏｎｏｔｈｅｒａｐｙｉｎＰａｔｉｅｎｔｓＷｉｔｈＲｅｌａｐｓｅｄａｎｄ/ｏｒＲｅｆｒａｃｔｏｒｙＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＣｌｉｎＬｙｍｐｈｏｍａＭｙｅｌｏｍａＬｅｕｋꎬ２０１９ꎬ１９(６):３７２￣３８０.[５２]㊀ＡｔａｄｊａＰ.Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｈｅｐａｎ￣ＤＡＣｉｎｈｉｂｉｔｏｒｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ(ＬＢＨ５８９):Ｓｕｃｃｅｓｓｅｓａｎｄｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔꎬ２００９ꎬ２８０(２):２３３￣２４１.[５３]㊀ＲｉｃｈａｒｄｓｏｎＰＧꎬＨｕｎｇｒｉａＶＴꎬＹｏｏｎＳＳꎬｅｔａｌ.Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔｐｌｕｓｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂａｎｄｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅｉｎｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙｔｒｅａｔｅｄｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ:Ｏｕｔｃｏｍｅｓｂｙｐｒｉｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１６ꎬ１２７(６):７１３￣７２１.[５４]㊀ＡｂｂａｓｉＪ.ＡｍｉｄＦＤＡａｐｐｒｏｖａｌｆｉｌｉｎｇｓꎬａｎｏｔｈｅｒＣＡＲ￣Ｔｔｈｅｒａｐｙｐａｔｉｅｎｔｄｅａｔｈ[Ｊ].ＪＡＭＡꎬ２０１７ꎬ３１７(２２):２２７１.[５５]㊀ＡｌｉＳＡꎬＳｈｉＶꎬＭａｒｉｃＩꎬｅｔａｌ.Ｔｃｅｌｌｓｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇａｎａｎｔｉ￣Ｂ￣ｃｅｌｌｍａｔｕｒａｔｉｏｎａｎｔｉｇｅｎｃｈｉｍｅｒｉｃａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｃａｕｓｅｒｅｍｉｓｓｉｏｎｓｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１６ꎬ１２８(１３):１６８８￣１７００. [５６]㊀ＢａｕｍｅｉｓｔｅｒＳＨꎬＭｕｒａｄＪꎬＷｅｒｎｅｒＬꎬｅｔａｌ.ＰｈａｓｅＩＴｒｉａｌｏｆＡｕｔｏｌｏ￣ｇｏｕｓＣＡＲＴＣｅｌｌｓＴａｒｇｅｔｉｎｇＮＫＧ２ＤＬｉｇａｎｄｓｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡＭＬ/ＭＤＳａｎｄＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌＲｅｓꎬ２０１９ꎬ７(１):１００￣１１２.[５７]㊀ＣｏｈｅｎＡＤꎬＧａｒｆａｌｌＡＬꎬＳｔａｄｔｍａｕｅｒＥＡꎬｅｔａｌ.Ｂｃｅｌｌｍａｔｕｒａｔｉｏｎａｎｔｉｇｅｎ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃＣＡＲＴｃｅｌｌｓａｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｌｙａｃｔｉｖｅｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２０１９ꎬ１２９(６):２２１０￣２２２１. [５８]㊀ＸｕＪꎬＷａｎｇＱꎬＸｕＨꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉ￣ＢＣＭＡＣＡＲ￣Ｔｃｅｌｌｓｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐｌａｓｍａｃｅｌｌｄｙｓｃｒａｓｉａ:ＣａｓｅｒｅｐｏｒｔｏｎＰＯＥＭＳｓｙｎｄｒｏｍｅａｎｄｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＪＨｅｍａｔｏｌＯｎｃｏｌꎬ２０１８ꎬ１１(１):１２８. [５９]㊀ＤｈａｋａｌＢꎬＳｚａｂｏＡꎬＣｈｈａｂｒａＳꎬｅｔａｌ.ＡｕｔｏｌｏｇｏｕｓＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｏｒＮｅｗｌｙＤｉａｇｎｏｓｅｄＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａｉｎｔｈｅＥｒａｏｆＮｏｖｅｌＡｇｅｎｔＩｎｄｕｃｔｉｏｎ:ＡＳｙｓｔｅｍａｔｉｃＲｅｖｉｅｗａｎｄＭｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＪＡＭＡＯｎｃｏｌꎬ２０１８ꎬ４(３):３４３￣３５０.[６０]㊀ＬｅｍｉｅｕｘＥꎬＨｕｌｉｎＣꎬＣａｉｌｌｏｔＤꎬｅｔａｌ.Ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓ￣ｐｌａｎｔａｔｉｏｎ:Ａｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｓａｌｖａｇｅｔｈｅｒａｐｙｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＢｉｏｌＢｌｏｏｄＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０１３ꎬ１９(３):４４５￣４４９. [６１]㊀ＶｅｌｔｒｉＬＷꎬＭｉｌｔｏｎＤＲꎬＤｅｌｇａｄｏＲꎬｅｔａｌ.Ｏｕｔｃｏｍｅｏｆａｕｔｏｌｏｇｏｕｓｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].Ｃａｎｃｅｒꎬ２０１７ꎬ１２３(１８):３５６８￣３５７５.[６２]㊀ＨｔｕｔＭꎬＤᶄＳｏｕｚａＡꎬＫｒｉｓｈｎａｎＡꎬｅｔａｌ.Ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ/ＡｌｌｏｇｅｎｅｉｃＨｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃＣｅｌｌＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｖｅｒｓｕｓＴａｎｄｅｍＡｕｔｏｌｏｇｏｕｓＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｏｒＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａ:ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆＬｏｎｇ￣ＴｅｒｍＰｏｓｔｒｅｌａｐｓｅＳｕｒｖｉｖａｌ[Ｊ].ＢｉｏｌＢｌｏｏｄＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０１８ꎬ２４(３):４７８￣４８５.[６３]㊀ＦｒａｎｓｓｅｎＬＥꎬＲａｙｍａｋｅｒｓＲＡꎬＢｕｉｊｓＡꎬｅｔａｌ.Ｏｕｔｃｏｍｅｏｆａｌｌｏｇｅｎｅｉｃｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎｎｅｗｌｙｄｉａｇｎｏｓｅｄａｎｄｒｅｌａｐｓｅｄ/ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ:Ｌｏｎｇ￣ｔｅｒｍｆｏｌｌｏｗ￣ｕｐｉｎａｓｉｎｇｌｅｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ[Ｊ].ＥｕｒＪＨａｅｍａｔｏｌꎬ２０１６ꎬ９７(５):４７９￣４８８.[６４]㊀ＧｉｒａｌｔＳꎬＧａｒｄｅｒｅｔＬꎬＤｕｒｉｅＢꎬｅｔａｌ.ＡｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＢｌｏｏｄａｎｄＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎꎬＥｕｒｏｐｅａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＢｌｏｏｄａｎｄＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎꎬＢｌｏｏｄａｎｄＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓＮｅｔｗｏｒｋꎬａｎｄＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＭｙｅｌｏｍａＷｏｒｋｉｎｇＧｒｏｕｐＣｏｎｓｅｎｓｕｓＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅｏｎＳａｌｖａｇｅＨｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃＣｅｌｌＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＲｅｌａｐｓｅｄＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＢｉｏｌＢｌｏｏｄＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０１５ꎬ２１(１２):２０３９￣２０５１.收稿日期:２０１９￣０６￣０９㊀修回日期:２０１９￣１０￣２６㊀编辑:郑雪。

-92•中国中西医结合肾病杂志202、年、月第22卷第、期CJITWN Jaouag252、,Vol.22,No.1 -肾海探J论坛•慢性肾脏病肾性贫血的中西医诊断与治疗郭立中①谢院生②方敬爱③“刘伟敬④“刘玉宁⑤“肾性贫血是慢性肾脏病（chronic Pidnep disease,CKD）常见的并发症，其不但加重肾脏病的进展、降低患者的生活质量，还是CKD患者心血管并发症的独立危险因素。

因此，要高度重视和纠正CKD患者的肾性贫血。

鉴此,本期论坛特邀请南京中医药大学郭立中教授，中国人民解放军总医院谢院生教授和北京中医药大学东直门医院刘玉宁、刘伟敬教授等国内中医、中西医结合肾脏病领域著名专家，以CKD肾性贫血的诊断、中西医发生机制与治疗为题展开讨论，以期为临床诊治肾性贫血提供思路。

1CKD肾性贫血的诊断肾性贫血是指各种肾脏疾病导致肾功能下降时，肾脏促红细胞生成素（EPO）生成减少或（和）血浆中一些代谢废物（毒性物质）干扰红细胞生成或缩短红细胞寿命而导致的贫血。

也就是说肾性贫血必须具备两个条件31）贫血;（5）慢性肾衰竭。

世界卫生组织（WHO）推荐,居住与海平面水平地区的成年男性血红蛋白（Hb）<134g/T,非妊娠女性Hb<122g/L,妊娠女性<114U蛋即可诊断贫血。

贫血的诊断主要依靠Hb测定，但同时需要考量其他指标以评估贫血的原因和严重程度，如Hb浓度、红细胞计数、平均红细胞体积、平均红细胞血红蛋白量及平均血红蛋白浓度；白细胞计数和分类;血小板计数；网织红细胞计数;血清铁、血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度;血清叶酸、维生素B19；粪便隐血;必要时做骨髓穿刺检查等。

导致CKD肾性贫血的肾脏病通常是各种原因所致的慢性肾衰竭，尤其是慢性肾小管间质损害。

5中西医对肾性贫血发生机制的认识谢院生教授强调西医学认为肾性贫血的发生原因主要有以下四个方面：（1）慢性肾小管间质损害，促红细胞生成素（EPO）不足:EPO主要在肾脏合成,是促进骨髓红细胞分化成熟的重要细胞因子。

苦参碱诱导A549细胞凋亡的机制研究范临夏;陶晓南;蔡曦光;刘华【期刊名称】《第四军医大学学报》【年(卷),期】2007(028)015【摘要】目的:观察苦参碱抑制人肺腺癌细胞A549的增殖作用,并探讨其分子机制.方法:采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)比色法、电子显微镜、细胞周期分析法检测A549细胞凋亡;采用流式细胞术(FCM)测定细胞Bcl-2, Bax及caspase-3蛋白表达水平.结果:苦参碱对A549细胞的增殖具有明显的抑制作用,并呈现剂量和时间依赖关系;电镜观察呈现典型的凋亡形态改变;细胞周期分析显示细胞增殖发生S/G2期阻滞;苦参碱能显著降低Bcl-2蛋白表达(P＜0.01);而显著升高Bax蛋白表达水平及caspase-3活性.结论:苦参碱可显著抑制A549细胞的增殖并诱导其凋亡,其机制可能与下调Bcl-2表达水平改变线粒体膜通透性有关.【总页数】4页(P1359-1362)【作者】范临夏;陶晓南;蔡曦光;刘华【作者单位】华中科技大学同济医学院附属协和医院呼吸科,湖北,武汉,430030;甘肃省人民医院呼吸科,甘肃,兰州,730000;华中科技大学同济医学院附属协和医院呼吸科,湖北,武汉,430030;甘肃省人民医院呼吸科,甘肃,兰州,730000;甘肃省人民医院呼吸科,甘肃,兰州,730000【正文语种】中文【中图分类】R734.2【相关文献】1.苦参碱通过PI3K/Akt信号通路诱导肺癌A549细胞凋亡机制研究 [J], 张小文;张开蒂;崔传宝;张平平;郗红娟;高尔;李聃;刘玉珍;赵军;朱凯2.苦参碱诱导A549细胞凋亡相关机制研究 [J], 杨晓玲;吴秉婷;时欣欣3.汉黄芩素调节JAK/STAT信号通路并诱导肺癌A549细胞凋亡及周期阻滞的作用及机制研究 [J], 廉政君;常炜4.苦参碱诱导肺腺癌A549细胞凋亡及对人端粒酶逆转录酶表达的影响 [J], 钟梁;刘北忠;郝坡;刘畅;王东生;王春光5.苦参碱及氧化苦参碱抑制A549细胞增殖及诱导细胞凋亡的比较研究 [J], 王源;司维柯;李鹏;姚婕因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

前列腺素E2促进损伤肠黏膜修复的研究进展作者：乐梦真范汉程朱清仙曾慧红邵立健来源：《新医学》2022年第07期【摘要】前列腺素E2（PGE2）是前列腺素E的一种，属于类花生酸类物质，参与机体炎症反应与免疫调节。

正常生理情况下，肠黏膜上皮处于不断自我更新的过程，其自我更新由肠隐窝底部的肠道干细胞（ISC）完成，ISC对维持肠黏膜完整性具有重要意义。

随着PGE2对成体干细胞（包括ISC等）作用的深入研究，发现PGE2不仅参与炎症免疫反应，而且能通过激活Wnt等信号通路促进成体干细胞增殖，从而维持正常组织的新旧更替。

该文主要综述PGE2对肠黏膜损伤的修复作用及其对ISC功能的影响。

【关键词】前列腺素E2;肠黏膜上皮;肠道干细胞;Wnt信号通路;炎症性肠病Research progress on the role of prostaglandin E2 in promoting recovery of intestinal mucosal injury Yue Mengzhen△， Fan Hancheng， Zhu Qingxian， Zeng Huihong， Shao Lijian. △Basic Medical College， Nanchang University， Nanchang 330006， ChinaCorresponding author， Shao Lijian， E-mail：*************.cn【Abstract】 Prostaglandin E2 （PGE2）， as a member of prostaglandin E， belongs to eicosanoids. It participates in inflammatory reaction and immune regulation. Under normal physiological conditions， intestinal mucosa undergoes persistent self-renewal. This process is mediated by intestinal stem cells （ISC）， which reside in the base of intestinal crypts. ISC play a very important role in maintaining the integrity of intestinal mucosa. Along with in-depth study of therole of PGE2 in adult stem cells （including ISC）， PGE2 has been proven to not only participate in inflammatory reaction， but also promote the proliferation of adult stem cells by activating the Wnt signaling pathway， thereby properly maintaining normal intestinal tissue renewal. In this article，the role of PGE2 in the repair of intestinal mucosal injury and the effect upon ISC were mainly reviewed.【Key words】 Prostaglandin E2; Intestinal mucosa; Intestinal stem cell; Wnt signaling pathway; Inflammatory bowel disease肠道黏膜上皮处于不断的再生-凋亡循环，更新周期通常为3～5 d。

抑制内质网应激关键信号通路蛋白eIF2α去磷酸化与肝细胞增殖及c-Met表达的关系陈欢1，蒋小铃2，李吉贵1，方家琴1，冯素敏1，何毅怀2，陈娅21 遵义市第五人民医院内科，遵义563000；2 遵义医科大学附属医院感染科摘要：目的　探讨抑制内质网应激（ERS）关键信号通路蛋白真核细胞起始因子2α（eIF2α）去磷酸化与肝细胞增殖及促肝细胞生长因子受体（c-Met）表达的关系。

方法　将人肝细胞株L02分为对照组和胡萝卜素（TG）组，TG组加入含内质网钙平衡抑制剂毒胡萝卜素（TG）的RPMI1640培养基，诱导构建细胞ERS模型；对照组仅加入RPMI1640培养基，培养48 h。

采用CCK-8检测细胞活力，Western blotting法检测细胞ESR相关蛋白p-eIF2α、ERAD通路相关蛋白HRD1、XBP1以及c-Met蛋白表达。

另取L02细胞，分为TG组和Salubrinal+TG组，Salubrinal+TG组给予eIF2α去磷酸化抑制剂Salubrinal预处理2 h，然后加入1 μmol/L TG培养48 h；TG组加入1 μmol/L TG培养48 h。

采用CCK-8检测细胞活力，Western blotting法检测细胞eIF2α、p-eIF2α、HRD1、XBP1、c-Met蛋白表达。

结果　与对照组相比，TG组p-eIF2α、HRD1表达水平升高，TG组ERS相关蛋白p-eIF2α表达上调，ERAD通路激活，表明ERS细胞模型构建成功。

TG组细胞增殖活力和c-Met蛋白表达水平均低于对照组（P均<0.05）。

与TG组相比，Salubrinal+TG 组细胞XBP1、HRD1蛋白表达降低，细胞增殖活力和c-Met蛋白表达升高（P均<0.05）。

结论　在肝细胞ERS中，抑制eIF2α去磷酸化能够部分恢复肝细胞细胞增殖活力及c-Met表达，促进细胞存活。

关键词：内质网应激；促肝细胞生长因子受体；肝细胞增殖；真核细胞起始因子2α；肝损伤doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.02.005中图分类号：R575 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）02-0020-04Relationships of inhibiting dephosphorylation of eIF2α， a key signaling pathway for ERS， with hepatocyte proliferation and c-Met expressionCHEN Huan1， JIANG Xiaoling， LI Jigui， FANG Jiaqing， FENG Sumin， HE Yihuai， CHEN Ya1 Department of Internal Medicine， The Fifth People' s Hospital of Zunyi， Zunyi 563000， ChinaAbstract：Objective To investigate the relationships of inhibiting the dephosphorylation of eukaryotic translation initiation factor 2α （eIF2α）， a key signaling pathway protein of ERS， with hepatocyte proliferation and hepatocyte growth factor receptor （c-Met） expression.Methods Human liver cell line L02 was divided into the control group and thapsi⁃gargin （TG） group. In the TG group， ERS model was induced by adding RPMI1640 medium containing endoplasmic retic⁃ulum calcium balance inhibitor TG. In the control group， we only added RPMI1640 medium. At 0， 24， 48 h of culture，CCK-8 was used to detect cell viability， and Western blotting was used to detect the expression levels of ERS-related pro⁃teins p-eIF2α， ERAD path-related proteins HRD1， XBP1， and c-Met. L02 cells were divided into TG group and Salubri⁃nal+TG group. L02 cells in the Salubrinal+TG group were pretreated with eIF2α dephosphorylation inhibitor Salubrinal for2 h， and then were cultured with 1 μmol/L TG for 48 h. L02 cells in the TG group were added with 1 μmol/L TG and cul⁃tured for 48 h. CCK-8 was used to detect cell viability， and Western blotting was used to detect protein expression levels of eIF2α，p-eIF2α，HRD1，XBP1，and c-Met.Results　Compared with the control group，the expression levels of p-eIF2α and HRD1 in TG group increased， the expression of ERS-related protein p-eIF2α in TG group was up-regulated，and the ERAD pathway was activated， indicating that the ERS cell model was successfully constructed. The cell prolifera⁃tion activity and c-Met protein expression levels in the TG group were lower than those in the control group （all P<0.05）.基金项目：国家自然科学基金项目（81560110）；贵州省卫生健康委科学技术基金项目（gzwjkj2021-071，gzwjkj2020-1-041）；贵州省科技计划项目［黔科合支撑（2019）2803号］；贵州省遵义市科技计划项目［遵市科合HZ字（2021）58号］；遵义医科大学学术新苗培养及创新探索专项项目［黔科合平台人才（2017）5733-013］。

柚皮素通过激活凋亡信号抑制肝星状细胞活化Δ吴丽霞 1＊，王雨薇 2，吴红雁 3 #（1.安徽省庐江县人民医院儿科，合肥　231501；2.南京中医药大学药学院，南京　210023；3.江苏医药职业学院医药生物技术研究院，江苏 盐城　224005）中图分类号 R 965 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2023）10-1187-06DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2023.10.07摘要 目的 研究柚皮素对肝星状细胞活化的体外抑制作用及可能机制。

方法 以人正常肝细胞LO 2为参照，在MTT 法筛选药物干预浓度的基础上，考察柚皮素（Western blot 实验和台盼蓝染色实验浓度为10、20、40 μmol/L ，免疫荧光实验浓度为40 μmol/L ）对人肝星状细胞LX 2肝纤维化标志物蛋白[胶原纤维Ⅰ（collagen Ⅰ）、α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA ）]及mRNA （collagen Ⅰ前体α1-pro collagen Ⅰ、α-SMA ）表达、细胞凋亡及凋亡相关蛋白[Bcl-2、Bax 、剪切的胱天蛋白酶3（cleaved caspase-3）]表达的影响；选择凋亡抑制剂（Z-V AD-FMK ，FMK ）、铁死亡通路抑制剂ferrostatin-1、程序性死亡通路抑制剂necrostatin-1对上述作用机制进行验证。

结果 柚皮素可显著下调LX 2细胞中collagen Ⅰ（柚皮素10 μmol/L 除外）、α-SMA 蛋白及α1-pro collagen Ⅰ（柚皮素10 μmol/L 除外）、α-SMA mRNA 的表达（P ＜0.05），可诱导LX 2细胞凋亡并提高其凋亡比例，可显著下调Bcl-2蛋白的表达并上调Bax （柚皮素10 μmol/L 除外）、cleaved caspase-3（柚皮素10 μmol/L 除外）蛋白的表达；FMK 可逆转柚皮素对LX 2细胞的上述作用（P ＜0.05）。

铈诱导细胞凋亡过程中O-2对 ERK-like激酶的调控杨松;葛志强;元英进【期刊名称】《化工学报》【年(卷),期】2006(57)4【摘要】对1 mmol·L-1Ce4+诱导东北红豆杉细胞凋亡中ERK-like和O-2·的变化规律及其信号调控进行了分析和研究.结果表明,一相对分子质量约为46×103的ERK-like激酶在诱导5 min时被快速激活,60 min时达到对照水平的2.1倍,并在120 min内持续激活,诱导240 min后ERK-like下调到对照水平的43%,到48 h 下调到对照的25%.Ce4+诱导O-2·迅速产生,并有两次迸发峰分别出现在3.7～4 h 和7 h.在Ce4+诱导前2 h分别加入5 μmol·L-1和10 μmol·L-1DPI有效抑制了O-2·迸发, 并且显著提高和延长了ERK-like磷酸化水平, 诱导60 min时ERK-like 达到对照水平的7.3和18.8倍, 240 min时达到对照的9.6和10.5倍.这些结果揭示ERK-like的激活和O-2·迸发在诱导早期应是相互独立的信号事件,诱导约4 h后O-2·大量迸发对ERK-like的激活有明显信号负调控作用,并通过ERK-like的下调介导了凋亡信号传递.【总页数】6页(P902-907)【作者】杨松;葛志强;元英进【作者单位】天津大学化工学院制药工程系,天津,300072;天津大学化工学院制药工程系,天津,300072;天津大学化工学院制药工程系,天津,300072【正文语种】中文【中图分类】TQ464.8【相关文献】1.P38及上游激酶MKK6对热损伤诱导Raw264.7细胞凋亡的调控作用 [J], 张璐;姜勇;刘怒云;赵克森;张琳2.c-Jun氨基末端激酶信号通路对肥胖诱导的大鼠胰岛β细胞凋亡的调控作用 [J], 白秋方;胡军;杨少娟;朱琳;彭旖旎;张瑶3.细胞外信号调节激酶磷酸化对十字孢碱诱导肝星形细胞凋亡的调控 [J], 范江虹;申竑;DAI Qiaomei;Frank J. Burzynski;Gerald Y. Minuk;巩跃文4.p38丝裂原活化蛋白激酶与c-Jun-N末端激酶信号通路反向调控血管紧张素Ⅱ诱导的人足细胞凋亡 [J], 赖小希;丁国华;黄从新;石明;陈铖5.一氧化氮供体JS-K通过蛋白磷酸酶2A调控磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路诱导人肝癌HepG2细胞凋亡 [J], 徐静蕾;胡伊乐;杨佳文;朱心雨;李静;霍梦惠;刘玲因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。