甲磺酸阿帕替尼片说明书

【药品名称】通用名称：甲磺酸阿帕替尼片商品名称：甲磺酸阿帕替尼片(艾坦)英文名称：Apatinib Mesylate Tablets拼音全码：JiaHuangSuanAPaTiNiPian(AiTan)【主要成份】本品主要成份为甲磺酸阿帕替尼。

【成份】化学名：N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐【性状】本品为片剂。

【适应症/功能主治】本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。

患者接受治疗时应一般状况良好。

【规格型号】0.25g*10s【用法用量】本品应在有经验的医生指导下使用。

推荐剂量：850mg，每日1次。

服用方法：口服，餐后半小时服用（每日服药的时间应尽可能相同），以温开水送服。

疗程中漏服阿帕替尼的剂量不能补充。

【不良反应】临床试验资料为确定药物可能引起的不良事件及其近似发生率提供了一定的依据。

由于临床试验的条件变化大，试验中观察到的一个药物不良事件的发生率不能直接与另一个药物的临床试验观察到的不良事件发生率相比较，也可能不能反映临床中的实际发生率。

有关甲磺酸阿帕替尼应用于晚期胃癌的不良反应信息主要来自一项3期、多中心、随机、安慰剂对照临床试验（n=267）。

受试者均为二线化疗失败的晚期胃癌患者，试验中排除了ECOG（东部肿瘤协作组织）体力状态评分为2分及以上患者、有胃肠道出血倾向的患者、药物不可控制的高血压患者、凝血功能异常患尿蛋白阳性患者、胆红素≥1.25倍正常值上限的患者、4周内进行过大手术伤口未愈合的患者。

176例患者服用本品850mg qd治疗。

72%的受试者接受了2个周期或以上的治疗（28天为一个周期）。

试验组和安慰剂组不良反应（根据美国国家癌症研究所通用不良反应分级标准NCI-CTC AE3.0判断）发生率分别为92.05%和71.43%，3/4级不良反应的发生率为51.7%和24.18%。

艾坦(甲磺酸阿帕替尼片)用法用量:本品应在有经验的医生指导下使用。

推荐剂量：850mg，每日1次。

服用方法：口服，餐后半小时服用（每日服药的时间应尽可能相同），以温开水送服。

疗程中漏服阿帕替尼的剂量不能补充。

注意事项:特别出血：VEGFR抑制剂类抗肿瘤药物有可能增加出血的危险。

在阿帕替尼的2、3期临床研究中，排除了有胃肠道出血倾向的患者，未发现艾坦相对安慰剂组明显增加出血的风险。

但仍应提醒临床医生用药时密切关注。

对合并用华法林抗凝的患者应常规监测凝血酶原时间（APTT）和国际化标准化比率（INR），并注意临床出血迹象，一旦发生出血迹象，应及时停药。

对于重度（3/4级）出血的患者，建议暂时停药；如恢复用药后再次出现重度（3/4级）出血，可下调一个剂量后继续用药（参见：用法用量），如不良反应仍持续，建议停药。

凝血功能异常（APTT＞1.5×ULN或INR＞1.5）的患者未被纳入阿帕替尼临床研究中，因此尚不明确本部分人群使用阿帕替尼的风险。

凝血功能异常患者应慎用艾坦，服用艾坦期间应严密监测凝血酶原时间和国际标准化比率，一旦出现严重（3/4级）异常，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现严重（3/4级）异常，可下调一个剂量后继续用药（参见：用法用量），如不良反应仍继续，建议停药。

心脏毒性：临床研究中观察到服用阿帕替尼可能会引起心电图异常，包括QT间期延长或窦性心动过缓。

应慎用于已知有QT间期延长病史的患者、服用抗心律失常药物的患者或者有相关基础心脏疾病、心动过缓和电解质紊乱的患者。

用药期间应注意严密监测心电图和心脏功能。

如发生3/4级不良反应，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现3/4级不良反应，可下调一个剂量后继续用药。

如不良反应仍继续，建议停药。

对于出现3-4级心功能不全或心脏彩超检查显示左室射血分数＜50%的患者建议停药。

肝脏毒性：临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起一过性转氨酶升高或总胆红素升高。

阿帕替尼(阿帕替尼在结直肠癌中的Ⅱ期临床试验目前已完成，但未见相关研究结果发表。

目前尚无阿帕替尼与化疗、放疗、免疫治疗及其他抗肿瘤疗法联合应用方面大型的研究结果报道。

本研究相信未来会有更多关于阿帕替尼在治疗肿瘤甚至某些非肿瘤性疾病方面的研究成果综上所述，阿帕替尼是一种有前途的口服小分子抗肿瘤新药，研究已证实该药安全性良好，不良反应可控，且该药的临床研究已显示出其在胃癌、乳腺癌等肿瘤中可观的疗效及生存获益)1.适应证阿帕替尼适用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者三线及三线以上治疗，且患者接受阿帕替尼治疗时一般状况良好｡推荐剂量用法阿帕替尼850 mg qd，口服，餐后半小时以温开水送服｡2.注意事项：对于体力状态评分ECOG≥2、四线化疗以后、胃部原发癌灶没有切除、骨髓功能储备差、年老体弱或瘦小的女性患者，为了确保患者的安全性和提高依从性，可以适当降低起始剂量，先从500 mg qd开始服药，服用 1~2周后再酌情增加剂量3.作用机制阿帕替尼是一种新型口服小分子抗血管生成制剂，可高度选择性地结合并抑制血管内皮细胞生长因子受体-2（vascular endothelial growth factor receptor 2， VEGFR-2），从而抑制肿瘤血管生成,抑制肿瘤生长,竞争性结合该受体胞内酪氨酸ATP结合位点，高度选择性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻断血管内皮生长因子(VEGF)结合后的信号传导,从而强效抑制肿瘤血管生成。

VEGFR-2主要表达于内皮细胞，在调节细胞有丝分裂、血管生成及增强VEGF的弥散中起重要作用。

因此，VEGFR-2被认为与肿瘤血管生成关系最为密切 .VEGFR-2当被VEGF激活后，其羧基末尾及激酶插入区域发生自动磷酸化，从而引发一系列信号转导级联反应以及随后的细胞增殖、迁移、弥漫及内皮细胞存活效应。

阿帕替尼通过与VEGFR-2结合，来竞争性抑制VEGF与VEGFR-2结合及后来的VEGFR-2自动磷酸化，从而发挥强有力的抗肿瘤作用.推荐阿帕替尼Ⅲ期临床研究的剂量为850 mg qd4.常见的不良事件（AE）包括血液系统（白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板下降）和非血液系统（高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、乏力、食欲减退和腹泻）。

甲磺酸阿帕替尼的临床不良反应及处理对策摘要：通过临床观察及查阅文献，总结甲磺酸阿帕替尼临床治疗中出现的不良反应及处理对策，其不良反应主要包括高血压、蛋白尿、手足综合征、出血、乏力、消化系统损害等。

通过对阿帕替尼临床治疗中出现的不良反应及采取相应的措施进行总结，为临床医生的实践工作提供参考借鉴，保证治疗的顺利进行，提高患者的生存质量。

关键词：阿帕替尼；不良反应；对策甲磺酸阿帕替尼（apatinib，阿帕替尼）是小分子血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，高度选择性抑制细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号传导，抑制肿瘤组织血管生成，通过与VEGFR-2结合，阿帕替尼能够抑制和阻断VEGF/VEGFR-2的结合与VEGFR-2的自身磷酸化。

本文主要就阿帕替尼临床中的不良反应进行总结，并讨论其对策，现总结如下。

1 高血压阿帕替尼的副作用中，高血压是最易出现的，不良反应发生率约40%[10-11]。

阿帕替尼引起血压升高的机制可能是：血管内皮细胞分泌一氧化氮（NO）减少、血小板分泌前列环素（PGI2）下降、引起毛细血管密度下降，导致外周阻力增加，引起血压升高[1]，此外，晚期肿瘤患者精神压力大，引起交感神经活性亢进、血浆儿茶酚胺浓度增高和小动脉收缩等，也是导致血压升高的因素。

因此在阿帕替尼治疗过程中，应全程监测血压情况，对患者进行心理疏导，指导患者合理用药。

2 手足综合征阿帕替尼引起手足综合征的机制目前尚不完全清楚，可能是通过竟争细胞内血管内皮细胞生长因子酪氨酸激酶（VEGFR-2）的ATP结合位点，阻断下游信号传导，损害了真皮的血管及其修复过程，残留在皮肤组织中的药物过量导致黏膜受损有关[2]。

手足综合征多在服药后3周左右发生，研究表明阿帕替尼出现手足综合征症状的不良反应发生率为27.84% [16]。

主要表现为手足的麻木感、烧灼感、红斑肿胀、皮肤变硬、起疱以及脱屑，具有手指或足趾弯曲部位皮肤角化的特征，通常为双侧性，主要发生在手掌和足底，受力区往往症状更为显著。

安徽医药Anhui Medical and Pharmaceutical Journal2021Mar，25（3）甲磺酸阿帕替尼治疗晚期恶性肿瘤45例刘飞1，赵文英2，陈小雪1作者单位：1池州市第二人民医院肿瘤内科，安徽池州247000；2皖南医学院附属弋矶山医院肿瘤内科，安徽芜湖241000基金项目：安徽省自然科学基金（1708085MH202）摘要：目的探讨在晚期恶性肿瘤病人中应用甲磺酸阿帕替尼的疗效及安全性。

方法选择2017年8月1日至2019年7月31日池州市第二人民医院接受单药甲磺酸阿帕替尼靶向治疗或联合化疗方案的51例晚期恶性肿瘤病人进行回顾性分析，对近期疗效及生存状况进行评估，并观察不良反应的发生情况。

结果45例病人可评估疗效，无完全缓解（CR）病例，部分缓解（PR）12例，稳定（SD）15例和进展（PD）18例，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为26.67%和60.00%，中位无进展生存（PFS）4个月，中位总生存（OS）7个月；不良反应有高血压（44.44%）、蛋白尿（31.11%）、手足综合征（26.67%）、胆红素升高（22.22%）、转氨酶升高（20.00%）及胃肠道反应（11.11%）等，大多为1~2级，严重不良反应发生率低。

结论针对晚期恶性肿瘤应用阿帕替尼靶向治疗具有一定的疗效，病人能够耐受，安全性高。

关键词：甲磺酸阿帕替尼；肿瘤；分子靶向治疗；疗效；安全性Treatment of45patients with advanced malignant tumors with apatinib mesylateLIU Fei1，ZHAO Wenying2，CHEN Xiaoxue1Author Affiliations:1Department of Oncology,Chizhou Second People's Hospital,Chizhou,Anhui,247000,China;2Department of Oncology,Yijishan Hospital Affiliated to Wannan Medical College,Wuhu,Anhui,241000,ChinaAbstract:Objective To investigate the efficacy and safety of apatinib mesylate in patients with advanced malignant tumors.Meth⁃ods51patients with advanced malignant tumors were selected for retrospective analysis from August1,2017to July31,2019in Chi⁃zhou Second People′s Hospital.They were treated with single drug apatinib mesylate,or combined chemotherapy.The short-term effica⁃cy and survival status were evaluated,and the occurrence of adverse reactions was observed.Results45patients were evaluated for the curative effect.There were no CR cases,12PR cases,15SD cases and18PD cases.ORR and DCR were26.67%and60.0%re⁃spectively.The median PFS was4months and the median OS was7months.Adverse reactions included hypertension(44.44%),protein⁃uria(31.11%),hand-foot syndrome(26.67%),bilirubin elevation(22.22%),transaminase elevation(20.00%),and gastrointestinal reac⁃tions(11.11%),etc.Most of them were1-2levels,and the incidence of severe adverse reactions was low.Conclusion Apatinib mesyl⁃ate is effective and safe in the treatment of advanced malignant tumors.The patient can tolerate.Key words:Apatinib mesylate;Neoplasms;Molecular targeted therapy;Efficacy;Safety甲磺酸阿帕替尼于2014年10月被我国国家食品药品监督管理局（CFDA）批准用于三线及以上治疗进展或复发的晚期胃腺癌以及胃-食管结合部腺癌［1］。

论著㊃临床研究d o i:10.3969/j.i s s n.1671-8348.2022.08.017网络首发h t t p s://k n s.c n k i.n e t/k c m s/d e t a i l/50.1097.R.20220216.1020.010.h t m l(2022-02-16)甲磺酸阿帕替尼治疗晚期软组织肉瘤的临床观察*贾昱娴,陈千英,谭爱花,刘燕,覃芳卉,农丽ә(广西医科大学附属肿瘤医院乳腺及骨软组织肿瘤内科,南宁530021) [摘要]目的探讨甲磺酸阿帕替尼在晚期软组织肉瘤(S T S)中的疗效及安全性,并分析可能影响无疾病进展生存期(P F S)的因素㊂方法收集2015年5月至2019年12月就诊于该院的33例经甲磺酸阿帕替尼治疗的复发转移或局部晚期S T S患者的临床资料,对甲磺酸阿帕替尼的疗效㊁P F S影响因素及不良反应进行回顾性分析㊂结果本组患者中位P F S(m P F S)为5.5个月(95%C I:3.8~8.2),中位总生存时间(m O S)为8.6个月(95%C I:6.7~11.3)㊂总缓解率(O R R)为12.12%,疾病控制率(D C R)为78.79%㊂单因素分析显示,患者的P F S与既往手术史[H R=0.32(0.13~0.83),P=0.019]及肿瘤转移[H R=0.29(0.09~0.97),P=0.045]有关㊂药物总体耐受性良好,3级以上不良反应包括:中性粒细胞减少(15.2%)㊁高血压(9.1%)㊁贫血(6.1%)㊂结论甲磺酸阿帕替尼对复发转移或局部晚期S T S有一定疗效,安全性可控,值得临床进一步探索和推广㊂[关键词]甲磺酸阿帕替尼;软组织肉瘤;靶向治疗;有效性;安全性[中图法分类号] R739.9[文献标识码] A[文章编号]1671-8348(2022)08-1344-06C l i n i c a l o b s e r v a t i o n o f a p a t i n i b i n t h e t r e a t m e n t o f a d v a n c e d s o f t t i s s u e s a r c o m a*J I A Y u x i a n,C H E N Q i a n y i n g,T A N A i h u a,L I U y a n,Q I N F a n g h u i,N O N G L iә(D e p a r t m e n t o f B r e a s t a n d B o n e&S o f t T i s s u e O n c o l o g y,t h e A f f i l i a t e d C a n c e r H o s p i t a l o fG u a n g x i M e d i c a l U n i v e r s i t y,N a n n i n g,G u a n g x i530021,C h i n a)[A b s t r a c t]O b j e c t i v e T o i n v e s t i g a t e t h e e f f i c a c y a n d s a f e t y o f a p a t i n i b i n t h e t r e a t m e n t o f a d v a n c e d s o f t t i s s u e s a r c o m a(S T S)i n t h e r e a l w o r l d,a n d t o a n a l y z e t h e p o s s i b l e i n f l u e n c i n g f a c t o r s o f t h e p r o g r e s s i o n f r e e s u r v i v a l(P F S).M e t h o d s A t o t a l o f33p a t i e n t s w i t h a d v a n c e d S T S a d m i t t e d t o t h e A f f i l i a t e d c a n c e r h o s p i t a l o f G u a n g x i M e d i c a l U n i v e r s i t y f r o m M a y2015t o J u l y2019w e r e s e l e c t e d a n d t r e a t e d w i t h a p a t i n i b.T h e c l i n i-c a l e f f i c a c y,i n f l u e n c i n g f a c t o r s o f P F S,a nd a d ve r s e r e a c t i o n s w e r e r e t r o s p e c t i v e l y e v a l u a t e d.R e s u l t s T h e m e-d i a n p r o g re s s i o nf r e e s u r v i v a l(m P F S)w a s5.5m o n t h s(95%C I:3.8-8.2),t h e m e d i a n o v e r a l l s u r v i v a l (m O S)w a s8.6m o n t h s(95%C I:6.7-11.3).T h e o v e r a l l r e s p o n s e r a t e(O R R)a n d t h e d i s e a s e c o n t r o l r a t e (D C R)w e r e12.12%a n d78.79%.U n i v a r i a t e a n a l y s i s s h o w e d t h a t P F S w a s c o r r e l a t e d w i t h w h e t h e r s u rg e r y w a s t a k e n[H R=0.32(0.13-0.83),P=0.019]a n d wh e t h e r t h e t u m o r w a s m e t a s t a ti c[H R=0.29(0.09-0.97),P=0.045].D r u g t o l e r a n c e w a s g e n e r a l l y g o o d,t h e a d v e r s e r e a c t i o n s o f g r a d eⅢa n d a b o v e w e r e n e u t r o p e n i a(15.2%),h y p e r t e n s i o n(9.1%),a n e m i a(6.1%).C o n c l u s i o n A p a t i n i b h a s c e r t a i n e f f i c a c y i n t h e t r e a t m e n t o f a d v a n c e d S T S, a n d t h e s a f e t y i s c o n t r o l l a b l e,w h i c h i s w o r t h y o f f u r t h e r c l i n i c a l e x p l o r a t i o n a n d p r o m o t i o n.[K e y w o r d s]a p a t i n i b;s o f t t i s s u e s a r c o m a;t a r g e t e d t h e r a p y;e f f i c a c y;s a f e t y软组织肉瘤(s o f t t i s s u e s a r c o m a,S T S)是来源于间叶组织的一组高度异质性恶性肿瘤,目前分为50多种亚型㊂我国S T S的发病率为2.38/10万,约占成人恶性肿瘤的1%,儿童恶性肿瘤的15%[1]㊂S T S5年总生存率为60%~80%,但出现远处转移的Ⅳ期患者平均生存期仅12~18个月[2]㊂对于远处转移或复发不可切除的晚期S T S患者,治疗手段主要以全身治疗为主,辅以局部姑息手术㊁放疗等措施㊂非特殊类型S T S的经典一线标准全身治疗方案为多柔比星单药或联合/续贯异环磷酰胺,但其治疗有效率有限,且不良反应较大,适合一般体力状况评分较好的患者㊂而一线治疗失败后,目前尚无标准的治疗方案㊂近年来快速发展的分子靶向治疗也在复发转移性S T S的治疗中崭露头角,因其给药方式便捷,不良反应可耐受,且取得了一定的临床疗效,成为越来越多晚期S T S患者的选择㊂甲磺酸阿帕4431重庆医学2022年4月第51卷第8期*基金项目:广西壮族自治区卫生和计划生育委员会自筹经费课题(Z20170426㊁Z20170447)㊂作者简介:贾昱娴(1985-),主治医师,硕士,主要从事乳腺癌及软组织肿瘤的临床与基础研究㊂ә通信作者,E-m a i l:n o n g l i@s t u.g x m u.e d u.c n㊂替尼(以下简称阿帕替尼)是1种口服小分子血管内皮细胞生长因子受体(v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r,V E G F R)酪氨酸激酶抑制剂,其选择性作用于V E G F R-2酪氨酸激酶胞内A T P结合位点,阻断血管内皮生长因子(V E G F)-V E G F R下游信号传导,导致肿瘤血管生成受抑制而使肿瘤生长受控制㊂有研究显示,阿帕替尼在多种癌,包括晚期S T S患者中有一定的疗效㊂因此,本研究回顾性分析阿帕替尼在复发转移性S T S中的临床疗效及安全性,现报道如下㊂1资料与方法1.1一般资料回顾性分析本院2015年5月至2019年12月收治的33例复发转移或局部晚期S T S患者的临床资料㊂纳入标准:(1)经病理学确诊的复发转移或局部晚期不可切除的S T S患者;(2)美国东部肿瘤协作组(E a s t e r n C o o p e r a t i v e O n c o l o g y G r o u p,E C O G)体力状况评分小于或等于3分,预计生存时间大于或等于3个月;(3)连续服用阿帕替尼至少2个周期;(4)至少有1个可测量病灶,并进行过至少1次C T疗效评价㊂排除标准:(1)伴有多器官功能不全;(2)合并不可控制的高血压;(3)合并活动性出血;(4)临床资料不完整且无法随访者㊂纳入的33例晚期S T S患者中,男19例(57.6%),女14例(42.4%),年龄15~77岁,中位年龄44.5岁㊂纳入的33例S T S患者临床特征见表1㊂表133例S T S患者临床特征项目占比[n(%)]项目占比[n(%)]性别转移部位男19(57.6)局部晚期5(15.1)女14(42.4)单纯肺转移4(12.2)年龄肺及其他部位转移14(42.4) <50岁20(60.1)非肺转移10(30.3) ȡ50岁13(39.9)手术情况E C O G评分否5(15.1) 0分6(18.2)根治术13(39.4) 1分7(21.2)姑息术15(45.5) 2分11(33.3)蒽环类药物化疗史3分9(27.3)是18(54.5)病理类型否15(45.5)平滑肌肉瘤6(18.2)放疗史脂肪肉瘤6(18.2)是8(24.2)滑膜肉瘤6(18.2)否25(75.8)未分化肉瘤3(9.1)抗血管生成治疗史横纹肌肉瘤3(9.1)是9(27.3)血管肉瘤2(6.1)否24(72.7)子宫平滑肌肉瘤2(6.1)阿帕替尼治疗线数纤维肉瘤2(6.1)一线12(36.4)透明细胞肉瘤1(3.0)二线11(33.3)纤维母细胞肉瘤1(3.0)三线及以上10(30.3)上皮样肉瘤1(3.0)阿帕替尼联合治疗方案原发灶部位化疗肢体17(51.5)脂质体阿霉素+奈达铂1(3.0)腹膜后3(9.1)表柔比星+奥沙利铂1(3.0)内脏8(24.3)多柔比星+异环磷酰胺1(3.0)躯干3(9.1)异环磷酰胺+依托泊苷1(3.0)头颈2(6.1)多西他赛+吉西他滨1(3.0)是否初诊Ⅳ期紫杉醇脂质体1(3.0)是17(51.5)免疫治疗(卡瑞利珠单抗)2(6.1)否16(48.5)放疗(腹部)2(6.1)5431重庆医学2022年4月第51卷第8期1.2方法33例S T S患者中23例为单药阿帕替尼治疗,10例为联合治疗(具体联合治疗方案见表1)㊂阿帕替尼使用方法如下:阿帕替尼片500m g,1次/天,28d为1个给药周期㊂至少连用2个周期,发生完全缓解(c o m p l e t e r e s p o n s e,C R)㊁部分缓解(p a r t i a l r e-s p o n s e,P R)和病情稳定(s t a b l e d i s e a s e,S D)的患者继续给药直至疾病进展(p r o g r e s s i v e d i s e a s e,P D)㊂出现不可耐受不良反应或患者要求停药或P D的患者则终止给药㊂联合化疗患者在化疗4~6个周期病情稳定后,可停用化疗,继续口服阿帕替尼治疗,直至P D;联合放疗患者放疗结束后继续服用阿帕替尼治疗500 m g,1次/天,直至P D;联合免疫治疗者双药联合使用至出现不可耐受不良反应或患者要求停药或P D㊂出现不良反应的患者,对症处理后无好转者酌情减量使用㊂1.3有效性及安全性评价分别通过比较服药前㊁服药每2周期后的C T和/或M R影像学资料,根据实体瘤反应性评价标准(R E C I S T v e r s i o n1.1)评估疗效,记录达到C R㊁P R㊁S D及P D病例数及所占百分比,计算总缓解率(o v e r-a l l r e s p o n s e r a t e,O R R)和疾病控制率(D C R),并计算无疾病进展生存期(p r o g r e s s i o n f r e e s u r v i v a l,P F S)和总生存期(o v e r a l l s u r v i v a l,O S)以评估阿帕替尼治疗有效性㊂通过记录患者不良反应获得其发生率㊁严重程度,从而分析阿帕替尼的安全性,并记录因不良反应停药或调整药物剂量的情况;其中不良反应严重程度根据美国国家癌症研究所(N C I)4.0标准进行评价㊂1.4统计学处理采用S P S S25.0软件进行数据分析㊂计数资料采用例数及百分率(%)进行描述㊂生存数据采用K a p-l a n-M e i e r曲线分析,并用L o g-r a n k检验比较组间差异,以P<0.05为差异有统计学意义㊂2结果2.1有效性本研究33例S T S患者均得到随访,截至最后1次随访时间2019年12月23日㊂33例患者平均用药5.8个周期,平均阿帕替尼剂量强度466.2m g/d㊂所有患者中,无C R病例,P R患者4例(12.12%),S D 患者22例(66.67%),P D患者7例(21.21%),O R R(C R+P R)为12.12%,D C R(C R+P R+S D)为78.79%㊂中位P F S为5.53个月,中位O S为8.58个月㊂P F S㊁O S生存曲线见图1㊁2㊂2.2 P F S的单因素分析分别对患者的性别㊁年龄㊁E C O G评分㊁病理类型㊁肿瘤转移㊁既往治疗(是否接受过手术㊁化疗㊁放疗㊁抗血管生成治疗)㊁阿帕替尼治疗线数㊁阿帕替尼是否为联合用药及是否出现不良反应等因素进行单因素分析,以查看其对P F S的影响,分析结果见表3㊂其中患者手术史及肿瘤转移2个因素与P F S相关,差异有统计学意义(P<0.05),其P F S曲线分别见图3㊁4㊂图1 P F S曲线图2 O S曲线图3手术与疗效的关系图4转移与疗效的关系2.3安全性本研究中出现的不良反应,按发生率高低依次为高血压㊁乏力㊁恶心㊁手足综合征㊁贫血㊁中性粒细胞减少㊁蛋白尿㊁便秘等㊂不良反应分级多为1㊁2级,对症治疗多可好转㊂经常规处理症状控制不佳者,需予适当减少阿帕替尼用量㊂本研究中有9例患者进行了减量处理,其中6例降至375m g/d,3例降至250 m g/d,减量的原因包括高血压(4例),乏力(2例),贫6431重庆医学2022年4月第51卷第8期血(1例),中性粒细胞缺乏(1例),蛋白尿(1例)㊂表3临床特征与预后因素的单因素分析临床特征占比n(%)P F S(95%C I)H R(95%C I)P 性别0.906女14(42.4)7.3(4.4~10.2)1男19(57.6)6.7(5.1~8.3)0.96(0.50~1.85)年龄0.440 <50岁20(60.1)6.6(5.2~7.9)1ȡ50岁13(39.9)5.9(3.0~8.7)1.33(0.65~2.72)E C O G评分0.088 2~3分20(60.6)5.5(4.3~6.8)10~1分13(39.4)10.1(6.6~13.6)0.54(0.27~1.10)病理类型0.205滑膜肉瘤6(18.2)8.7(5.7~11.6)1平滑肌肉瘤6(18.2)6.3(3.7~9.0)1.07(0.21~5.46)0.931脂肪肉瘤6(18.2)7.3(3.8~10.7)1.03(0.34~3.09)0.960未分化肉瘤3(9.1)5.3(3.5~7.1)1.08(0.34~3.40)0.903横纹肌肉瘤3(9.1)2.5(2.1~2.9)3.83(1.17~12.53)0.056其他9(27.3)7.3(4.2~10.5)1.06(0.38~2.93)0.917手术史0.019否5(15.1)2.5(1.9~3.0)1是28(84.9)7.5(5.6~9.3)0.32(0.13~0.83)放疗史0.396否25(75.8)7.4(5.4~9.4)1是8(24.2)4.8(3.6~5.9)1.38(0.65~2.93)肿瘤转移0.045是28(84.9)5.6(4.5~6.8)1否5(15.1)13.2(8.8~17.6)0.29(0.09~0.97)蒽环类药物化疗史0.676否15(45.5)6.2(4.5~7.8)1是18(54.5)7.3(4.7~9.8)0.87(0.46~1.67)抗血管生存治疗史0.145否24(72.7)7.6(5.5~9.8)1是9(27.3)5.9(3.3~8.6)1.36(0.65~2.85)阿帕替尼治疗线数0.334二线及以上21(63.6)5.5(4.1~6.8)1一线12(36.4)8.6(5.5~11.7)0.59(0.29~1.20)阿帕替尼是否为联合用药0.646否23(69.7)6.3(4.9~7.7)1是10(30.3)7.5(3.1~11.9)0.83(0.38~1.83)高血压0.268是23(69.7)7.6(5.4~9.8)1否10(30.3)5.0(3.9~6.1)1.49(0.74~2.99)手足综合征0.736是12(36.4)6.0(4.0~7.9)1否21(63.6)6.9(4.9~9.0)0.89(0.46~1.74)蛋白尿是7(21.2)6.2(3.7~8.4)10.482否26(78.8)7.5(5.2~9.8)0.77(0.38~1.61)7431重庆医学2022年4月第51卷第8期表4不良反应发生率及分级[n(%)]不良反应1级2级3级4级合计高血压13(39.4)7(21.2)3(9.1)023(69.7)乏力12(36.4)7(21.2)0019(57.6)恶心10(30.3)3(9.1)0013(39.4)手足综合征8(24.2)4(12.1)0012(36.4)贫血3(9.1)6(18.2)2(6.1)011(33.3)中性粒细胞减少2(6.1)2(6.1)4(12.1)1(3.0)9(27.3)疼痛6(18.2)2(6.1)008(24.2)蛋白尿5(15.2)2(6.1)007(21.2)便秘5(15.2)2(6.1)007(21.2)呕吐3(9.1)1(3.0)004(12.1)腹泻2(6.1)0002(6.1)转氨酶升高2(6.1)0002(6.1)出血1(3.0)0001(3.0)3讨论S T S因其发病率低且病理类型多样㊁生物学行为各异,导致同类型病例难以收集,从而国内外都少有大规模临床研究报道,治疗研究进展相较于其他癌症要明显缓慢㊂传统内科治疗化疗药物总的疾病控制率仅30%~50%[3],且不良反应大,患者耐受性差㊂有报道血管内皮抑制素联合化疗的疾病控制率提高, S T S患者中位P F S延长,但O S并未得到改善[4],且由于方案连续静脉使用时间较长,临床实际应用的便捷性及依从性不高㊂因此,无论是从增加治疗手段还是提高疗效上来说,都需要为晚期S T S寻找新的治疗药物㊂抗血管生成靶向药物研究在肿瘤领域日益深入,研究发现血管生成因子如V E G F s和V E G F R s的过度表达与S T S患者的低存活率显著相关[5-7]㊂V E G F 及其受体V E G F R,尤其是V E G F R-2所介导的信号级联通路是其中关键的调节途径,可以调控血管内皮细胞的增殖㊁迁移㊁生存及通透性的改变,在促进肿瘤血管生成中发挥重要作用[8]㊂帕唑帕尼作为V E G F R 抑制剂及肿瘤细胞增殖相关受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂,于2012年4月被美国食品药品监督管理局和欧盟批准用于治疗成人晚期S T S,是最早获批用于治疗晚期S T S的广谱分子靶向药物㊂帕唑帕尼在亚洲人群晚期S T S患者中的临床研究数据显示, m P F S为3.1个月,m O S为11个月[9],在S T S中的二线治疗中效果肯定,但由于药物可及性及国内获批适应证等关系,帕唑帕尼在S T S的临床应用并不广泛㊂阿帕替尼上市以来被尝试应用在多个癌证的晚期治疗,均取得了一定疗效㊂考虑其与帕唑帕尼结构及作用机制的相似性,亦有学者将其应用于晚期S T S 的治疗㊂N C T03121846[10]是1项观察化疗失败的晚期S T S患者应用阿帕替尼进行治疗的疗效和安全性的Ⅱ期临床研究,入组的42例受试者进行了不良反应评估,38例受试者进行了疗效评估㊂O R R和D C R 分别为23.68%和57.89%,m P F S为7.87个月, m O S为17.55个月㊂L I A O等[11]报道64例晚期骨肉瘤与S T S患者应用阿帕替尼治疗,59例患者进行了疗效评估㊂其m P F S时间为7.93个月,O R R和D C R分别为12.25%和57.63%㊂其他更多地为阿帕替尼治疗晚期S T S的个案报道,病理类型包括滑膜肉瘤㊁子宫平滑肌肉瘤㊁腺泡状S T S等,应用阿帕替尼(单药或联合)得到了7~36个月的P F S[12-14]㊂为了解阿帕替尼在临床应用的实际情况,本研究统计分析了本院应用阿帕替尼治疗的33例复发转移或局部晚期S T S患者,其中包括局部晚期不能手术至四线治疗的患者,旨在分析阿帕替尼真实世界的疗效及安全性㊂结果显示,33例患者的O R R及D C R分别为12.12%和78.78%,m P F S为5.53个月,m O S 为8.58个月㊂O R R及D C R与现有报道的其他临床研究结果接近[10-11,15-16],但m O S及m P F S略短㊂主要原因可能是,本研究为真实世界的回顾性分析研究,阿帕替尼并非标准治疗方案,临床上实际应用时多放在其他治疗之后,故本研究纳入人群包括三㊁四线治疗病例,其中不乏E C O G评分为2~3分的较晚期病例,因而所得到的结果较一/二线使用阿帕替尼的临床疗效略差㊂在对影响P F S的单因素分析中发现,手术史及肿瘤转移是影响P F S的因素㊂其原因也很好理解,在其他治疗手段有效率较低的情况下,手术仍然是S T S唯一有可能获得根治的治疗手段,在S T S 治疗当中的地位不言而喻㊂本研究中,患者按是否转移分为2组,局部晚期未发生远处转移的患者相较于已出现远处转移的患者,体能状态及对药物的耐受性8431重庆医学2022年4月第51卷第8期都相对较好,大多数患者能足量按时服药,这可能是局部晚期患者获得更长P F S的原因㊂从另一角度分析,阿帕替尼在本研究局部晚期病例的治疗中,多为一/二线方案,由此是否提示阿帕替尼更早线用药及其剂量是否对疗效上有影响,还需更多病例数的研究来证实㊂对于其他单因素分析,如性别㊁年龄㊁病理类型㊁肿瘤转移㊁既往治疗(是否接受过化疗㊁放疗㊁抗血管生成治疗)㊁阿帕替尼治疗线数㊁阿帕替尼是否为联合用药及是否出现不良反应,均未对阿帕替尼的疗效造成影响㊂不良反应方面,发生率最高的是高血压及乏力,均达50%以上,其他不良反应包括恶心㊁手足综合征㊁贫血㊁中性粒细胞减少㊁蛋白尿㊁便秘等㊂不良反应多为1㊁2级,大多数患者经对症处理可控制,经常规对症处理症状控制不佳者,经酌情减量使用阿帕替尼后多能耐受㊂本研究记录的不良反应如中性粒细胞减少㊁便秘等在其他阿帕替尼临床研究中发生率较低或不良反应分级较低,而本研究发生率及严重程度较高的原因考虑为:联合化疗导致化疗相关不良反应增加㊁严重程度升高所致㊂本研究回顾性分析了33例临床实际应用阿帕替尼治疗复发转移或局部晚期S T S的疗效及安全性,提示阿帕替尼对复发转移或局部晚期S T S有一定疗效,不良反应可控㊂下一步可考虑设计前瞻性临床研究进一步探索阿帕替尼对晚期S T S的疗效及安全性㊂另外,研究再次证实了手术对于S T S治疗的重要性,以及制订方案时关注患者体能状态的重要性,对于E C O G评分较高的患者,可能难以从抗肿瘤治疗中获益㊂由于研究中联合治疗并未带来P F S延长,且联合化疗者往往不良反应较重,甚至导致了药物的减量,是否由此导致了联合治疗疗效得不到提高尚未可知,但提醒临床医生选择阿帕替尼联合化疗方案时需谨慎㊂参考文献[1]M E H R E N M V,K A N E J M,B U I M M,e t a l.N C C N G u i d e l i n e s i n s i g h t s:s o f t t i s s u e s a r c o m a, v e r s i o n1.2021:f e a t u r e d u p d a t e s t o t h e N C C Ng u i d e l i n e s[J].J N a t i C o m p r C a n c N e t w J n c c n,2020,18(12):1604-1612.[2]G AM B O A A C,G 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甲磺酸阿帕替尼治疗恶性肿瘤的研究进展（苏州市立医院北区肿瘤内科江苏苏州 215008）【摘要】目前有许多针对恶性肿瘤的靶向治疗的研究，但仅仅只有少数的药物可以改善恶性肿瘤的预后，其中血管内皮生长因子与肿瘤发生密切相关。

甲磺酸阿帕替尼是一种新型的口服小分子抗血管生成抑制剂。

研究表明甲磺酸阿帕替尼使晚期恶性肿瘤患者生存获益，且安全性较好。

当甲磺酸阿帕替尼在2014年首次亮相时，就引起了业内的广泛关注，是具有良好前景的抗血管生成靶向药物。

本文就甲磺酸阿帕替尼抗肿瘤作用机制和临床研究的现状及进展进行系统的综述。

【关键词】甲磺酸阿帕替尼；靶向治疗；恶性肿瘤【中图分类号】R730【文献标识码】A【文章编号】1004-7484（2019）03-0153-0121世纪以来，分子靶向治疗已然成为治疗恶性肿瘤的热门话题，分子生物学的不断深入，推动了肿瘤靶向治疗的进展。

而早在1971年，Folkman就提出实体瘤在没有血管生成的条件生长会受到抑制，肿瘤生长和转移都依赖于新生血管的生成，并指明抑制血管生成在肿瘤治疗中具有重要意义[1]。

甲磺酸阿帕替尼是一种新型口服小分子血管靶向药物，是酪氨酸激酶抑制剂中的一种，可以高度选择性地结合VEGFR-2，达到抑制血管内皮生长因子诱导内皮细胞生成和迁移的效果[2]。

它主要用于三线及以上治疗进展或复发的晚期胃腺癌以及胃-食管结合部腺癌。

本文就甲磺酸阿帕替尼抗肿瘤作用机制和临床研究的现状及进展进行系统的综述，为今后的临床应用提供参考。

1 抗肿瘤作用及抗血管生成机制多数恶性肿瘤的发生、发展与肿瘤的血管生成密不可分。

VEGF和VEGFR-2介导的信号转导通路是调控肿瘤血管生成的关键环节。

VEGF及VEGFR-2相结合后使得细胞内域酪氨酸激酶发生自磷酸化，引起下游信号通路被激活，随着信号通路的激活，内皮细胞增殖，肿瘤微血管数量增多[3]。

甲磺酸阿帕替尼作用部位为蛋白酪氨酸受体胞内ATP结合位点，在体内能特异结合VEGFR-2，有效控制新生血管，从而控制肿瘤的生长[4]。