星点设计

星点设计法优化布南色林-泊洛沙姆温敏水凝胶处方及含量测定王占璋，卢浩扬，倪晓佳，张明，胡晋卿，邓书华，朱秀清，谭亚倩，李路，谢煥山，陈宏镇，尚德为，温预关*(广州医科大学附属脑科医院，广东广州510370〉摘要：目的优化泊洛沙姆温敏水凝胶体系负栽布南色林，并对凝胶中布南色林含量进行测定方法采用直接混合法配备含药温敏水凝胶体系，倒置小管法测定胶凝温度（Tgel)以T gel为因变量,25%泊洛沙姆407体积（X,)、50%.泊洛沙姆188体 积（D和1%布南色林药物混悬液为考察因素，通过星点设计法优化制剂处方。

采用高效液相串联质谱外标法测定凝肢中布南色林含量结果随着泊洛沙姆407体积增加，T gel呈下降趋势；泊洛沙姆188体积增加，Tge丨呈增加趋势；最终选 定处方= 0.45),,布南色林浓度在1~200ng.ml/1范围内线性良好，选择性（y= 32 148. U'+ 6 066.60,«2= 0.999 3)、灵敏度、精密度、准确度均符合要求：水凝胶中布南色林浓度为（0.79±0.06)mg.mL'_,结论衣研究提供一种基于 星点设计法优化布南色林-泊洛沙姆温敏水凝胶处方的方法，为难溶性药物通过温敏水凝胶体系实施缓释给药途径提供经验和思路,，关键词：布南色林；泊洛沙姆；温敏水凝胶；高效液相串联质谱中图分类号：R917 文献标志码：A文章编号：I674-229X(2021)0丨-00丨8-05Doi：10.12048/j.issn.1674-229X.2021.01.003Formulation Optimization of Blonaaserin-poloxamer Thermo-sensitive Gel via Central Composite Design and DeterminationWANG Zhanzhang, LU Haoyang, NI Xiaojia, ZHANG Ming, HU Jinqing, DENG Shuhua, ZHU Xiuqing, TAN Ya(|ian,l,l Lu, XIE Huanshan, CHEN Hongzhen, SHANG Dewei, WEN Yuguan* (The Affiliated Brain Hospital of Guangzhou Medical Universit v, CiKingzhou , Guangdong ,510370, China)A B STR A C T ： O B JE C T IV E To estahish a thermo-sensitive gel system for the delivery of blonanserin, and to determinatethe content of blonanserin in gel. M E T H O D S Prepared L)lonanserin-pol〇xamer thermo-sensitive gel by direct mixing, and detected the gelation tem perature(T gel) through inverting the lul>e. The formulation of blonanserin-poloxamer thermo-sensitive gel was optimized by central compositt* design method.Tgel was set dependent variable,and volumes 〇(25c/c poloxamer 407(^,) ,50%poloxamer 188(/Y2)an d1% drug sus[H»nsion( ) were set as variables in the method.The conte*nt of !)lonanserin in gel was determined by high performance liquid roupleui with mass spectrom etn with external reference method. R ESU LTS The Tgel was descended with increasing volume of poloxamer 407, and was elevated with increasing volume of poloxamer 188. The optimal formulation was contained 3.7mL of 25% poloxamer 407 and 0.45 mL of l %drug suspension in 5mL.The content detection method of blonanserin in gel had good linearin the range of 1-200 ng*ml. The selectivity ( v = 32 148. 1a;+6 066.60,/?: =0.9993) , precision and accuracy were met requirements.The concentration of blonanserin vvas( 0.79±0.06) mg • ml. 1in gel. CO N C LU SIO N This research provides a method for a formulation optimization method of blonanserin-poloxamer thermo-sensitive gel via central composite design, which can give experience for the sustained release of vvater-insoluhle drug by thermo-sensitive gel.KEY W O R D S： blonanserin ；poloxamer；thermo-sensitive g el；high performance liquid coupled with mass spertrometry布南色林是一种非典型抗精神分裂症药物，于 布南色林对多巴胺D2和5-HT2A受体均具有高度选2008年和2017年分别在日本和中国正式上市1]。

2.4星点设计星点设计（central composite design,CCD）―效应面法(response surface methodolody,RSM)是集数学和统计于一体的实验设计方法，近年国外常用的实验优化方法，相比于正交试验和均匀设计，具有试验次数少、精密度高、预测性好等优点[6]，并能通过总评“归一值”(over desirability，OD)反应各指标间的相互作用。

2.4.1 考察因素与评价指标单因素试验中，对丹参酮ⅡA投药量、S100与SDC比例、S100/SDC总浓度、水化介质的pH值和水化温度对丹参酮ⅡA混合胶术载药量、药物浓度及包封率的影响分别进行进行考察。

结果显示：水化介质应采用超纯水；选择室温25℃条件下进行水化即可；且丹参酮ⅡA投药量、S100与SDC比例、S100/SDC 总浓度对丹参酮ⅡA混合胶术载药量、药物浓度及包封率有较大影响。

我们以丹参酮ⅡA投药量（x1），S100与SDC比例（x2%，w/w），S100/SDC总浓度（x3，w/v）为考察因素，以药物浓度（Y1，w/v）、包封率（Y2%）或载药量（Y3%）作为评价指标。

2.4.2 实验安排实验设计和结果见表2-8及表2-9。

表2-8 丹参酮ⅡA混合胶术制剂星点设计实验因素和水平安排表Element -1.732 -1 0 1 1.732X1/mg 0.13 0.5 1 1.5 1.87X2/% 63.4 100 150 200 236.6X3/mg·mL-121.34 25 30 35 38.66表2-9 丹参酮ⅡA混合胶术制剂处方优选实验安排及效应值表NO. X1/mg X2 /% X3/mg·mL-1Y1/mg·mL-1Y2/% Y3/%1 -1 -1 -1 0.046 90.2 0.1752 1 -1 -1 0.077 49.1 0.3073 -1 1 -1 0.032 61.4 0.1304 1 1 -1 0.069 46.9 0.2785 -1 -1 1 0.047 93.3 0.1406 1 -1 1 0.112 75.2 0.3177 -1 1 1 0.042 79.8 0.1228 1 1 1 0.098 64.3 0.2789 -1.732 0 0 0.014 107.7 0.04710 1.732 0 0 0.124 66.5 0.39811 0 -1.732 0 0.057 55.4 0.19212 0 1.732 0 0.040 38.9 0.12813 0 0 -1.732 0.054 52.9 0.24914 0 0 1.732 0.088 87.9 0.22215 0 0 0 0.096 95.4 0.31816 0 0 0 0.094 94.1 0.30717 0 0 0 0.096 95.2 0.32118 0 0 0 0.093 92.8 0.30219 0 0 0 0.092 92.1 0.29920 0 0 0 0.095 93.9 0.316以X1、X2、X3为自变量、Y1、Y2、Y3值为因变量，使用Statistic10.0统计学处理软件进行二次多项式拟合，拟合模型如下：Y1=0.094+0.027X1-0.005X2+0.010X3-0.008X12-0.015X22-0.007X32-0.0004X1X2 +0.007X1X3-0.0004X2X3 (r1=0.9914)Y2=93.917-11.469X1-6.000X2+8.973X3-1.928X12-15.245X22-7.495X32+3.650X1X2 +2.750X1X3+0.825X2X3 (r2=0.9922)Y3=0.310+0.087X1-0.017X2-0.006X3-0.027X12-0.048X22-0.023X32-0.001X1X2 +0.007X1X3+0.002X2X3（r3=0.9898）X1、X2、X3分别代表优化实验中的丹参酮ⅡA投药量、S100与SDC比例（w/w）、S100/SDC总浓度（w/v），Y1、Y2、Y3分别代表胶术药物浓度（w/v）、包封率（%）或载药量（%）。

星点设计效应面法在药学试验设计中的应用摘要：星点设计效应面法是一种常用的试验设计方法，广泛应用于药物开发中。

本文将介绍这一方法的原理、特点及其在药学试验设计中的应用。

方法的优势在于省时省力且能够同时考虑多个因素的影响，适用于药物毒理学、药代动力学等不同领域的试验设计。

关键词：星点设计效应面法；药学试验设计；试验优化；药物开发引言药物开发是一个漫长而费力的过程，需要多方配合和多个环节的努力。

其中试验设计是重要的一环，能够决定试验的效率和精度，从而影响整个药物开发。

星点设计效应面法是一种常用且有效的试验设计方法，广泛应用于药物开发中。

本文将介绍这一方法的原理、特点及其在药学试验设计中的应用。

一、星点设计效应面法原理星点设计效应面法是一种常用的试验设计方法，其原理是将多因素试验的设计过程分为两个阶段。

在一组固定的实验点上对多个因素进行测试，生成一个初始实验数据；然后，通过对初始数据进行统计分析，寻找最优的实验条件，从而确定下一轮实验点的位置和参数取值。

这样不断迭代下去，直到达到预定的目标或是实验数据不再产生显著差异为止。

最终得到的实验结果能够反映多个因素的相互作用，从而确立药物优化的方向和方法。

二、星点设计效应面法特点1. 考虑多个因素的相互作用星点设计效应面法能够考虑多个因素的相互作用，因而更能反映真实的药物作用情况。

该方法能够将多个因素的作用贡献量对实验点的测量结果进行综合计算，从而排除干扰因素，提高实验结果的信度和准确性。

2. 省时省力相对于全因素实验设计，星点设计效应面法省时省力，能够在保证实验结果准确的前提下，尽可能快地找到最优实验条件，节约研究资源，缩短药物开发周期。

3. 可视性强星点设计效应面法能够将实验结果可视化，通过绘制若干个实验点的散点图或者曲面图，直观地显示多个因素对实验结果的影响，更便于科学家进行理解和解释。

三、星点设计效应面法在药学试验设计中的应用星点设计效应面法是一种灵活性强的试验设计方法，适用于药物毒理学、药代动力学等不同领域的试验设计。

星点设计效应面法在药学试验设计中的应用从目前情况分析，药学制剂工艺中需要考虑到多种影响因素，而在处方筛选过程中同样不能忽略，通过对比结果实施优化，如果因素水平相对较多的情况下，必须要考虑到试验成本，同时衡量试验周期。

现阶段应用较多的是星点设计效应面优化方法，进行试验设计，本文将对此展开具体的阐述，主要论述这种方法在药学试验中的应用效果。

星点设计效应面法通过实际验证效果极为显著，特别是在药学试验中发挥了非常关键的作用，而之所以这种方法在药学实验中得以广泛推广，主要是因为其自身具有的优势性，比如试验次数少、精准度高、应用方便等等。

本文中简要概述了星点设计原理，介绍试验设计过程中的优势与弊端，重点探究这种方法于药学试验设计中的应用。

一、基本原理分析简单而言，所谓效应面优法，是借助拟合效应变量，考虑因素变量效应面，也就是借助数形模型来模拟函数，继而描绘效应面，从中筛选最优效应率，获得最佳试验条件。

从某种意义上来说，模拟近似程度，直接影响到效应面近似度，同时还关系到优选条件精准度。

所以，针对效应面优化过程来说，需要考虑以下因素：第一，选择试验次数少，建立可靠线性模拟设计，同时构建非线性模型试验设计；第二，构建效应及因素相应关系式，然后借助相关统计学，从而检验模型拟合度；第三，利用效应面优，筛选最佳工艺条件。

而针对效应和因素来说，两者关系很有可能是线性，同时也可以是非线性的，主要体现在效应面上，线性主要是平面，而非线性是曲面。

根据模型具体情况，可以应用解方程的形式，从而获得极值，或是限定效应范围，最终确定最佳工艺条件，最为直接的方法就是描绘效应面。

二、基本概念阐述在药学制剂工艺中，还有处方筛选中，通常需要从整体角度进行考虑，不同因素对于结果是否存在影响力，然后优化结果。

一旦因素水平数很多，不仅需要考虑到试验成本，更应该考虑到试验周期，最好选取试验次数较少的方法。

从国内发展现状分析，应用较多的是均匀设计法，还有非常成熟的正交试验，针对上述两种试验方法来说，在处理过程中获取最佳点，对于一般试验可以获得良好的效果，然而却存在精度不够的现状，试验值仅仅是最佳取值，无法精确。

星点设计—效应面法优选制巴戟天炮制工艺目的优选制巴戟天的最佳炮制工艺。

方法以巴戟肉为原料，通过单因素试验，选取加甘草汁量、煮制时间、闷润时间为自变量，以甲基异茜草素-1-甲醚、耐斯糖、水晶兰苷、甘草苷、甘草酸含量的综合评分为因变量，采用星点设计-效应面法优选制巴戟天最佳炮制工艺。

结果制巴戟天的最佳炮制工艺为：加甘草汁量1.5倍，闷润时间4 h，煮制时间25 min。

实际测量值与OD预测值的偏差为1.39%。

结论采用星点设计-效应面法优选的制巴戟天炮制工艺稳定可行且预测性良好，可为制巴戟天的规范化生产提供依据。

Abstract：Objective To optimize the licorice-processing technology of Morinda officinalis How. Methods Morinda officinalis How was selected as raw materials. Single-factor experiment was used to select licorice-juice amount，boiling time and moistening time as independent variables，the comprehensive scores of contents of rubiadin-1-methylether，nystose，monotropein，liquiritin，glycyrrhizinate as the dependent variables. The central composite design and response surface methodology was employed to optimize processing technology of Morinda officinalis How. Results The optimized processing parameters consisted of 1.5 times the amount of licorice juice，moistening 4 h，boiling 25 min. The deviation between real measured value and predicted value of OD was 1.39%. Conclusion The central composite design and response surface methodology for optimizing licorice-processing technology of Morinda officinalis How is stable，feasible and highly predictable，which can provide references for standardizing production of Morinda officinalis How.Key words：Morinda officinalis How；central composite design and response surface methodology；processing technology巴戟天系茜草科巴戟属多年生攀援木质藤本植物巴戟天Morinda officinalis How的干燥根，为著名的“四大南药”之一，具有补肾阳、强筋骨、祛风湿功效[1]，临床用于治疗阳痿遗精、宫冷不孕、月经不调、少腹冷痛、风湿痹痛、筋骨痿软等症。

探讨星点设计的补充改进优化措施1 概述试验设计这门起源于20世纪20年代并发展至今的学科正在越来越多的被应用于实际的各行各业，以提高产量；减少质量的波动，提高产品质量水准；大大缩短新产品试验周期；降低成本；试验设计延长产品寿命等目的发挥着它的作用。

经过多年的发展试验设计也由早期的正交设计和均匀设计发展出了一些新的设计方法。

星点设计就是这其中之一，但正是由于星点设计是近些年才被提出来的，这种方法仍然有很大的发展空间。

星点设计主要解决了对于因素数适中，水平数过多的试验条件，合理地筛选水平数，同时结合效应面方法对试验结果进行拟合，借助计算机分析数据，主要是Design expert这一软件进行分析，最终在效应面中对于最优的方案进行选取。

但这种方法的前提是因素的数量适中控制在4到5个以内。

但是在实际操作中这种情况可能不如人意，在涉及到很多因素的时候我们很难决定因素的取舍。

我们可以做到在水平的选取上科学，但在因素数上也同样不可忽视，正因如此本文基于Plackett-Burman设计对星点设计进行补充改进优化，有效地解决因素数目的问题。

Plackett-Burman试验就是筛选试验设计，主要针对因素数较多，且未确定众因素相对于响应变量的显著影响，采用的试验设计方法。

筛选试验设计对显著影响的因素可以确定出来，从而达到筛选的目的，避免在后期的优化试验中由于因素数太多或部分因素不显著而浪费试验资源。

这两者的结合可以有效地同时解决实际实验中出现的因素数目多，水平较多的情况。

在未来发展中，随着科学技术的高速发展，试验设计以适应这种高速发展必定会更加复杂，用科学的方法变复杂为简单是试验设计的一个目的，相信这种方法会在未来被更多地应用于实际实验中，同样对这种方法更深入的研究也会是试验设计的一个新的突破。

2 星点试验设计的发展与原理传统的正交设计会由于之前提到的两种缺陷，即试验精度的选择的试验取值仅仅是接近的最佳取值，无法精确到最佳；不能灵敏地考察各个因素间的交互作用。