详细版核苷类抗病毒药.pptx

格式：pptx
大小：845.02 KB
文档页数：19

下载文档原格式

合理使用核苷类物进行抗乙肝病毒治疗45页PPT

10. Gilead. Viread® (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.
11
主要内容
• 抗病毒治疗的重要性必要性 • 影响抗病毒治疗效果的因素 • 抗病毒治疗合理目标的选择 • 初治患者抗病毒药物的选择 • 抗病毒治疗效果不佳的处理 • 乙肝特殊人群的抗病毒治疗
12
影响疗效的四大因素
后（肝硬化/HCC）4
定标准化的病毒负荷阈值
HBV治疗进展
1. Weiss J, et al. J Clin Virol. 2004;30:86-93; 2. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-62; 3. Kim HC, et al. Br Med J. 2004;328:983; 4. ACT-HBV Asia-Pacific Steering Committee Members. Liver Int. 2006;26:47-58; 5. Liaw Y-F, et al. Hepatol Int. 2008. DOI: 10.1007/s12072-008-9080-3; 6. Cornberg M, et al. Z Gastroenterol. 2007;45:1281-328
病毒
▪ HBV及其基因组的特性 ▪ 病毒复制水平 ▪ 突变对病毒生存率的影响 ▪ 胞核内存在变异株HBV cccDNA ?
患者
▪ 个体差异 ▪ 合并其他疾病，尤其是肝病 ▪ 抗病毒治疗史 ▪ 依从性
药物
▪ 抗病毒效果 ▪ 药物暴露量 ▪ 耐药相关的置换位点及数目
医生
▪ 选药 ▪ 监测与处理 ▪ 与病人沟通
HBeAg 转阴
AntiHBe HBsAg

抗病毒药PPT参考课件

病毒DNA聚合酶>>细胞DNA 聚合酶
更昔洛韦
病毒UL97>细胞激酶
病毒DNA聚合酶>细胞DNA 聚合酶
齐多夫定细胞TK
病毒RT>>细胞DNA聚合酶
31
齐多夫定（AZT）
• 第一个上市的抗HIV药，治疗AIDS首选药 • 不良反应:
– 骨髓抑制 – 心肌和骨骼肌毒性：肌痛，肌无力，心电图异
常 – 头痛，恶心，呕吐
23
更昔洛韦
• 第一个被批准的抗CMV(巨细胞病毒) • 感染CMV的细胞中磷酸化的更昔洛韦是未感
染细胞的30倍 • 毒性大，骨髓抑制毒性 • 缬更昔洛韦为更昔洛韦前药，提高口服生
物利用度
24
（二）非核苷类
25
第三节抗逆转录病毒药
逆转录病毒
乙型肝炎病毒HBV 人类免疫缺陷病毒
HIV
科名
所致疾病
• 抑制病毒释放，甲、乙型流感病毒HA（血凝素蛋白）
与细胞糖蛋白上唾液酸部位结合，限制其释放病毒编码神经氨酸酶，糖蛋白上分裂唾液酸，允许病毒释放
14
3.广谱抗病毒药物
• 利巴韦林（病毒唑）
– 口服，静滴，滴鼻，喷雾 – 甲乙型流感，副流感病毒，单纯疱疹病毒 – 气雾剂用于呼吸道合胞病毒感染 – 口服并联用干扰素用于丙型肝炎 – 致畸作用
• 抗病毒药物品种少，全世界累计批准63中抗病毒药物。
9
第一节抗流感病毒药物
RNA病毒
流感病毒
药物
M2通道抑制剂：金刚烷胺，金刚乙胺， NA抑制剂：奥司他韦，扎那米韦，帕拉米韦广谱抗病毒药物：利巴韦林，阿比朵尔
10
1. M2通道蛋白抑制剂

《核酸与核苷类药物》PPT课件

• 核酸类物质药物一般可分为两大类： • 一类具天然结构的核酸类物质， • 另一类是自然结构碱基、核苷、核苷酸的结构类似物或聚合物。
前者是生物体合成原料或蛋白质、脂肪、糖生物合成与降解以及能量代谢的辅酶，这一类药物有助于改善机体的物质代谢和能量平衡，加速受损组织的修复，促使缺氧组织恢复正常生理机能，临床上已广泛使用于放射病、血小板减少症、白细胞减少症、急慢性肝炎、心血管疾病、肌肉萎缩等病症的治疗，包括肌苷、辅酶A、GTP、 CTP、UTP、ATP、腺苷、辅酶I、辅酶Ⅱ等，多数是生物体自身能够合成的物质，具有一定临床功能，毒副作用小，基本都可经微生物发酵或从生物资源中提取。
稀碱法：是用氢氧化钠溶液（1%），使细胞壁变性，使核酸从细胞内释放出来。需用酸中和PH7。然后除去菌体，将pH调至RNA的等电点（pH2.5），使 RNA沉淀出来。上法的缺点是制得的RNA Mr较低,(磷酸单脂酶、磷酸二脂酶降解 RNA，90 ℃保持3－4h破坏酶)。
浓盐法：是用高浓度盐溶液（6%－8%）处理，同时加热，以改变细胞壁的通透性，使核酸从细胞内释放出来。
RNA提取实例：
[提取]
[中和] HCl
[酸化、沉淀]HCl
酵母
提取液
上清液
RNA
NaOH、水
pH 7、离心
pH
2.5、离心
二、DNA的提取与制备
工业用DNA的提取
取新鲜冷冻鱼精20kg，用绞肉机粉碎2次成浆状，加入等体积水，搅拌均匀，倾入反应锅内，缓慢搅拌，升温至100℃，保温15分钟，迅速冷却至20～25℃，离心除去鱼精蛋白等沉淀物，获得35L含热变性DNA的溶液，经精确测定DNA含量后直接可用于酶法降解生产脱氧核苷酸。如要制成固体状DNA，在热变性DNA溶液中逐渐加入等体积95％乙醇，离心可获得纤维状DNA，沉淀用乙醇、丙酮洗涤，减压低温干燥得DNA粗品，产品含热变性DNA50％～60％。

抗乙肝病毒核苷类药物(共56张PPT)

反弹，HBV DNA水平大于最低检测限 ETV-LAM组发生病毒反弹的6例中,有3例检出耐LAM突变位点，
2例为M204I,1例为M204V
结论：对ETV的早期理想应答者转换为LAM并不再转换为恩替卡能韦？减轻经济负担
James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1153
19
研究结果
LdT N=122
HBVDNA
3.8(0.19)
（log10cps/ml)(SE)
24W
LAM N=124
5.1(0.26)
P值 LdT N=122
<0.001 4.2(0.25)
52W
LAM N=124
5.9(0.30)
P值 <0.001
HBV DNA不可测, n/N(%)
49/121(40) 39/124(31) 0.097 56/121(46) 38/124(31) 0.005
疾病进展
心理负担
暴露于拉米夫定的时间越长，耐药变异越高
LAM治疗后转换为ETV，其HBV DNA达到不可测水平比例以及下降幅度，与ETV初治治疗组相同
0logcps/mL,1例耐药
Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.
耐LAM之后换药，累积耐药率逐年上升
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
YMDD变异 (n=209)49%
治疗失败n/N(%)
8/81(10) 6/81(7)
0.364 12/81(15) 8/84(10) 0.095
26/53(49) -
36/53(68) -
0.067 -
32/53(60) 6/122(5)
27/53(51) <0.001 25/124(20) <0.001

抗病毒药-PPT幻灯片

抗病毒药
HIV首选
齐多夫定
齐多夫定抗HIV机制亚洲甲型流感奥司他韦
抑制HIV反转录酶，抑制ห้องสมุดไป่ตู้NA链的增长，阻碍病毒的复制和繁殖金刚乙胺神经氨酸酶抑制剂
防治流感病毒较为有效的药物奥司他韦
疱疹病毒拉米夫定抗肝炎病毒机制
阿昔洛韦抑制HBV病毒DNA多聚酶
干扰素抗病毒机制
诱导机体细胞产生抗病毒蛋白酶，抑制病毒
干扰素
作用特点（考点）
n广谱,(-)肌苷单磷酸脱氢酶→(-)DNA、RNA合成 n(-)mRNA和流感病毒蛋白质合成
n细胞产生高活性多功能糖蛋白 n激活某些酶→降解病毒mRNA →(-)蛋白质合成
金刚烷胺：抑制甲型流感病毒，①甲型流感的防治
抗流感病毒
②震颤麻痹奥司他韦（达菲）：
神经酰胺酶抑制剂，阻断流感传播同类药物：扎那米韦
监护要点
利巴韦林、奥司他韦、阿昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸钠、阿糖胞苷、拉米夫定、的适应症注意事项、用法用量和常用的剂型、规格
• 熟悉分类和作用特点、典型不良反应、监护要点；
• 了解利巴韦林、奥司他韦、阿昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸钠、阿糖胞苷、拉米夫定的适应症及注意事项
抗病毒药——分类（考点）
n广谱抗病毒药——利巴韦林、干扰素 n抗流感病毒——奥司他韦（达菲）、金刚烷胺、扎那米韦 n抗疱疹病毒药——阿昔洛韦、喷昔洛韦、更昔洛韦 n抗乙肝病毒药——拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦 n抗HIV药——齐多夫定、拉米夫定、扎西他滨
复制
06:39
B型题
A、疱疹病毒感染 B、流感病毒感染 C、麻疹病毒感染 D、乙型脑炎病毒感染 E、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染 l 奥司他韦可治疗的疾病是（B） l 阿昔洛韦可治疗的疾病是（A）

抗乙肝病毒核苷类药物比较PPT课件

2019/12/29
8
核苷酸类药物治疗相关肾脏损伤及骨病发生机制
近曲小管是核苷酸类药物导致相关肾损伤的早期受累部位
肾小球滤过
肾小管分泌
肌酐清除率(CrCl) 肾小球滤过率(GFR)
基底膜转运蛋白
顶膜转运蛋白
核苷核苷酸
OAT-1,3：有机阴离子转运蛋白-1,3 MRP-4：多药耐药相关转运蛋白-4
fanconi
syndrome
in
2019/12/2 chronic he9patitis
B
mono11infected
patients that reverted after tenofovir withdrawal[J]. J Clin Virol,2014,61(4):600-603.
TAF
抗乙肝病毒核苷（酸）类药物的比较
2019/12/2 9
1
2019/12/29
2
背景介绍
HBV 感染是目前全球发病率和病死率均较高的重要公共卫生问题。目前临床上治疗乙肝病毒的药
物主要有干扰素和核苷（酸）类抗乙肝病毒药物。
干扰素类药物需要注射给药，不良反应明显，有诸多绝对和相对的禁忌症。如不适合肝功能失代偿者。核苷（酸）类药物已成为各国指南推荐的一线用药。
1 中华医20学19/会12/2肝9 病分会，慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）
HBsAg 转阴率
0-1 0.5 2 0 3
—— 1.3 5 —— 13
LdT 抗病毒活性优于 LAM
ADV抗病毒效力相对较低，且起效慢
ETV、TDF属于强效的抗病毒药物
7
四、不良反应比较
核苷类药物和核苷酸类药物分子结构和分子量大小不同，因此肾脏对两类药物的清除率也不一样

第13章核酸与核苷类药物PPT课件

第26页/共72页
பைடு நூலகம் 第27页/共72页
发酵法生产核苷酸
1、发酵法生产肌苷酸（IMP）肌苷酸钠是一种高效增鲜剂，在谷氨酸钠（味精）中
加2%，鲜度可增加3倍。因此，在味精中添加肌苷酸钠（或鸟苷酸钠）后成为第二代特鲜味精。
产氨短杆菌嘌呤核苷酸生物合成途径、代谢调控和肌苷酸发酵机制:
第28页/共72页
第12页/共72页
（3）RNA的提取实例：
啤酒酵母是提取 RNA 的很好的资源。取 100g 压榨啤酒酵母（含水份 70%），加入230ml含NaOH 3g的水，20℃以下缓慢搅拌30分钟。用6mol ／L HCl调至pH7，搅拌15分钟，离心得清液255m1。冷至10℃以下， 6mol／L HCl调pH2.5，置冷过夜，离心得RNA l.8g（纯度80％）。
第34页/共72页
第35页/共72页
2、发酵法生产核苷
产率高、周期短、控制容易、产量大。共同特点：
（1）使用磷酸单酯酶活力很强的枯草芽孢杆菌或短小芽孢杆菌为诱变出发菌株；
（2）具有特定标记的有变株；（3）发酵培养时需提供限量生长因素。
原菌株：（1）AMP强烈抑制PRPP转酰胺酶的活性，控制总代谢
第15页/共72页
工业用DNA的提取
[提取]
[热变性]
鱼精
提取液
水、100℃ 生物活性）
冷却、离心
干燥
15min
粗品DNA（热变性后无活性）
[沉淀]乙醇
纤维状DNA
70%--80% （无
第16页/共72页
具有生物活性DNA的制备
动物内脏（肝、脾、胸腺）加4倍重量生理盐水经组织捣碎机捣碎1分钟，匀浆于2500r／pm离心30分钟，沉淀用同样体积的生理盐水洗涤3次，每次洗后离心，将沉淀悬浮于20倍重量的冷生理盐水中，再捣碎3分钟，加入2倍量5％的（用45% 乙醇作溶剂）十二烷基磺酸钠，并搅拌2～3小时，在0℃2500r／pm离心，在上层液中加入等体积的冷95％乙醇，离心即可得到纤维状DNA，再用冷乙醇和丙酮洗涤，减压低温干燥得粗品DNA。粗品DNA溶于适量蒸馏水，加入5％十二烷基磺酸钠达1／10体积，搅拌1小时，经5000r／pm离心1小时，清液中加入NaCl达1mol ／L，再缓慢加入冷95%乙醇，DNA析出，经乙醇、丙酮洗涤，真空干燥得具有生物活性的DNA（活性DNA制备需在0～3℃操作）。

核苷类药物抗乙肝病毒的合理用药演示文稿

• Pradefovir
• Peginterferon alfa-2a
• Valtorcitabine
• Telbivudine •*nToetnFoDfoAvairpDprFoved for the treatment of HBV
• Amdoxovir • ANA 380
第十八页，共55页。
• Racivir
N Engl J Med. 2006
N Engl J Med. 2006 N Engl J Med. 2007
N Engl J Med. 2008
ETV６年后的耐药率仅1.2%
LAM1
ADV‡1 LdT†2,3 TDF§4
ETV*5
第1年
第2年
72 周
第3年
第4年
第5年
第6年
23%
0% 5% 0% <1%
优化治疗的内容
初始优选 • 患者优选 • 药物优选方案优化
第十七页，共55页。
抗HBV药物的发展
Therapy for Chronic Hepatitis B: 2008
1992
1998
2002
2005
2006
2008 and beyond…
IFN alfa
LAM
ADV
ETV
LdT
TDF
Ap“pTrhoveeNdefworEHraB”V • InterOferraolnthaelfraa-p2yb • Lamivudine
第六页，共55页。
慢生乙型肝炎的优化治疗
优化治疗的起源
什么是优化治疗
优化治疗的内容
第七页，共55页。
什么是优化治疗
• “优化治疗策略是指根据患者基线的特点，如ALT水平、病毒载

核酸与核苷类药物参考PPT

•1
• 核酸是一种多聚体大分子，它的组成单元是核苷酸，将核苷酸中的磷酸基团去掉，剩余部分称核苷，核苷进一步分解可生成戊糖和碱基。
胰核酸酶
胰、肠核苷酸酶
核苷酶
•2
嘌呤核苷酸
AMP 嘧啶核苷酸的结构
GMP
•3
核酸类药物分类 ——具有天然结构的核酸类物质
• 如：ATP、GTP、CTP、UTP、IMP、CoA、CoI(NAD+) 、 CoII(NADP+) 。
第一节概述
一、基本概念 • 核酸与核苷类药物是指具有药用价值的核酸、核苷酸、
核苷或者碱基 • 天然的、类似物、衍生物及其聚合物 • 作用：
➢影响生物的蛋白质合成和脂肪、糖类的代谢 ➢恢复正常代谢或干扰某些异常代谢 • 用途：放射病、血小板减少症、白细胞减少症、急慢性肝炎、心血管疾病和肌肉萎缩、肿瘤、病毒病
• 主要有叠氮胸苷、阿糖腺苷、阿糖胞苷、聚肌胞等。
O
O
O
HN
O
N
HO
O
C F3
HN
O
N
HO
O
C H3
HN
O
N
HO O
I H2N HO
O N
NN O
OH 三氟代胸苷
N3 叠氮胸苷
OH
NH
H2 N
N
N
N O
无环鸟苷
OH
NH
N
H2 N
N
N O
OH
H
丙氧鸟苷
OH 5 '- 碘脱氧尿苷
CH2O H CH2O H
OH
NH
N
H2 N HO
N
N
O OH

1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。

核苷类抗病毒药
.精品课件.
1
• 今天我来跟大家讲讲生活中常见的的核苷类似物。
• 核苷类似物是最大的一类抗病毒药物，也是最重要的抗病毒药物。
.精品课件.
2
• 治疗疱疹的阿昔洛韦，第一种治疗艾滋病的药物齐多夫定，治疗乙肝的恩替卡韦，
以及吉利德制药的明星，丙肝药史上最贵的药片：索菲布韦都属于这一类药物
②：入到新合成的核酸链上 ③：能阻止下一个核苷酸的加入
.精品课件.
19
：治疗带状疱疹病毒对单纯疱疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型引起的感染，如带状均有效，用于治疗眼睛疱疹疱疹性角膜炎，因其感染和抗碘苷的病毒疾病
毒性较大，目前主要
用于抗肿瘤。
.精品课件.
7
13.3.2 开环核苷类
O
6
HN 1
H2N 2
N
3
HO
7
5N
8
4 N9
O HO
OH
鸟苷
6
1N
7
5N
8
H2N 2
N
3
4
N9
单磷酸酯，干扰病毒DNA合成。
.精品课件.
14
利巴韦林（RIBAVIRIN ）
• 化学名：1-beta-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4,-三氮唑-3-羧酰胺
• 分子式：C8H12N4O5 • 药理作用：为广谱抗病毒药，能抑制肌苷酸-5-磷酸脱氢酶，阻断
肌苷酸转化为鸟苷酸，从而抑制病毒的RNA和DNA合成，对DNA 病毒和RNA病毒均有抑制复制作用。
.精品课件.
15
作用机理
• 核苷类这种药物在药学上被归类为竞争性抑制剂。竞争性抑制剂的原理就是设计一种和底物结构相似的药物，让它“欺骗”病毒的酶，代替底物和酶结合，使酶不能和底物结合。然而，核苷（酸）类似物是一种特殊的竞争性抑制剂，它不仅能与病毒的聚合酶结合，还能作为反应物参与到反应当中。
• 然而，当病毒聚合酶试图加入下一个核苷酸时，问题出现了。像齐多呋定，拉米夫定由于在 3‘碳原子的位置上缺乏羟基，下一个核苷酸无法添加到上面。这导致病毒聚合酶无法继续延长核酸链，于是反应中止。
.精品课件.
17
.精品课件.
18
• 因此，一个核苷（酸）类似物要产生效果，需要满足三个条件：
①：能被细胞的酶三磷酸化能作为反应物加。
.精品课件.
3
说在最前面
• 在讲解核苷类似物的原理之前，让我们先简单介绍下什么是核苷酸。核苷酸是核酸，也就是DNA和RNA的基本组成单位，它由磷酸，五碳糖，碱基构成。如下图所示，这是一个腺嘌呤脱氧核苷酸的结构。
.精品课件.
4
13.3.1 非开环核苷类
作为第一个合成所得到的抗病毒核苷类化合物，上市时间为1959年，药效需要在体内转换为三磷酸脂的形式才能发挥作用，这是此类药物的作用机制。
• 无论是人体的DNA聚合酶，RNA聚合酶，还是病毒的RdRp和RT，它们核酸合成的原理都是一样的，都是沿着核酸的5’端到3‘端进行合成。作为原料的核苷酸，首先被三磷酸化变成三磷酸核苷如图所示。除了ATP，其它的NTP都是细胞中的激酶合成的。
.精品课件.
16
• 核苷类抗病毒要要想发挥作用，首先也要被三磷酸化，因为三磷酸化合物不稳定，不能直接服用。三磷酸化的核苷类也能像三磷酸核苷那样，被病毒聚合酶添加到核酸链上。
.精品课件.
5
典型非开环核苷类
• 碘苷（Idoxuridine ）：在体内被磷酸化后生成三磷酸脂，与胸腺嘧啶核苷选竞争DNA聚合酶，阻碍病毒DNA的合成
• 注：由于其毒副作用较大现仅用于0.1%的滴眼液治疗千层单纯疱疹病毒角膜炎
.精品课件.
6
阿糖胞苷（Cytarabine）曲氟尿苷（Trifluridine）：
O HOCH2 O
N
齐多夫定 Zidovudine
N3
又名叠氮胸苷（Azidethymidine）缩写AZT。商品名：
克度；立妥威（Retrovir）
1987年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上市.
齐多夫定在细胞内需要转化为活性三磷酸齐多夫定（AZTTP）才能发挥作用；其抗病毒作用有高度选择性。
在使用过程中，主要产生骨髓抑制毒副作用（粒细胞减少和贫血），会产生耐药性。
CH2 O(CH2)2OH
O
6
HN1
7
5N
8
H2N 2
N
3
4
N9
CH2 O(CH2)2OH
阿昔洛韦
6 1
N
7
5N
8
H2N 2
N
3
4
N9
CH2 HC CH2OH
CH2OH
地昔洛韦
更昔洛韦
.精品课件.
8
开环核苷类
.精品课件.
9
.精品课件.
10
.精品课件.
11
典型药物介绍
.精品课件.
12
O
CH3 HN
.精品课件.
13
阿昔洛韦（Aciclovir）
O
6ห้องสมุดไป่ตู้
HN1
7
5N
8
H2N 2
N
3
4
N9
H2C
OH
化学名
O
9-（2-羟乙氧基甲基）鸟嘌呤
2-Amino-1,9-dihydro-9-[(2-hydroxyethoxy)
6H- purin-6-one）
methyl]-
作用机理：在细胞内由病毒的胸苷激酶迅速转化为活性的Acyclovir