治疗性疫苗优秀课件

3.根据所用免疫原的种类可分为： ①核酸型治疗疫苗； ②重组蛋白型治疗疫苗； ③天然蛋白型治疗疫苗； ④免疫复合物型治疗疫苗； ⑤嵌合型治疗疫苗。
（一）非特异性治疗性疫苗（nonspecific curing vaccine）
➢这类疫苗的特点为属非特异地诱生机体的细胞免疫应答， 其作用较弱，一般均作为联合治疗的一部分。
一.治疗性疫苗发展的基础 （foundation of curing vaccine
development）
➢ 治疗性疫苗虽已经历了近100年的历史 ，但近来重新引起了人们的重视，其主 要原因是由于具备了更好的基础。
1.微生物的持续性感染日益受到重视
➢ 细菌及病毒均可引起持续性感染，例如结核病， 麻风病，反复发作的葡萄球菌感染，HBV，HIV， HSVII，以及丙型肝炎病毒（HCV）感染等。
➢ 研究注意以下特点：
➢ 1.免疫原的选择与优化
治疗性疫苗所用免疫原的选择需在深入研究 治疗对象的免疫应答基础上选定。根据病原学的 特点，一般选用的微生物抗原应为能引起中和性 抗体及可诱生杀伤性T细胞（CTL）免疫应答的抗 原；但还必须考虑患者的免疫应答，即患者已产 生和未产生的免疫应答。为了更有效地刺激患者 的免疫应答，有学者开展了嵌合免疫原或联合免 疫原型的疫苗。
➢另一种建立有病毒基因整合的转基因动物，如用 HBV基因建立的转基因小鼠。
3.临床应用的重要性
治疗性疫苗和预防性疫苗的很重要区别是 前者需要临床医生的积极参与（禁忌症与适应 症）。由于治疗性疫苗的对象是患者，因此常 伴有免疫低或其他病理变化，在使用疫苗时需 较预防性疫苗更为慎重。选择对象时应有严格 标准，对每种疫苗的疗效也应用不同的评价标 准。在免疫应答出现时还可能伴有免疫损伤而 出现不良反应，需要医生协同进行判断。
二.治疗性疫苗的特点（specialty of curing vaccine）
治疗性疫苗与预防性疫苗的根本不同点： 1）对象不同：前者是已被感染或患病的机体，后
者是健康的人群； 2）目的不同：前者用于治疗患者或防止疾病恶化，
后者是用于预防； 3）应用不同：前者须考虑患者的禁忌症和适应症，
后者对未被感染的人群。
➢如卡介苗主要用于非特异地提高机体的细胞免疫，但作用 较弱而被用作一种协同治疗，联合用于肿瘤病人。除卡介 苗外，短小棒状杆菌（革兰氏阳性杆菌）以及其他的一些 细菌均曾被用作非特异的治疗性疫苗。
（二）细菌型治疗性疫苗（bacteria curing vaccine）
➢细菌性感染因有抗生素等治疗，可以控制，故治疗 性疫苗仅限于少数几种慢性感染，如结核病、麻风病 及布鲁氏病等。
➢ 由于微生物的急性感染较容易通过药物控制，持 续性感染已成为棘手的重要问题。人们已逐渐认 识到，为控制持续性微生物感染，必须考虑如何 提高机体的免疫力 。
2.基因重组技术的发展与应用
➢ 目前基因重组与表达技术已日趋成熟，不少微 生物基因的表达产物已获得，并可对其生物学 特性进行研究，提供了用于发展治疗性疫苗的 组分。
➢20世纪初，为治疗金黄色葡萄球菌引起的反复发作 的疖及痈，Wright采用自患者分离的加热灭活的葡 萄球菌为治疗性疫苗，获得成功，奠定了细菌型治疗 性疫苗的基础。
➢1986年Convit曾报道联合使用灭活的麻风菌苗与卡介苗治疗 300名麻风病人，结果可使60%的严重麻风病人病灶中清除麻风 菌，并且降低了复发率。其机制为病人的特异性细胞免疫得以提 高，并不再对麻风杆菌处于耐受状态。
治疗性疫苗
➢ 病毒方面，则已开展了对人类免疫缺陷病毒 （HIV），单纯疱疹病毒（HSV），乙肝病毒 （HBV）感染等的治疗性疫苗的研制。
➢ 此外还研制了针对自身免疫病和肿瘤的治疗性 疫苗。
➢ 广义治疗性疫苗：是指在已感染病原生物或患 某些疾病的机体中，通过诱生机体的特异性或 非特异性免疫应答，以达到治疗或防止疾病恶 化的生物制品。
（三）病毒型治疗性疫苗
（virus curing vaccine）
➢在病毒型疫苗中研究的最多的是：生殖道单纯疱疹 的治疗性疫苗，慢性乙肝治疗性疫苗，HIV感染的治 疗性疫苗。
➢目前这些疫苗已有临床研究的资料。此外，也有学 者在研究HCV，人类乳头状瘤病毒疫苗，并认为有可 能用于治疗患者。
1．单纯疱疹治疗性疫苗
➢ 各种抗原成分的组合、拼接或用微生物抗原基 因与不同细胞因子基因组成表达嵌合性蛋白， 或使表达蛋白与药物交联的治疗性疫苗为开发 治疗性疫苗提供了广对HIV免疫的研究，大大推动了抗感染 免疫的理论发展。对不同感染过程中体液与细胞 免疫应答的详细分析、抗原提呈、细胞内信号传 递途径的进一步了解、微生物对免疫细胞感染所 造成的后果、以及裸DNA免疫的机制等均对发 展治疗性疫苗起了推动作用。
➢伦敦大学医学院的Stanford，从乌干达的土壤中分离了一株分 支杆菌（Mycobacterium vaccae），并用灭活的该菌苗联合 药物治疗结核患者，联合疗法使87%的患者治愈，而单用药物治 疗的患者仅有78%治愈。
➢近来，已经开始研究针对幽门螺杆菌感染的治疗性疫苗。由于 幽门螺杆菌引起的感染为慢性，加上长期用药后总会发生耐药性 ，开展这一治疗性疫苗的研究有一定价值。
第二节 治疗性疫苗的种类 （category of curing vaccine）
1.根据治疗性疫苗针对疾病种类的不同可分为： ①细菌型治疗性疫苗； ②病毒型治疗性疫苗； ③肿瘤治疗性疫苗； ④自身免疫病治疗性疫苗。 2.根据治疗性疫苗的作用机制可分为： ①特异性治疗性疫苗； ②非特异性治疗性疫苗。
1987年Stanberry 等在豚鼠的生殖道模型中发现， 用HSV作预防性免疫，不仅可预防HSV感染，还可减 少75%的病毒发作的次数与缩短病期。用克隆表达的 HSV糖蛋白gD2也同样有效。实验中，疫苗明显地诱 生了对HSVⅡ的中和抗体，并且使对gD2的抗体效价 增高了4倍。由于抗体的效价并不与HSV的复发呈相关 性，认为疫苗的效果可能与细胞免疫或细胞因子有关 。治疗性疫苗可以改变病毒慢性感染（持续性感染） 的病程。结果还提示可进一步修饰gD2抗原，或改变 佐剂以提高疗效。
2.动物模型的建立
为考核治疗性疫苗的疗效，需要建立模拟人体 感染的动物模型。
➢一种是在灵长类动物，如黑猩猩，猿猴中寻找相 似的持续感染，如猴免疫缺陷病（SIV），或是在 非灵长类动物中寻找类似感染，如类似人乙肝病毒 的土拨鼠或鸭乙肝动物模型；或模拟人HSVⅡ，在 雌性豚鼠中建立生殖道疱疹病毒感染等。