结直肠癌的预防

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高端述评
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郑树,女,1931年9
月出生于杭州市。

1955
年初毕业于浙江大学医学
院,1956~1958年于上海第一医学院进修肿瘤病理,1980~1982赴美NSAB P 任访问学者。

现为浙江大学外科学教授,博士生导师。

兼任中国抗癌协会常务理事,浙江省抗癌协会名誉理事长,美国外科学院委员,国际大肠癌外科医生协会副主席等职,并担任十数种专业杂志的主编或编委。

自1987年起享受国务院政府津贴。

2004年香港中文大学曹光彪教授,2005~2006年Rugters 大学客座教授。

2005年何梁何利科技进步奖获得者。

郑树教授从事肿瘤基础及临床研究工作近50年,承担
国家攻关、“863”、“973”和国家自然科学基金重点项目等省部级以上课题31项。

曾获2005年国家科技进步二等奖、2005年何梁何利科技与技术进步奖、2002年教育部科技进步一等奖、1993获国家科技进步三等
奖、2002年省科技进步一等奖等省部级以上奖励30余项。

共发表论文420余篇,SCI 收录60篇,被他人引证600余次,专著11部,参编11部。

结直肠癌的预防
郑树
浙江大学肿瘤研究所,浙江杭州310009
Prevention of colorectal carcinoma
Z H EN G S hu
Cancer I nstitute ,Zhej iang Universit y ,H angz hou 310009,P ,R ,China
结直肠癌在我国是常见恶性肿瘤且发病率明显上升。

根据全国12个县市登记结直肠癌死亡率已居第4~5位。

从发病率看,20世纪90年代与70年代相比,城市
上升了31195%,农村8151%。

尽管大肠癌的治疗手段有很大进展,但多年来晚期大肠癌的5年生存率并无多大改观。

因此,大肠癌预防的意义越显重要。

根据癌变过
程的多阶段理论,大肠癌的发生要经过启动(initiation )、促癌(promotion )和进展(progression )三个阶段。

在形态上则表现为“正常黏膜→增生→腺瘤形成→腺瘤癌变→浸润转移”。

如以家族性腺瘤性息肉病的癌变为模型,大肠癌的自然史可长达10~35年。

这就为大肠癌的预防提供了极有利的机会。

1 一级预防
在肿瘤发生之前,消除或减少大肠黏膜对致癌剂的暴露,抑制或阻断上皮细胞的癌变过程,从而防止肿瘤的发生。

这些措施包括饮食干预、化学预防和治疗癌前病变。

1.1 饮食干预
大量流行病学研究,特别是移民流行病学研究显示,大肠癌的发病与能量摄入过多、肥胖、过多饱和脂
肪酸摄入、体力活动减少,膳食纤维和微营养素(维生
素A 、E 、C 微量元素硒和钙)摄入不足有关。

但是,近年来完成的大样本前瞻性试验未能证实膳食纤维的保护作用,还需要用更科学、更严格的设计和长期的前瞻性研究来验证。

1.2 化学预防
化学预防是应用天然产物及合成的或生物化学物质,逆转或抑制或预防癌变的发生发展。

化学预防的效果可应用中间生物标志物监测,临床的最终变化也是观察评估化学预防“终点”,中间标志物包括不同的
因子(基因、表基因和生长因子等)和各种酶(如Cox 和端粒酶活性)等。

形态学上所见表皮内新生物(IEN ),细胞功能及某些浸润癌的表型特征等,均可作为化学预防临床试验的“中间及终点标志物”,更多的标志物仍在继续研究中。

化学预防的临床试验研究认为Ca 2+可能预防结直肠癌,由于Ca 2+与胆汁及脂肪酸结合,并抑制结肠上皮增生。

在930例每日补充1200mg/d Ca 2+历经4年的研究中发现,减少了结直肠腺瘤的复发(P <0103),但能否提高大肠癌患者生存率仍不能肯定。

新的靶向性预防如NSA IDs 、Aspirin 、Cox 21和

1・中华肿瘤防治杂志2006年1月第13卷第1期 CHIN J CANCER PREV TREA T ,J anuary 2006,Vol.13 No.1
Cox22抑制剂,经过在22071位医生中试验,Aspirin 对息肉与大肠癌预防无作用。

另一研究,用Aspirin 325mg/d及81mg/d加1mg叶酸,共1121参与者, 81mg组结肠腺瘤发生率为38%,安慰剂组则为47%,P>0104;而对相对危险人群者则减少40%,在325mg组中,安慰剂组27%复发而在Aspirin组17%复发,P=010004。

Aspirin可推迟结肠腺瘤发生或减少结肠腺瘤复发。

对于HN PCC、Aspirin及Sulindac对hML H1、hMSH2及hMSH6突变的携带者,能减少微卫星不稳定。

在FA P应用Sulindac10mg,2次/d,共9个月,减少息肉44%,P=01014,息肉直径减小达35%,P< 01001。

MD Anderso n St Mark’s医院共77个FA P患者(>5polys2mm)应用Celecoxib,分安慰组、100mg 组和400mg组三组,400mg组减少息肉数28% (P=01003),息肉患者减少3017%(P=01001),与对照相比各为415%及419%,故美国FDA已用作治疗FA P。

此外,Sulindac合并EGFR的抑制剂E KI2785可减少A PC突变,抗V EGF受体亦可预防,但均未见临床试验的报道。

Asano等综合9个临床试验,包括150FA P家系20143人群,经应用NSIADs化学预防,观察息肉发生率及大肠癌发生率,并观察有无息肉的逆转。

NSI2 ADs包括Aspirin、Celecoxib和Sulindac,结果在散发性息肉者少数患者复发结肠腺瘤(RR=0177)。

1~5年后需治疗的1215%。

在对FA P的三组与对照组比较,治疗组获较大比例减少,为1119%~44%。

而对照组为415%~10%,但未见减少大肠癌及息肉逆转事件。

总的看Aspirin对散发者有降低复发息肉,对FA P短期的临床试验可支持腺瘤消退,但不能使腺瘤消除或预防大肠息肉发生。

1.3 治疗癌前病变
1977~1980年浙江大学肿瘤研究所对海宁市30岁以上人群作大肠癌普查,二次筛检共完成15cm直肠镜检查238826例,发现低位大肠息肉4076例,对其中1410例腺瘤手术摘除。

到1998年为止共作了6次直肠镜或60cm纤维乙状结肠镜检(1988年后)随访,对检出的息肉均予摘除治疗,根据海宁市肿瘤登记资料,该市1992~1996年平均直肠癌发病率和死亡率分别比1977~1981年下降41%和29%。

大量流行病学证实,早期发现并及时治疗大肠腺瘤是防止和减少大肠癌发生的理想途径。

2 二级预防
对结肠癌的高危人群进行筛检,以期发现无症状的临床前肿瘤患者。

实现早期诊断,早期治疗,提高患者的生存率,降低人群死亡率。

由于筛检不仅可以发现早期结直肠癌,也可发现大肠癌的癌前病变———腺瘤性息肉,使之得以及时治疗,以防止癌变的发生。

从这个意义上说,筛检既是大肠癌的二级预防措施,也是行之有效的一级预防手段。

美国、英国、丹麦等国应用化学法FOB T初筛, FOB T阳性者进行肠镜检查的筛查方案,人群为45~75岁或50~80岁志愿者。

美国志愿者组随访18年, 1年1次的FOB T检查使大肠癌累积死亡率下降33%,2年1次的FOB T检查下降了21%。

英国和丹麦8年的随访结果表明FOB T能使筛查人群大肠癌累积死亡率分别下降15%和18%。

我国也有报道应用不同方法的FOB T筛查方案,如将化学法阳性者进行免疫法序贯筛查的FOB T方案,但缺乏严格的随机对照,按循征医学五级分级原则,为四级筛查依据。

从1989年始,浙江大学肿瘤研究所在嘉善县进行了以普通人群结合高危因素与FOB T的联合序贯筛查方案的随机对照研究,随机将嘉善县21个乡镇分为筛查区和对照区(>30岁共19122万人)。

两区人群的性别及年龄构成及大肠癌发病率、死亡率无差别。

结合运用危险因素数量化方法(AD值)、粪便隐血试验(FOB T)和60cm纤维肠镜对筛查区30岁以上的75813人进行大肠癌筛查,在实际筛查的62667人中,检出大肠癌34例,其中,早期大肠癌(Dukes’A期和B期)占6211%;检出高危人群4299人,其中腺瘤和息肉363例。

其8年随访统计结果表明,筛查区大肠癌8年累积死亡率较对照区低1417%,其中直肠癌较对照区低3112%。

在此工作的基础上,浙江大学肿瘤研究所逐步建立了大肠癌筛检的优化方案,即≥40岁,具有以下一项者可作为高危对象:1)免疫法粪便隐血试验阳性;2)一级亲属患大肠癌史;3)本人有癌症史或肠息肉史;4)同时具有以下两项及两项以上者:慢性便秘、慢性腹泻、黏液血便、不良生活事件史(如离婚和近亲属死亡等)和慢性阑尾炎史。

对高危对象作肠镜检查,阳性者根据治疗原则处理,阴性者每年复查一次FOB T,复筛检出肿瘤,按肿瘤治疗原则处理,检出息肉,切除后肠镜每3~5年复查1次。

3 三级预防
对临床肿瘤患者积极治疗,以提高患者的生活质量并延长生存期。

三次预防重点在于提高临床一线医务者的整体业务素质,真正做到“规范治疗”、“个体化治疗”。

收稿日期:2005-11-15
(编辑:左文述)

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