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药动学一、名词解释：1．药酶2．微粒体酶3．药酶诱导剂4．药酶抑制剂5．吸收6．分布7．代谢(生物转化) 8．排泄9．肝肠循环10．首过效应〔第一关卡效应）11．血浆半衰期(T1/2) 12．坪值13．一室开放模型14．二室开放模型15．一级动力学16．零级动力学17．一级动力学消除18．零级动力学消除19．血脑屏障20．胎盘屏障21．生物利用度22．被动转运23．生物半衰期二、填空题1．药物必须穿透血脑屏障,才能对________________起作用。
2．药物的生物转化要靠________________的促进，主要是3．有的药物经_______随_______排入_______后，被肠腔再吸收,形成肝肠循环. 4．药物的消除包括_______、_______.5. 大多数药物为弱酸性或弱碱性药物，它们以_______转运方式通过胃肠道粘膜吸收，其吸收速度和量与药物的_______和_______及胃肠道的_______有关.6．碱化尿液可以使苯巴比妥钠从肾排泄_______，使水杨酸钠从肾脏排泄_______。
7．多数药物在肝脏受_______的催化而发生化学变化.8．生物利用度是_______与_______ 的比例。
9．影响药物体内分布的因素有_______、_______、_______、_______。
10。
药物作用的强度和持续时间取决于药物在体内_______、_______。
11.药物药理作用基本上取决于药物在_______的浓度,而药物的_______对此有决定性的影响。
12．欲加快药物的排泄速度可采取_______和_______的方法。
13．药物消除的主要器官是_______、_______。
14。
药物与血浆蛋白结合后具有_______、_______和_______的特点。
15．药物经肝药酶转化后一般其药理作用_______,极性_______。
16．_______和_______是导致药物作用消除的主要原因.17．按—级动力学消除药物的特点是其T1/2_______，单位时间内消除的百分率_______,单位时间内消除量与血浆药物浓度______.18．药物代谢动力学基本过程包括______、______、______、______。
第三章药物代谢动力学一、什么是药物代谢动力学的基本过程？药物代谢动力学是研究药物吸收、分布、代谢、排泄过程，并运用数学原理和方法阐述药物在机体内的量变规律。
二、药物分子跨膜转运的方式有哪些？被动转运简单扩散（脂溶性扩散）脂溶性物质直接溶于膜的类脂而通过l、转运速度与药物脂溶性（Lipid solubility）成正比2、顺浓度差，不耗能。
3、转运速度与浓度差成正比4、转运速度与药物解离度(pKa) 有关酸性药(Acidic drug):HA + D H+ +A- -碱性药(Alkaline drug):BH+ D H+ + B (分子型)1、碱性环境平衡正向移动2、酸性环境平衡逆向移动离子障（ion trapping）：离子型药物：极性高，亲水，不溶于脂，不通过细胞膜分子型药物：极性低，疏水，溶于脂，可通过细胞膜PH值对弱酸性或弱碱性药物的影响结论：•弱酸性药物易从偏酸性环境转移到偏碱性环境•弱碱性药物易从偏碱性环境转移到偏酸性环境某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？跨膜转运的意义1、药物吸收、分布、排泄, 本质上是一种跨膜转运。
2、当弱酸性药物如阿司匹林过量中毒时, 使用碳酸氢纳碱化血液,促使药物排泄，是一种常用的解救措施。
3、哺乳妇女禁忌使用吗啡、阿托品等弱碱性药物。
为什么？（提示：血液较乳汁偏碱性）滤过（水溶性扩散）水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响肠粘膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8Å（=10-10m ），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量>100者即不能通过。
肾小球毛细血管内皮孔道约40Å，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过载体转运。
主动转运：需依赖细胞膜内特异性载体转运，如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等. 特点：1、逆浓度梯度，耗能2、特异性（选择性）3、饱和性4、竞争性5、易化扩散易化扩散，需特异性载体，如：Glucose, 顺浓度梯度，不耗能三、药物体内过程有哪些？吸收，即从给药部位进入全身血液循环。
第三章药物代谢动力学学习目标：1.掌握药物的体内过程（吸收、分布、代谢、排泄）、首关消除(首关效应)、酶诱导剂和酶抑制剂、恒比消除和恒量消除、半衰期、稳态血药浓度、生物利用度等概念。
2.熟悉表观分布容积概念。
3.了解其他内容。
基础知识一、药物的跨膜转运：（一）被动转运：简单扩散、滤过、易化扩散。
（二）主动转运。
二、药物的体内过程：吸收、分布、生物转化和排泄。
（一）吸收:药物从给药部位进入血液循环的过程。
给药的途径：1.口服给药：首关消除（首关效应、首关代谢、第一关卡效应）：口服药物在从胃肠道进入肠壁细胞和门静脉系统首次通过肝脏时被部分代谢灭活，使进入体循环的有效药量减少的现象。
2.舌下给药：3.直肠给药：4.皮下注射及肌内注射：5.静脉注射和静脉点滴：6.吸入给药：7.皮肤、粘膜给药：（二）分布：药物吸收后从血液循环到达机体各个部位和组织的过程。
影响吸收的因素：血浆蛋白结合率、局部器官血流量、药物与组织的亲和力、体液PH值、体内屏障（血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障）。
（三）生物转化（代谢）：进入机体内的药物发生的化学结构变化的过程。
生物转化的主要器官是肝脏。
1.生物转化的意义：灭活和活化。
2.生物转化的方式：Ⅰ相反应：氧化、还原和水解反应，Ⅱ相反应：结合反应。
3.药物生物转化酶系：（1）微粒体酶（2）非微粒体酶4.酶诱导与酶抑制（1）酶诱导：酶活性增强。
药酶诱导剂----凡能使肝药酶活性增强或合成增多的药物。
（2）酶抑制：酶活性降低。
药酶抑制剂----凡能使肝药酶活性降低或合成减少的药物。
（四）排泄：药物原型及其代谢产物经排泄器官或分泌器官排出体外的过程。
排泄的主要器官是肾脏。
1.肾排泄：肾小球滤过、肾小管分泌、肾小球重吸收。
2.胆汁排泄：肝肠循环（肠肝循环）：药物随胆汁流入肠腔内重新被吸收入血。
3.乳汁排泄：4.其它：唾液、汗腺等。
三、药物代谢动力学的一些概念：（一）药物消除动力学：1.恒比消除（一级消除动力学）：单位时间内消除恒定比例的药物。
第三章药物代谢动力学药物代谢动力学（pharmacokinetics）简称药代动力学或药动学，是应用动力学模型和数学公式研究机体对药物的处置（disposition）过程，即药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程的动态变化规律。
药物作用的启动决定于药物的吸收和分布，而作用时间则与药物的代谢、排泄及药物在体内的再分布有关。
大多数药物在体内分布达平衡时，其药理效应与血浆药物浓度有关。
临床上可应用药代动力学参数，设计及调整给药方案，做到给药个体化，以达到最佳治疗效果。
另外，药代动力学资料在指导新药设计、改进药物剂型、减少用药的不良反应等方面也发挥了重要的作用。
第一节药物的跨膜转运药物在体内的转运和转化均需通过体内的生物膜（包括细胞膜及各种细胞器的亚细胞膜）。
药物的跨膜转运能力与药物的理化性质如脂溶性、极性、解离度及分子量大小密切相关。
转运方式主要有被动转运和主动转运。
一被动转运被动转运(passive transport) 又称“下山”转运或顺浓度梯度转运，是指药物依赖于膜两侧的浓度差由高浓度侧向低浓度侧的扩散过程。
该过程不需消耗能量，无饱和现象，转运速度与膜两侧的浓度差成正比。
被动转运又可分为简单扩散、滤过及易化扩散等方式。
（一）简单扩散（simple diffusion）又称被动扩散，其扩散速度决定于膜两侧药物浓度差及药物的脂溶性，药物的脂溶性愈高、浓度差愈大，药物跨膜转运速度愈快。
大多数药物的转运属于简单扩散。
药物解离度对简单扩散有很大影响。
常用药物多为弱有机酸或弱有机碱，在体液中有解离型和非解离型两种形式。
药物的解离型脂溶性小、极性大、不易扩散；而非解离型脂溶性大、极性小、容易扩散。
解离型与非解离型两者的比值决定于体液的pH 及药物本身的pKa值。
它们之间的关系可用Handerson-Hasselbalch公式说明。
弱酸性药物：pH－pKa=log 〔A－〕〔HA〕弱碱性药物：pKa－pH= log 〔BH+〕〔B〕式中A－为弱有机酸解离型，HA为弱有机酸非解离型。
BH+为弱有机碱解离型，B为弱有机碱非解离型。
当pH=pKa时，〔HA〕=〔A－〕，〔B〕=〔BH+〕，可见pKa值即弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。
从药物本身的pKa及所处体液的pH可计算解离药物与非解离药物的比值（表3－1），当pH与pKa的差值以数学值增减时，解离型药物与非解离型药物的浓度差异比值则相应以指数值变化，故药物所处体液pH的微小变化即可引起药物解离度的明显改变，进而影响药物的体内转运。
通常弱酸性药物在酸性体液中不易解离，在碱性环境中易解离。
与此相反，弱碱性药物在酸性体液中易解离，碱性环境中难以解离。
表3－1药物解离度与pH及pKa的关系pH－pKa 弱酸性药物弱碱性药物非解离型：解离型非解离型：解离型-4 10000：1 1：10000-3 1000：1 1：1000-2 100：1 1：100-1 10：1 1：100 1：1 1：11 1：10 10：12 1：100 100：13 1：1000 1000：14 1：10000 10000：1各种药物均有其固定的pKa值（表3－2）。
通常，pKa3～7.5的弱酸性药物及pKa7～11的弱碱性药物其简单扩散受pH的影响较大。
表3－2 常用弱酸性药物和弱碱性药物pK a值弱酸性药物pKa 弱碱性药物pKa色甘酸钠 2.0 氨苯砜 1.0左旋多巴 2.3 地西泮 3.3氨苄西林 2.5 奎尼丁 4.0丙磺舒 3.4 利舍平 6.5阿斯匹林 3.5 卡那霉素7.2保泰松 5.0 吗啡7.9甲苯磺丁脲 5.3 去甲肾上腺素8.6苯巴比妥7.4 苯海拉明9.0苯妥英8.3 普萘洛尔9.4茶碱8.8 金刚烷胺10.1（二）滤过（filtration）是指分子直径小于膜孔直径的水溶性的极性和非极性物质，在流体静压或渗透压的作用下，通过亲水膜孔的转运过程，如肾小球的滤过作用。
（三）易化扩散（facilitated diffusion）是指药物的转运需要细胞膜上载体的帮助而扩散，该过程顺浓度梯度进行，不耗能，但存在饱和现象。
如转铁球蛋白对铁的转运作用。
二主动转运主动转运（active transport）又称“上山”转运或逆浓度梯度转运，是指药物需要载体或能量由低浓度侧经生物膜向高浓度侧的药物转运过程。
该过程不依赖膜两侧的药物浓度差，载体对药物具有特异的选择性，且转运能力存在饱和现象，两种由相同载体转运的药物间可出现竞争性抑制作用，如丙磺舒和青霉素自肾小管分泌过程出现的竞争性抑制，可延长青霉素的体内作用时间。
第二节药物的体内过程药物从进入机体至排出体外的过程称药物的体内过程，它包括药物在体内的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)，简称为ADME系统（图3－1）。
其中吸收、分布及排泄过程统称为药物转运（transportation of drug），代谢过程又称生物转化（biotransformation）。
药物的体内过程将影响药物血药浓度及临床药物效应。
吸收转化排泄再吸收图3-1 药物的体内过程一吸收吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程。
药物吸收速率主要与给药途径、药物的理化性质、剂型、剂量、吸收环境等有关。
（一）消化道吸收口服给药，药物可从胃肠道粘膜吸收，吸收的主要方式是简单扩散。
胃液pH 0.9～1.5，弱酸性药物如丙磺舒等在酸性胃内容物中大多不解离，故可在胃内吸收。
而弱碱性药物如奎宁在胃中解离型比值大，在胃内较难吸收。
由于胃吸收表面积小且药物在胃内滞留时间短，所以许多药物在胃内吸收量较少。
小肠是口服给药吸收的主要部位，这是由于肠粘膜吸收表面积大、肠蠕动快、肠壁血流量大等因素，从而有利于药物吸收。
药物经胃肠道吸收后，首先进入肝门静脉。
某些药物在通过肠粘膜及肝脏时，部分可被代谢灭活导致进入体循环的药量减少，此现象称为首过效应（first-pass effect）或首过消除（first-pass elimination）。
如口服普奈洛尔约90%以上药物被肝脏代谢，仅10%的给药量进入体循环。
片剂舌下给药，药物溶解后经口腔粘膜吸收。
栓剂或溶液剂直肠给药，药物则经直肠粘膜吸收。
上述两种给药途径，如硝酸甘油舌下给药或水合氯醛灌肠，吸收表面积虽小，但血流供应充足，药物吸收迅速。
且药物吸收不通过或大部分不通过肝门静脉，避免或减少了首过消除。
（二）注射部位的吸收静脉注射或静脉滴注，药物无吸收过程，可很快达到较高血药浓度。
肌内或皮下注射，药物先沿结缔组织扩散，再经毛细血管和淋巴内皮细胞进入血液循环。
药物在肌内或皮下注射的吸收速率受药物脂溶性及注射部位血流量的影响，水溶液吸收迅速，油剂、混悬剂或胶体制剂吸收慢，作用时间持久。
肌肉组织的血流量比皮下组织丰富，因此肌内注射的吸收速度较皮下注射快。
（三）皮肤粘膜吸收完整皮肤粘膜吸收能力差。
脂溶性大的药物可通过皮肤角质层。
外用药物主要发挥局部的治疗作用。
（四）呼吸道吸收气体、挥发性液体及气雾剂等，可从肺泡上皮细胞迅速吸收。
在吸入给药时要注意药物的粒径大小。
二分布分布是指吸收入血的药物经血液向组织器官转运的过程。
大多数药物的分布过程属于被动转运，少数为主动转运。
药物的分布速率主要与药物的理化性质、器官血流量及膜的通透性有关。
药物分布即影响药物的储存及消除速率，也影响药物效应和毒性，对安全有效用药具有重要意义。
（一）血浆蛋白结合大多数药物在血浆中可与血浆蛋白呈可逆性结合，该部分称结合型药物（bound drug），未与血浆蛋白结合的部分称游离型药物(free drug)。
弱酸性药物主要与血浆中白蛋白结合，弱碱性药物主要与血浆中少量的α球蛋白和β球蛋白结合，与血浆蛋白的结合对药物的转运和药理效应均具有很大的影响。
药物与血浆蛋白的结合程度以血浆中结合型药物浓度与总药物浓度的百分比来表示。
各种药物与血浆蛋白结合率不同。
药物与血浆蛋白结合可限制药物经生物膜的转运，结合型药物不能通过生物膜，仅游离型药物才能通过，转运到作用部位产生药理效应，并与药理作用强度密切相关。
如磺胺嘧啶的血浆蛋白结合率较低，易透过脑脊液，为治疗流行性脑脊髓膜炎的首选药。
游离型药物与结合型药物经常处于动态平衡之中。
当游离型药物因被分布、代谢或排泄，使血中游离型药物浓度降低时，结合型药物立即释放以维持游离型药物与结合型药物的动态平衡。
在血浆蛋白结合部位上药物之间可发生相互竞争。
如抗凝血药双香豆素血浆蛋白结合率为99%，当与保泰松合用时，结合型双香豆素被置换，导致血浆中游离血药浓度明显增高，抗凝作用增强，甚至引起出血，危及生命。
故同时应用两种血浆蛋白结合率高的药物，应考虑药物间的相互作用，临床上对用药剂量应进行相应的调整。
（二）器官血流量和膜的通透性人体各组织器官的血流量差别很大，其中肝、肾、脑、肺、心等为高血流灌注器官，药物分布快且含量较高，而脂肪、皮肤、肌肉等为低血流灌注器官，药物分布慢且含量较低。
如静脉注射脂溶性较高的硫贲妥钠，药物首先分布到血流量大且富含类脂质的脑组织而产生麻醉作用。
随后药物自脑向血流量少的脂肪组织转移，导致麻醉作用迅速消失，此谓药物在体内的再分布（redistribution）。
（三）组织亲和力药物对某些组织或细胞成分具有较高的亲和力，使药物分布具有一定的选择性。
如碘主要在甲状腺浓集，四环素与钙的络合物主要沉积于骨和牙齿。
（四）体液pH值在生理情况下细胞内液pH值为7.0，而细胞外液pH值为7.4。
弱酸性药物在细胞外液中解离增多，不易转运到细胞内。
弱碱性药物与弱酸性药物相反，在细胞内的浓度较高。
若提高血液pH值可促使弱酸性药物向细胞外转运，而降低血液pH值则有利其转运到细胞内。
如口服碳酸氢钠碱化血液及尿液可促进巴比妥类弱酸自脑组织向血浆的转运，加速药物随尿液排出，这可以作为巴比妥类药物中毒的解救措施。
同理，血液pH值的改变，也可改变弱碱性药物在体内的分布。
（五）体内屏障体内屏障包括血脑屏障（blood-brain barrier）和胎盘屏障(placental barrier)。
血脑屏障由血－脑、血－脑脊液、脑脊液－脑三种屏障组成。
血脑屏障可阻止许多分子量较大、水溶性或解离型药物进入脑组织，有利于维持中枢神经系统内环境的稳定。
脂溶性较高的药物可通过简单扩散方式透过血脑屏障。
脑膜炎症也可改变血脑屏障的通透性，如青霉素在健康人很难进入脑脊液，而在脑膜炎患者的脑脊液则可达到有效治疗浓度。
胎盘屏障可阻止脂溶性低、解离型或大分子的药物通过胎盘，但某些脂溶性高的药物可通过胎盘屏障，对胎儿产生毒性反应甚至可以引起畸胎，故孕妇用药应特殊注意。
