下载文档原格式
第九章注射剂（附滴眼剂）习题一、选择题【A型题】1．注射剂按下列给药途径，不能添加抑菌剂的是A．肌肉注射 B．皮内注射 C．皮下注射 D．穴位注射 E．静脉注射2．供脊椎腔注射的注射剂pH值应为A．酸性 B．偏酸性 C．中性 D．偏碱性 E．碱性3．在下列有关热原检查法的叙述中，错误的为A．法定检查方法为家兔致热试验和鲎试验法B．鲎试验法比家兔试验法更灵敏C．鲎试验法操作简单，结果迅速可靠D．鲎试验法特别适用于生产过程中的热原控制E．鲎试验法对一切内毒素均敏感，可代替家兔试验法4．注射用油的精制方法应为A．除臭→脱水→中和→脱色→灭菌B．脱水→除臭→中和→脱色→灭菌C．中和→除臭→脱水→脱色→灭菌D．中和→脱色→脱水→除臭→灭菌E．脱色→脱水→除臭→中和→灭菌5．下列表面活性剂中，可用作注射剂增溶剂的是A．吐温－80 B．月桂醇硫酸钠 C．硬脂酸钾D．鲸蜡醇硫酸钠 E．硬脂醇硫酸钠6．适用于注射剂偏碱性药液的抗氧剂应为A．焦亚硫酸钠 B．亚硫酸氢钠 C．硫脲 D．硫代硫酸钠 E．抗坏血酸7．为防止注射剂中药物氧化，除加入抗氧剂、金属络合剂外，可在灌封时向安瓿内通入A．O2 B．N2C．Cl2D．H2E．OCH2CH28．在下列注射剂常用的抑菌剂中，既有抑菌作用又有止痛作用的应为A．苯酚 B．甲酚 C．氯甲酚 D．三氯叔丁醇E．硝酸苯汞9．用水醇法制备中药注射剂时，为除去中药注射用原液中的蛋白质和多糖，应将含有醇量调整为A．45％ B．55％ C．65％ D．75％ E．85％10．当归注射剂的制备宜选用A．渗漉法 B．蒸馏法 C．双提法 D．水醇法E．醇水法11．注射剂最显著的优点为A．药效迅速、作用可靠B．适用于不能口服给药的病人C．适用于不宜口服的药物D．可发挥局部定位作用E．比较经济12．注射用水从制备到使用不得超过A．5h B．10h C．12h D．10h E．20h13．在水中溶解度低或为了延长作用时间的药物可制成A．粉针剂 B．注射用片剂 C．水溶性注射剂D．乳浊型注射剂 E．混悬型注射剂14．溶液不稳定的药物可制成A．粉针剂 B．注射用片剂 C．水溶性注射剂D．乳浊型注射剂 E．混悬型注射剂15．热原的主要成分是A．胆固醇 B．生物激素 C．磷脂 D．脂多糖E．蛋白质16．药典规定制备注射用水的A．澄清滤过法 B．电渗析法 C．反渗透法 D．蒸馏法 E．离子交换法17．下列能彻底破坏热原的的是A．60℃加热120min B．100℃加热60min C．150℃加热30min D．180℃加热30min E．250℃加热30min18．醇溶液中除鞣质pH值应调至A．6以上 B．不超过6 C．8以下 D．8 E．8以上19．水醇法提取精制中药溶液时，不易除去的杂质是A．淀粉 B．鞣质 C．粘液质 D．多糖 E．蛋白质20．挥发油注射液配制时常加入适量的氯化钠，目的是A．盐析 B．防腐 C．调整渗透压 D．增溶E．调节pH值21．中药有效成分为挥发性成分时，应采用的提取方法是A．水蒸气蒸馏法 B．透析法 C．酸碱法 D．水醇法E．萃取法22．要求注射剂必须等渗的给药途径是A．脊椎腔注射 B．穴位注射 C．静脉注射 D．肌内注射E．皮下注射23．配制中药注射剂常用的增溶剂是（）A．吐温—20 B．吐温—60 C．吐温—80 D．司盘—80 E．司盘—6024．在配制中药注射剂时常将药液进行热处理冷藏，目的是A．除去热原 B．除去杂质 C．除去细菌 D．除去氧气 E．增溶25．下列能溶血的输液是A．1%葡萄糖注射液B．10%葡萄糖注射液C．20%葡萄糖注射液D．25%葡萄糖注射液E．50%葡萄糖注射液26．《中国药典》2005年版一部规定，注射液标示量为2ml的易流动液体增加的装量为A．0.60ml B．0.50ml C．0.30ml D．0.15ml E．0.10ml 27．在无菌操作的情况下，空安瓶应选用的灭菌方法是A．紫外线灭菌法 B．干热空气灭菌法 C．火焰灭菌法D．湿热灭菌法 E．煮沸灭菌法28．《中国药典》2005年版一部规定，注射液标示量为2ml的粘稠液体增加的装量为A．0.70ml B．0.50ml C．0.25ml D．0.15ml E．0.12ml 29．输液剂的灭菌通常采用A．紫外线灭菌法 B．干热空气灭菌法 C．火焰灭菌法D．热压灭菌法 E．煮沸灭菌法30．一般注射剂从配制到灭菌不应超过A．1h B．2h C．5h D．10h E．12h31．一般1～5ml的中药注射剂灭菌多采用A．流通蒸汽灭菌100℃，30minB．流通蒸汽灭菌100℃，45minC．热压灭菌115℃，45minD．热压灭菌121℃，45minE．低温间歇灭菌32．一般10～20ml的中药注射剂灭菌多采用A．流通蒸汽灭菌100℃，30minB．流通蒸汽灭菌100℃，45minC．热压灭菌115℃，45minD．热压灭菌121℃，45minE．低温间歇灭菌33．输液剂中不得含有A．抑菌剂 B．乳化剂 C．抗氧剂 D．渗透压调节剂 E．pH调节剂34．混悬液型注射剂必须严格控制药物颗粒大小， 99%的颗粒应直径应在A．1μm以下 B．1μm以上 C．2μm以下 D．2μm以上E．3μm以下35．混悬液型注射剂必须严格控制药物颗粒大小，供一般注射者，颗粒应小于15μm，15～20µm颗粒应不超过A．1％ B．5％ C．10％ D．15％ E．20％36．在精制中药提取液时，加入明胶的目的是除去A．蛋白质 B．鞣质 C．淀粉 D．多糖 E．无机盐37．蒸馏水器上的隔沫装置的作用是防止A．蒸汽逸散 B．爆沸 C．蒸馏速度过快 D．带入热原 E．带入废气38．可制备注射用水和洗涤容器用的水是A．自来水 B．矿泉水 C．湖水 D．深井水 E．纯化水39．下列可除去鞣质的方法是A．离心法 B．醇水法 C．水醇法 D．聚酰胺吸附法E．酸碱法40．在注射剂里加亚硫酸钠的目的是防止A．水解 B．沉淀 C．变色 D．氧化 E．变旋41．下列属于等渗的葡萄糖溶液是A．2.5％ B．5.0％ C．10％ D．20％ E．50％42．中药注射剂中加入枸橼酸的目的是A．防止水解 B．调节pH值 C．延缓吸收 D．防止氧化 E．调节渗透压43．精滤中药注射液宜选用A．微孔滤膜滤器 B．1号垂熔滤器 C．2号垂熔滤器D．滤棒 E．滤纸44．下列各氯化钠注射液中，为等渗浓度是A．0.9％ B．2.5％ C．5.0％ D．10％ E．15％45．中药注射剂中加入苯甲醇的目的是A．稳定成分 B．增溶 C．止痛与抑菌 D．防止氧化E．使药效物质均匀分散46．注射剂的pH值要求一般控制在A．4.0～9.0 B．4.0～8.0 C．5.0～9.0 D．6.0～9.0 E．7.4 47．下列不属于注射用水质量检查项目的是A．硝酸盐检查 B．易氧化物检查 C．氯化物物检查D．重金属检查 E．刺激性检查48．下列关于热原性质的叙述，不正确的是A．滤过性 B．挥发性 C．被吸附性 D．耐热性E．水溶性49．小剂量注射剂与输液剂的区别之一是A．钾离子不能超标 B．要调节渗透压 C．灌封后立即灭菌D．可加抑菌剂、止痛剂 E．刺激性检查50．处理安瓿的工序是A．切割→圆口→洗涤→灌水蒸煮→干燥与灭菌B．洗涤→切割→圆口→灌水蒸煮→干燥与灭菌C．切割→洗涤→圆口→灌水蒸煮→干燥与灭菌D．灌水蒸煮→切割→洗涤→圆口→干燥与灭菌E．切割→圆口→灌水蒸煮→洗涤→干燥与灭菌二、名词解释1．热原2．等渗溶液3．等张溶液三、填空题1．混悬液型注射剂中药物的粒度应控制在______以下。
附录ⅠA注射剂注射剂系指以生物制品原液为原料药物，加入适宜稳定剂或其他辅料等制成的可供注入体内的无菌溶液、乳液、混悬液及临用前用无菌溶剂复溶为溶液、混悬液的无菌冻干制剂。
注射剂可分注射液、注射用无菌粉末。
注射液包括系指注入体内的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液。
可用于皮下注射、皮内注射、肌内注射、静脉注射和静脉滴注。
其中，供静脉滴注用的大体积（除另有规定外，一般不小于50ml）注射液也称静脉输液。
注射用无菌粉末（以冷冻干燥法制备的称为注射用冻干制剂）系指供临用前以适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌固体制剂，可用于皮下注射、皮内注射、肌内注射、静脉注射和静脉滴注。
可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注。
以冷冻干燥法制备的无菌粉末，称为注射用冻干制剂。
注射剂在生产和贮藏期间应符合下列有关规定。
一、所用生物制品原液、半成品和成品的生产及质量控制应符合相关品种要求。
二、注射剂所用的原辅料应从来源及工艺等生产环节进行严格控制并应符合注射用的质量标准。
注射剂所用溶剂必须安全无害，并不得影响疗效和质量。
一般分为水溶性溶剂和非水溶性溶剂。
（1）水溶性溶剂最常用的为注射用水，也可用0.9%氯化钠溶液或其他适宜的水溶液。
（2）溶解注射用冻干制剂的无菌溶剂，通常也称注射用稀释剂，主要为灭菌注射用水、氯化钠注射液，应符合本版药典(二部)的规定。
其他注射用稀释剂，除另有规定外，应进行无菌、热原或细菌内毒素及异常毒性检查，并应符合规定。
三、配制注射剂时，可根据制品的性质加入适宜的附加剂。
常用的有pH值调节剂、稳定剂、增溶剂、抗氧剂、防腐剂等。
所用附加剂应不影响制品的疗效，避免对检验产生干扰,使用浓度不得引起毒性或明显的刺激。
注射剂中防腐剂的使用浓度应加以控制，常用防腐剂如苯酚的浓度应不高于0.5%，硫柳汞的浓度应不高于0.01%。
除另有规定外，供静脉用的注射液不得添加任何防腐剂，并慎用增溶剂。
第九章注射剂第一节概述一、注射剂的概念与分类（一）注射剂（injections）：系指原料药物与适宜辅料制成的供注入体内的无菌制剂，可分为注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液（二）注射剂的分类1、注射液：系指原料药物或适宜的辅料制成的供注入人体内的无菌液体制剂（1）溶液型注射液：含有药物或其溶液的液体制剂（2）乳状液型注射液：药物溶解或分散在适当乳剂介质中的液体制剂（3）混悬型注射液：固体药物混选在适当液体介质中的液体制剂2、注射用无菌粉末：系指原料药物或与适宜辅料制成供临用前用无菌溶液配制成注射液的无菌粉末或无菌块状制剂，亦称粉针剂3、注射用浓溶液：系指原料药物与适宜辅料制成供临用前稀释后静脉滴注用的无菌浓溶液二、注射剂的给药途径（一）常见给药途径1、静脉注射：大输液，药效快用于急救、补充体液和供营养2、肌内注射：药物作用缓慢，持续时间长3、皮下注射：吸收更缓慢4、皮内注射：过敏试验和疾病诊断5、脊椎腔内注射：等渗、ph5.0~8.0、一次剂量不过10ml、注射时缓慢6、动脉内注射7、其他：关节内注射、心内注射、穴位注射、滑膜腔内注射（二）给药途径的吸收速度和程度静脉注射：无吸收过程，起效最快，生物利用度百分之百肌内注射：有吸收过程，起效时间15~30分钟皮下注射：吸收更慢影响吸收药物吸收的因素：注射剂的流变学特性、药物浓度、药物的粒径大小、溶媒的性质、渗透压和注射体积三、注射剂特点1、药效迅速、剂量准确、药效可靠2、适用于不宜口服的药物3、适合于不能口服给药的患者4、具有局部定位给药作用5、可产生长效作用不足：1、依从性较差2、生产成本高3、质量要求严格四、注射剂的质量要求无热源、无菌，可见异物和不溶性微粒符合要求，ph、装量、渗透压和含量符合要求，在储存期间稳定有效第二节注射剂的处方组成一、原料药二、溶剂要求：安全无害，与处方中其他成分兼容性良好，不影响活性成分的；疗效和质量选择依据：药物的溶解性、稳定性、给药途径和临床用途1、注射用水：纯化水经蒸馏或反渗透法制得，不要求灭菌但要求无热源，24小时内使用每毫升内毒素不过0.25EU,微生物100毫升细菌真菌酵母菌不过10个2、非水溶剂：1）注射用油：碘值：油脂中不饱和键的多寡（126~140）酸值：油脂酸败程度（不得大于0.1）皂化值：游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸总量（188~195）2）乙醇3）丙二醇4）聚乙二醇5）甘油6）二甲基乙酰胺（DMA）三、附加剂要求：1、对主要的疗效无影响2、有效浓度内对机体安全、无毒、无刺激性3、与主药无配伍禁忌4、不干扰产品的含量测定作用：1、增加药物溶解度2、提高药物稳定性3、抑菌4、调节渗透压5、调节ph6、减轻疼痛或刺激第三节注射剂的制备一、制备工艺：水处理、容器的处理、药液的配制、灌注、封口、灭菌检漏、灯检及印字包装二、水处理三、容器及处理（一）容器的种类：单剂量多为安瓿，大剂量多为输液瓶和输液袋（二）安瓿1、安瓿的种类：颈安瓿和粉末安瓿质量要求：1）应无色透明便于检查2）应有低的膨胀系数和良好的耐热性能3）具有足够的物理强度4）较高的化学稳定性5）熔点较低6）不得有气泡、麻点和沙砾安瓿材质：1）中性玻璃：低硼硅酸盐玻璃，化学稳定性较好2）含钡玻璃：中性玻璃加氧化钡，耐碱性好3）含锆玻璃：中性玻璃加氧化锆，更高的化学稳定性，耐酸碱2、安瓿的清洗：1）加压水气交替喷射洗涤法：利用洁净的蒸馏水和经过过滤的压缩空气在加压的轻快下交替由喷嘴喷入安瓿内进行清洗，洗涤质量高适用于大容量安瓿和曲颈安瓿的洗涤2）超声波洗涤法：将安瓿浸没在超声波清洗槽中利用水与玻璃接触面的空化作用洗涤3）甩水洗涤法：将安瓿放在灌水机传送带上送至灌水机灌满去离子水或蒸馏水再送至灭菌柜加热蒸煮处理4）免洗安瓿瓶3、安瓿的干燥与灭菌电烘箱：120~140摄氏度干燥两个小时，无菌或低温灭菌产品安瓿：180摄氏度1.5小时隧道式烘箱：200摄氏度20分钟远红外隧道式自动干燥灭菌机：250~350摄氏度干燥后的安瓿存放不过24小时（三）卡式瓶（四）预填充注射器：药械合一，避免污染、操作方便、用药安全、剂量准确（五）塑料安瓿：聚丙烯：耐高温，终端灭菌聚乙烯：无菌生产工艺优点：1、强度高，不易破碎2、质量轻3、不会产生碎屑4、安全性高，易操作5、生产方便，对药物稳定性影响小6、形状多样，规格各异，装量范围广制备过程：“吹塑制瓶-灌装-密封”：真空条件下加热塑料拉料，高温下将拉料制成管状瓶胚，将瓶胚吹气成型后灌注药液封口四、药液的配制1、投料2、配置用具的选择和处理3、配制方法：浓配法：药物全部加入部分溶剂制成浓溶液，加热或冷藏后过滤稀释稀配法：药物按处方量直接加入全部溶剂中而后过滤注意事项：1）在无菌环境中配制，尽可能缩短时间，所用器具辅料尽可能无菌2）配制不稳定药物时注意调配顺序，先加入稳定剂或惰性气体，注意温度、ph和避光等问题3）不易滤清的药液可加0.1~0.3%的活性炭4）配置注射用水贮藏一般不能超过12小时，注射用油应150摄氏度干热灭菌1~2小时，冷却至主药熔点20摄氏度以下趁热加药，溶液温度降至60摄氏度以下时趁热过滤五、过滤及灌封1、过滤：二级过滤，砂滤棒或垂熔玻璃器漏斗后用微孔滤膜过滤2、灌封：最终灭菌产品为C级背景下的部分A级区，无菌生产则是B级背景下的A级封口分为顶封和拉封灌注机灌注药液的步骤1）移动齿档送入安瓿2）灌注针头下降3）灌注药液入安瓿4）灌注针头上升，安瓿进入封口工位，同时针头吸取药液5）灌注好的安瓿在在封口工位熔封主要结构：灌注凸和侧轮凸，螺旋上下调节灌注药量六、灭菌和检漏1、灭菌：从配制到灭菌不超过12小时，一般采取湿热灭菌，121摄氏度15分钟或116摄氏度40分钟2、检漏：1）灭菌后减压至常压打开灭菌锅门，用冷水淋洗降温后关上锅门开启真空，抽气完成后开启色水阀，使色液淹没安瓿，开启放气阀完成后将色水抽回贮器，开启锅门用冷水淋洗安瓿，此时有色水的安瓿即可剔除2）灭菌后立即放入色水于锅内，漏的安瓿吸入色水而显色被检出3）深色注射液检漏可将安瓿倒置灭菌，漏的安瓿药液会流出而减少或空瓶七、印字或贴标签与包装1、印字或贴标签：注射剂瓶身：注射剂名称、规格、批号、厂名标签：注射剂名称、规格、厂名、批准文号、生产批号、生产日期、有效期2、包装：热塑包装和发泡包装第四节注射剂的质量控制1、无菌：注射剂不含任何活的微生物检查办法：1）直接接种法：供试品直接接种于培养基上，数日后观察培养基是否出现浑浊，并与阴性、阳性对照品比较2）薄膜过滤法：首选，规定量供试品经薄膜过滤器过滤后接种于培养基2、热源和内毒素：1）热源检查法：本法将一定量的供试品经静脉注射入家兔体内，在规定时间内观察家兔体温升高的情况，以判断热源是否符合标准2）细菌内毒素检查法：利用鲎的变形细胞溶解物与内毒素发生的凝胶反应进行检测包括凝胶法和光度测定法3、可见异物：系指存在于注射剂中，在规定条件下目视可观察到的不溶性物质常用灯检法和光散射法4、不溶性微粒5、装量检查：50ml以下每支装量不得少于标示量，50ml以上采用最低装量检查法6、装量差异：0.05g及以下0.05~0.15g 0.15~0.50g 0.50以上正负15% 正负10% 正负7% 正负5%7、渗透压摩尔浓度8、ph：一般为4.0~9.0，范围差异不过正负1.0第五节注射剂举例一、溶液型注射液二、混悬性注射液（不得用于静脉和椎管内注射）1、质量要求：1）注射剂基本要求2）药物粒径控制在15微米以下，含15~20微米不过10%，3）颗粒大小均匀，具有良好的通针性和再分散性4）若有可见沉淀，则振摇易分散2、制备方法：（1）结晶法：药物溶液在一定条件下，通过溶剂转换作用使之析出细微结晶，然后灭菌过滤，再将所得结晶加入分散介质至需要量（2）分散法：采用球磨机、流能磨等方法制得符合注射混悬液要求的无菌原料，然后分散于含各种附加剂的溶液中（3）化学反应法：用两种溶液型化合物反应生成不溶性药物，再使其悬浮于分散介质中3、注意事项：选用合适的助悬剂和表面活性剂来保证晶型三、乳状液型注射剂特点：1）增加油相表面积使吸收加快2）O/W可与体液互溶，使油性药物注射成为可能3）具有一定靶向性4）不得用于椎管内注射1、质量要求：1）注射剂一般规定2）不得有相分离现象3）粒径90%在1微米以下，不得有大于5微米的4）适宜的Ph5）耐受热压灭菌，灭菌储存时保持稳定6）无溶血和降压作用2、制备方法：湿胶法，先将乳化剂制成胶浆，然后加入油，再通过各种乳化设备制成乳状液，滤过，分装即得3、稳定性：物理：絮凝、分层、破裂、转相化学：对光、热、氧均不稳定提高稳定性办法：改变乳化剂的种类和浓度、油相的种类及比例、选择不同的助乳化剂及制备方法第六节大容量注射液一、概述（一）大容量注射液（LVI）：输液，是指通过静脉滴注输入体内的注射液，一般输注量不少于100ml，生物制品一般不少于50ml（二）特点1、质量要求：比注射液要求更严格，ph力求接近体液，渗透压为等渗2、剂量：一般为100ml以上，最大1000ml3、类型和给药途径4、血流动力学：除特殊产品外，一般不作要求5、处方要求6、制备工艺要求：小容量注射剂从配制到灭菌药12小时完成，输液则要四小时（三）分类1、体液平衡液：电解质输液和酸碱平衡液2、营养平衡液：糖类输液、脂肪乳输液、氨基酸输液3、胶体输液：调节渗透压4、含药输液5、透析类输液（四）质量要求：1、ph在保证疗效的基础上尽量接近体液ph2、输液的渗透压为等渗3、输液剂不含任何抑菌剂并且贮存中保持质量稳定4、不含引起过敏的异性蛋白及降压物质二、制备（一）工艺：原辅料的准备、浓配、稀配、包材处理、灌封、灭菌、灯检、包装（二）生产环境要求1、一般区：瓶外洗、灭菌、灯检、包装2、D级区：瓶粗洗、轧盖3、C级区：瓶精洗、配制、过滤、灌装、压塞（精洗后到灌封需部分A级区）4、级别不同相邻房间、洁净室与非洁净室之间压差最少10Pa5、车间设计生产功能区要相互靠近，合理布置人流、物流（三）原辅料的质量要求1、重点关注纯度、有关物质、微生物、热源或细菌内毒素2、活性炭采用供注射用活性炭3、注射用水应新鲜制备（四）容器及处理办法1、玻璃瓶：最传统的输液容器，化学性质稳定，可耐受热压灭菌，瓶体不变形等优点，口部密封性差、耐碱性差、易碎、瓶重1）酸洗法：硫酸重铬酸钾，清洁效果好，强力杀灭微生物红外热原，中和瓶壁游离碱，对设备腐蚀性大、操作不便，劳动保护要求高2）碱洗法：2%氢氧化钠（50~60摄氏度）或1~3%碳酸钠溶液，效果弱于酸洗法酸碱洗后的瓶子一次用常水、纯化水、注射用水清洗3）直接水洗法：制瓶车间洁净度较高、出瓶即密封的瓶子，只需注射用水冲洗即可2、塑料包装：形式有塑料瓶和塑料软袋，材质包括聚乙烯(PE)和聚丙烯(PP)部分为聚氯乙烯（PVC）3、橡胶塞：要求：1）富有弹性，针头多次插入拔出能立即闭合，并且无碎屑脱落2）具有耐熔性，不增加溶液杂质3）无毒、无溶血作用4）具有高度的化学稳定性、不与药物发生相互作用5）不对药物或附加剂产生吸附或吸附到最低程度6）可耐受高温灭菌丁基胶塞需注射用水漂洗或再用二甲硅油处理表面，最后用不超过121摄氏度热空气吹干（五）输液的配制1、稀配法：原辅料直接加入溶剂一次性配制所需浓度，再调节ph即可，必要时加入0.1~0.3%的活性炭，搅拌，防止约30分钟后过滤2、浓配法：准确称取原辅料加部分溶剂溶解，采用0.1~0.5%活性炭吸附热原、杂质、内毒素，过滤后再用注射用水稀释至所需浓度（六）输液的过滤：药厂多采用加压三级过滤，可先预滤后用0.22微米微孔滤膜过滤（七）输液的灌封：药液的灌注、盖胶塞、轧铝盖（八）输液的灭菌：从配制到灭菌不过四小时，通常采用热压灭菌，原则是过度灭杀法，即F0大于等于12，参数为121摄氏度15分钟，其次是残存概率法，即F0大于等于8，参数为115摄氏度30分钟或121摄氏度8分钟对塑料输液袋的灭菌采用109摄氏度45分钟，同时应有加压装置（九）输液的包装：标签：品名、批号、规格、有效期、使用事项、生产日期包装箱：品名、规格、生产厂家三、质量评价（一）可见异物与不溶性微粒：灯检法、光散射法标示量100ml或以上静脉注射液要求1ml中含10微米及10微米以上的微粒不得多于25粒，含25微米及以上的微粒不得超过3个（二）热原、内毒素、无菌检查：每批均需检查（三）含量、ph、渗透压检查四、常见问题及解决办法（一）不溶性微粒及可见异物原因：1、由生产环境和工艺操作引起严守操作规程，加强过程管理2、由输液容器和附件引起3、由原料和附加剂带入严控原辅料质量（二）染菌问题原因：生产过程严重污染、灭菌不彻底、瓶塞扎口松动、不严、漏气办法：尽量减少生产过程中的污染、严格灭菌、严密包装（三）热原反应1、热原的定义和组成1）热原（pyrogen）：系能引起恒温动物和人体体温异常上升的物质的总称2）组成：磷脂、脂多糖（主要）、蛋白质，大致认为：磷脂=脂多糖=热原2、热原的性质：耐热性、滤过性、吸附性、水溶性、不挥发性、其他（被强碱、强酸破坏，超声失活）3、热原的污染途径1）注射用水（主要）2）原辅料3）生产过程4）容器、用具、管道及装置5）输液容器4、除去办法1）高温法：250摄氏度30分钟以上2）酸碱法：重铬酸钾清洗液或稀氢氧化钠溶液处理3）吸附法：0.1~0.5%活性炭吸附4）蒸馏法：多效蒸馏水器蒸馏5）凝胶过滤法6）反渗透法7）超滤法8）其他：离子交换、二次以上湿热灭菌第七节注射用无菌粉末一、概述注射用无菌粉末：俗称粉针剂，原料药物或与适宜辅料制成供临床前用无菌溶液配制成注射液的无菌粉末或无菌块状物二、注射用无菌分装制品：采用灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法制得的无菌原料药（一）制备流程（二）制备工艺1、原材料及容器的准备原材料：结晶法或喷雾干燥法制备的无菌原料，必要时无菌条件下粉碎、过筛容器：安瓿：180摄氏度干热1.5小时或250摄氏度干热45分钟胶塞：洗净后硅油处理，125摄氏度干热2.5小时或121摄氏度湿热30分钟灭菌后存放不能超过24小时2、无菌粉末的分装和封口环境：最终灭菌工艺产品C级背景下的A级，无菌生产操作为B级下的A级3、灭菌和异物检查：耐热产品可适宜方法补充灭菌，不耐热不再灭菌4、印字包装（三）可能存在问题1、装量差异：原因：物料流动性差控制温湿度，适宜措施改变形态2、可见异物和不溶性微粒原因：未经配液、过滤等工序严格控制生产全过程3、染菌：原因：被污染严格控制环境和操作4、吸潮变质原因：吸潮密封检测，控制湿度三、注射用冻干制品定义：系指将药物配制成无菌水溶液或均匀的混悬液，分装于容器中，经冷冻干燥法去除水分密封后得到的无菌注射粉末（一）冷冻干燥技术的原理与特点1、原理：压力低于4.6mmHg时，水只能以固态和气态存在，固态水受热可直接变为气态，气态水遇冷可直接变为固态2、特点：1）适合于热敏性药物，避免药物因干燥而分解2）冷冻干燥制品质地疏松多孔，加水后迅速溶解，恢复药液的原有特性3）干燥在真空下进行，药物不易氧化4）含水量低，能去除95~99%以上的水分5）产品剂量准确，外观优良（二）制备流程与工艺1、工艺流程：将药物制备成溶液、过滤、分装、低温下冻结、真空下加热干燥、再进行解吸干燥、密封2、制备工艺：1）预冻：10~20摄氏度，1~2小时2）升华干燥：a）一次升华法（适合低共熔点-20~-10摄氏度）b)反复预冻升华法（低共熔点较低、结构复杂、粘稠难冻干）3）再干燥4）密封（三）存在问题及处理办法1、含水量偏高：药液装入过厚、干燥时供热不足、真空度不够或冷凝器温度偏高2、产品外形不饱满或萎缩：粘稠药液结构过于致密加入甘露醇等填充剂采用反复升华3、喷瓶：预冻不完全或供热过快预冻时要低于低共熔点，以下10~20摄氏度，加热时升温不宜超过低共熔点第八节注射无菌工艺验证一、注射剂的无菌保证工艺（一）注射剂的无菌保证工艺分类1、终端灭菌工艺：在控制微生物的情况下，在药品灌封后通过灭菌方式除菌2、无菌生产工艺：以防止污染为目的，在无菌环境下通过除菌过滤法或无菌操作法消除导致污染的各种可能性来保证无菌水平无菌保证水平（SAL）：产品经灭菌后微生物残存概率要求：湿热灭菌后，SAL不得大于是的负六次方，即微生物残存概率不得大于百万分一无菌生产水平则是是的负三次方（二）注射剂灭菌工艺的选择终端灭菌工艺优先，无法接受终端灭菌才会用非终端灭菌工艺（三）无菌保证工艺的技术要求1、大容量注射剂1）应采取终端灭菌工艺，首选过度杀灭法（F0大于等于12），其次是残存概率法（8小于等于F0小于等于12），保证SAL不大于十的负六次方，不采用F0小于8额终端灭菌工艺2）若不能接受终端灭菌则优化处方工艺，改善制剂耐热性，若还不行则考虑其他剂型3）应进行规范的灭菌工艺验证2、小容量注射剂1）首选终端灭菌工艺，要求通大容量2）若不适合终端灭菌工艺，且必须临床注射给药的则采用无菌生产工艺，技术要求通冻干粉针剂3）若采用无菌生产工艺则生产线的验证要结合无菌生产工艺3、粉针剂：SAL不大于十的负三次方1）冻干粉针剂：a）培养基模拟灌装试验最少在线灌装3批，每批产品均需无菌检查目的：零污染b）除菌过滤系统适应性验证：过滤系统相容性测试、过滤前后滤膜完整性测试、滤膜微生物截流量2）无菌分装粉针剂：培养基模拟灌装试验，标准同冻干粉针剂二、灭菌（无菌）生产工艺验证内容：对生产环境、设备条件是否符合设计要求的验证、采用灭菌工艺是否保证制剂无菌水平的验证、直接接触药品的包装材料和容器生产设备的灭菌验证（一）终端灭菌无菌药品的灭菌工艺验证1、空载热分布试验：确定灭菌腔室内温度分布的均匀性和重现性，至少连续运行一个完整的灭菌程序3次2、满载热分布试验：满载情况下灭菌腔室内温度分布均匀性、个别位置温度与平均温度的差异、是否存在冷点和热点，至少连续运行3次完整灭菌程序，考察灭菌设备的均匀性和重现性3、热穿透试验：灭菌过程中取不同位置产品实际到达的温度和F0值试验方案应详细说明所用的温度传感器的数量及其安装方式、装载的形式、十堰采用的时真实产品还是模拟产品，各项试验运行灭菌程序的次数4、微生物挑战试验：确认灭菌工艺对微生物挑战用生物指示剂的杀灭效果1）生物指示剂：一般为细菌的孢子2）试验方案：将生物指示剂定量的加入到产品中制成受试品，然后将产品安放在设备特定位置，尽可能低的灭菌参数运行灭菌程序，完成后对产品进行无菌调查来对灭菌效果进行验证注意：F0值小于12分钟的（即过度灭杀工艺）且进行热穿透试验证明其F0值得灭菌工艺可不进行微生物挑战试验，F0小于12（残存概率法）要进行微生物挑战试验5、结果评价：空载热分布试验可确定灭菌腔室内温度是否分布均匀满载热分布试验可确定是否存在冷点和热点热穿透试验验证产品是否达到预定无菌保证水平微生物挑战试验的结果应均为阴性（二）非终端灭菌无菌药品的灭菌工艺验证1、除菌过滤系统验证：滤膜的完整性测试、滤膜的相容性测试、滤膜对灭菌条件的适应性、滤膜微生物截流量测试2、培养基模拟灌装验证3、容器密封性验证：1）物理方法：染料检漏法、盐水渗入法、高压电极检测法2）微生物检测法：气溶胶法、微生物浸渍法。
药剂学第九章-注射剂成都医学院22考研药剂学第九章注射剂第一节概述注射剂的概念与分类注射剂（injections）：系指原料药物与适宜辅料制成的供注入体内的无菌制剂，可分为注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液注射剂的分类注射液：系指原料药物或适宜的辅料制成的供注入人体内的无菌液体制剂溶液型注射液：含有药物或其溶液的液体制剂乳状液型注射液：药物溶解或分散在适当乳剂介质中的液体制剂混悬型注射液：固体药物混选在适当液体介质中的液体制剂2、注射用无菌粉末：系指原料药物或与适宜辅料制成供临用前用无菌溶液配制成注射液的无菌粉末或无菌块状制剂，亦称粉针剂3、注射用浓溶液：系指原料药物与适宜辅料制成供临用前稀释后静脉滴注用的无菌浓溶液二、注射剂的给药途径（一）常见给药途径1、静脉注射：大输液，药效快用于急救、补充体液和供营养2、肌内注射：药物作用缓慢，持续时间长3、皮下注射：吸收更缓慢4、皮内注射：过敏试验和疾病诊断5、脊椎腔内注射：等渗、ph5.0~8.0、一次剂量不过10ml、注射时缓慢6、动脉内注射7、其他：关节内注射、心内注射、穴位注射、滑膜腔内注射（二）给药途径的吸收速度和程度静脉注射：无吸收过程，起效最快，生物利用度百分之百肌内注射：有吸收过程，起效时间15~30分钟皮下注射：吸收更慢影响吸收药物吸收的因素：注射剂的流变学特性、药物浓度、药物的粒径大小、溶媒的性质、渗透压和注射体积三、注射剂特点1、药效迅速、剂量准确、药效可靠2、适用于不宜口服的药物3、适合于不能口服给药的患者4、具有局部定位给药作用5、可产生长效作用不足：1、依从性较差2、生产成本高3、质量要求严格四、注射剂的质量要求无热源、无菌，可见异物和不溶性微粒符合要求，ph、装量、渗透压和含量符合要求，在储存期间稳定有效第二节注射剂的处方组成原料药二、溶剂要求：安全无害，与处方中其他成分兼容性良好，不影响活性成分的；疗效和质量选择依据：药物的溶解性、稳定性、给药途径和临床用途1、注射用水：纯化水经蒸馏或反渗透法制得，不要求灭菌但要求无热源，24小时内使用每毫升内毒素不过0.25EU,微生物100毫升细菌真菌酵母菌不过10个2、非水溶剂：1）注射用油：碘值：油脂中不饱和键的多寡（126~140）酸值：油脂酸败程度（不得大于0.1）皂化值：游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸总量（188~195）2）乙醇3）丙二醇4）聚乙二醇5）甘油6）二甲基乙酰胺（DMA）三、附加剂要求：1、对主要的疗效无影响2、有效浓度内对机体安全、无毒、无刺激性3、与主药无配伍禁忌4、不干扰产品的含量测定作用：1、增加药物溶解度2、提高药物稳定性3、抑菌4、调节渗透压5、调节ph6、减轻疼痛或刺激第三节注射剂的制备一、制备工艺：水处理、容器的处理、药液的配制、灌注、封口、灭菌检漏、灯检及印字包装二、水处理三、容器及处理（一）容器的种类：单剂量多为安瓿，大剂量多为输液瓶和输液袋（二）安瓿1、安瓿的种类：颈安瓿和粉末安瓿质量要求：1）应无色透明便于检查2）应有低的膨胀系数和良好的耐热性能3）具有足够的物理强度4）较高的化学稳定性5）熔点较低6）不得有气泡、麻点和沙砾安瓿材质：1）中性玻璃：低硼硅酸盐玻璃，化学稳定性较好2）含钡玻璃：中性玻璃加氧化钡，耐碱性好3）含锆玻璃：中性玻璃加氧化锆，更高的化学稳定性，耐酸碱2、安瓿的清洗：1）加压水气交替喷射洗涤法：利用洁净的蒸馏水和经过过滤的压缩空气在加压的轻快下交替由喷嘴喷入安瓿内进行清洗，洗涤质量高适用于大容量安瓿和曲颈安瓿的洗涤2）超声波洗涤法：将安瓿浸没在超声波清洗槽中利用水与玻璃接触面的空化作用洗涤3）甩水洗涤法：将安瓿放在灌水机传送带上送至灌水机灌满去离子水或蒸馏水再送至灭菌柜加热蒸煮处理4）免洗安瓿瓶3、安瓿的干燥与灭菌电烘箱：120~140摄氏度干燥两个小时，无菌或低温灭菌产品安瓿：180摄氏度1.5小时隧道式烘箱：200摄氏度20分钟远红外隧道式自动干燥灭菌机：250~350摄氏度干燥后的安瓿存放不过24小时（三）卡式瓶（四）预填充注射器：药械合一，避免污染、操作方便、用药安全、剂量准确（五）塑料安瓿：聚丙烯：耐高温，终端灭菌聚乙烯：无菌生产工艺优点：1、强度高，不易破碎2、质量轻3、不会产生碎屑4、安全性高，易操作5、生产方便，对药物稳定性影响小6、形状多样，规格各异，装量范围广制备过程：“吹塑制瓶-灌装-密封”：真空条件下加热塑料拉料，高温下将拉料制成管状瓶胚，将瓶胚吹气成型后灌注药液封口四、药液的配制1、投料2、配置用具的选择和处理3、配制方法：浓配法：药物全部加入部分溶剂制成浓溶液，加热或冷藏后过滤稀释稀配法：药物按处方量直接加入全部溶剂中而后过滤注意事项：1）在无菌环境中配制，尽可能缩短时间，所用器具辅料尽可能无菌2）配制不稳定药物时注意调配顺序，先加入稳定剂或惰性气体，注意温度、ph和避光等问题3）不易滤清的药液可加0.1~0.3%的活性炭4）配置注射用水贮藏一般不能超过12小时，注射用油应150摄氏度干热灭菌1~2小时，冷却至主药熔点20摄氏度以下趁热加药，溶液温度降至60摄氏度以下时趁热过滤五、过滤及灌封1、过滤：二级过滤，砂滤棒或垂熔玻璃器漏斗后用微孔滤膜过滤2、灌封：最终灭菌产品为C级背景下的部分A级区，无菌生产则是B级背景下的A级封口分为顶封和拉封灌注机灌注药液的步骤1）移动齿档送入安瓿2）灌注针头下降3）灌注药液入安瓿4）灌注针头上升，安瓿进入封口工位，同时针头吸取药液5）灌注好的安瓿在在封口工位熔封主要结构：灌注凸和侧轮凸，螺旋上下调节灌注药量六、灭菌和检漏1、灭菌：从配制到灭菌不超过12小时，一般采取湿热灭菌，121摄氏度15分钟或116摄氏度40分钟2、检漏：1）灭菌后减压至常压打开灭菌锅门，用冷水淋洗降温后关上锅门开启真空，抽气完成后开启色水阀，使色液淹没安瓿，开启放气阀完成后将色水抽回贮器，开启锅门用冷水淋洗安瓿，此时有色水的安瓿即可剔除2）灭菌后立即放入色水于锅内，漏的安瓿吸入色水而显色被检出3）深色注射液检漏可将安瓿倒置灭菌，漏的安瓿药液会流出而减少或空瓶七、印字或贴标签与包装1、印字或贴标签：注射剂瓶身：注射剂名称、规格、批号、厂名标签：注射剂名称、规格、厂名、批准文号、生产批号、生产日期、有效期2、包装：热塑包装和发泡包装第四节注射剂的质量控制1、无菌：注射剂不含任何活的微生物检查办法：1）直接接种法：供试品直接接种于培养基上，数日后观察培养基是否出现浑浊，并与阴性、阳性对照品比较2）薄膜过滤法：首选，规定量供试品经薄膜过滤器过滤后接种于培养基2、热源和内毒素：1）热源检查法：本法将一定量的供试品经静脉注射入家兔体内，在规定时间内观察家兔体温升高的情况，以判断热源是否符合标准2）细菌内毒素检查法：利用鲎的变形细胞溶解物与内毒素发生的凝胶反应进行检测包括凝胶法和光度测定法3、可见异物：系指存在于注射剂中，在规定条件下目视可观察到的不溶性物质常用灯检法和光散射法4、不溶性微粒5、装量检查：50ml以下每支装量不得少于标示量，50ml以上采用最低装量检查法6、装量差异：0.05g及以下0.05~0.15g0.15~0.50g0.50以上正负15%正负10%正负7%正负5%7、渗透压摩尔浓度8、ph：一般为4.0~9.0，范围差异不过正负1.0第五节注射剂举例溶液型注射液二、混悬性注射液（不得用于静脉和椎管内注射）1、质量要求：1）注射剂基本要求2）药物粒径控制在15微米以下，含15~20微米不过10%，3）颗粒大小均匀，具有良好的通针性和再分散性4）若有可见沉淀，则振摇易分散2、制备方法：（1）结晶法：药物溶液在一定条件下，通过溶剂转换作用使之析出细微结晶，然后灭菌过滤，再将所得结晶加入分散介质至需要量（2）分散法：采用球磨机、流能磨等方法制得符合注射混悬液要求的无菌原料，然后分散于含各种附加剂的溶液中（3）化学反应法：用两种溶液型化合物反应生成不溶性药物，再使其悬浮于分散介质中3、注意事项：选用合适的助悬剂和表面活性剂来保证晶型三、乳状液型注射剂特点：1）增加油相表面积使吸收加快2）O/W可与体液互溶，使油性药物注射成为可能3）具有一定靶向性4）不得用于椎管内注射1、质量要求：1）注射剂一般规定2）不得有相分离现象3）粒径90%在1微米以下，不得有大于5微米的4）适宜的Ph5）耐受热压灭菌，灭菌储存时保持稳定6）无溶血和降压作用2、制备方法：湿胶法，先将乳化剂制成胶浆，然后加入油，再通过各种乳化设备制成乳状液，滤过，分装即得3、稳定性：物理：絮凝、分层、破裂、转相化学：对光、热、氧均不稳定提高稳定性办法：改变乳化剂的种类和浓度、油相的种类及比例、选择不同的助乳化剂及制备方法第六节大容量注射液概述（一）大容量注射液（LVI）：输液，是指通过静脉滴注输入体内的注射液，一般输注量不少于100ml，生物制品一般不少于50ml（二）特点1、质量要求：比注射液要求更严格，ph力求接近体液，渗透压为等渗2、剂量：一般为100ml以上，最大1000ml3、类型和给药途径4、血流动力学：除特殊产品外，一般不作要求5、处方要求6、制备工艺要求：小容量注射剂从配制到灭菌药12小时完成，输液则要四小时（三）分类1、体液平衡液：电解质输液和酸碱平衡液2、营养平衡液：糖类输液、脂肪乳输液、氨基酸输液3、胶体输液：调节渗透压4、含药输液5、透析类输液（四）质量要求：1、ph在保证疗效的基础上尽量接近体液ph2、输液的渗透压为等渗3、输液剂不含任何抑菌剂并且贮存中保持质量稳定4、不含引起过敏的异性蛋白及降压物质二、制备（一）工艺：原辅料的准备、浓配、稀配、包材处理、灌封、灭菌、灯检、包装（二）生产环境要求1、一般区：瓶外洗、灭菌、灯检、包装2、D级区：瓶粗洗、轧盖3、C级区：瓶精洗、配制、过滤、灌装、压塞（精洗后到灌封需部分A级区）4、级别不同相邻房间、洁净室与非洁净室之间压差最少10Pa5、车间设计生产功能区要相互靠近，合理布置人流、物流（三）原辅料的质量要求1、重点关注纯度、有关物质、微生物、热源或细菌内毒素2、活性炭采用供注射用活性炭3、注射用水应新鲜制备（四）容器及处理办法1、玻璃瓶：最传统的输液容器，化学性质稳定，可耐受热压灭菌，瓶体不变形等优点，口部密封性差、耐碱性差、易碎、瓶重1）酸洗法：硫酸重铬酸钾，清洁效果好，强力杀灭微生物红外热原，中和瓶壁游离碱，对设备腐蚀性大、操作不便，劳动保护要求高2）碱洗法：2%氢氧化钠（50~60摄氏度）或1~3%碳酸钠溶液，效果弱于酸洗法酸碱洗后的瓶子一次用常水、纯化水、注射用水清洗3）直接水洗法：制瓶车间洁净度较高、出瓶即密封的瓶子，只需注射用水冲洗即可2、塑料包装：形式有塑料瓶和塑料软袋，材质包括聚乙烯(PE)和聚丙烯(PP)部分为聚氯乙烯（P VC）3、橡胶塞：要求：1）富有弹性，针头多次插入拔出能立即闭合，并且无碎屑脱落2）具有耐熔性，不增加溶液杂质3）无毒、无溶血作用4）具有高度的化学稳定性、不与药物发生相互作用5）不对药物或附加剂产生吸附或吸附到最低程度6）可耐受高温灭菌丁基胶塞需注射用水漂洗或再用二甲硅油处理表面，最后用不超过121摄氏度热空气吹干（五）输液的配制1、稀配法：原辅料直接加入溶剂一次性配制所需浓度，再调节ph即可，必要时加入0.1~0.3%的活性炭，搅拌，防止约30分钟后过滤2、浓配法：准确称取原辅料加部分溶剂溶解，采用0.1~0.5%活性炭吸附热原、杂质、内毒素，过滤后再用注射用水稀释至所需浓度（六）输液的过滤：药厂多采用加压三级过滤，可先预滤后用0.22微米微孔滤膜过滤（七）输液的灌封：药液的灌注、盖胶塞、轧铝盖（八）输液的灭菌：从配制到灭菌不过四小时，通常采用热压灭菌，原则是过度灭杀法，即F0大于等于12，参数为121摄氏度15分钟，其次是残存概率法，即F0大于等于8，参数为115摄氏度30分钟或121摄氏度8分钟对塑料输液袋的灭菌采用109摄氏度45分钟，同时应有加压装置（九）输液的包装：标签：品名、批号、规格、有效期、使用事项、生产日期包装箱：品名、规格、生产厂家三、质量评价（一）可见异物与不溶性微粒：灯检法、光散射法标示量100ml或以上静脉注射液要求1ml中含10微米及10微米以上的微粒不得多于25粒，含25微米及以上的微粒不得超过3 个（二）热原、内毒素、无菌检查：每批均需检查（三）含量、ph、渗透压检查四、常见问题及解决办法（一）不溶性微粒及可见异物原因：1、由生产环境和工艺操作引起严守操作规程，加强过程管理2、由输液容器和附件引起3、由原料和附加剂带入严控原辅料质量（二）染菌问题原因：生产过程严重污染、灭菌不彻底、瓶塞扎口松动、不严、漏气办法：尽量减少生产过程中的污染、严格灭菌、严密包装（三）热原反应1、热原的定义和组成1）热原（pyrogen）：系能引起恒温动物和人体体温异常上升的物质的总称2）组成：磷脂、脂多糖（主要）、蛋白质，大致认为：磷脂=脂多糖=热原2、热原的性质：耐热性、滤过性、吸附性、水溶性、不挥发性、其他（被强碱、强酸破坏，超声失活）3、热原的污染途径1）注射用水（主要）2）原辅料3）生产过程4）容器、用具、管道及装置5）输液容器4、除去办法1）高温法：250摄氏度30分钟以上2）酸碱法：重铬酸钾清洗液或稀氢氧化钠溶液处理3）吸附法：0 .1~0.5%活性炭吸附4）蒸馏法：多效蒸馏水器蒸馏5）凝胶过滤法6）反渗透法7）超滤法8）其他：离子交换、二次以上湿热灭菌第七节注射用无菌粉末概述注射用无菌粉末：俗称粉针剂，原料药物或与适宜辅料制成供临床前用无菌溶液配制成注射液的无菌粉末或无菌块状物二、注射用无菌分装制品：采用灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法制得的无菌原料药（一）制备流程（二）制备工艺1、原材料及容器的准备原材料：结晶法或喷雾干燥法制备的无菌原料，必要时无菌条件下粉碎、过筛容器：安瓿：180摄氏度干热1.5小时或250摄氏度干热45分钟胶塞：洗净后硅油处理，125摄氏度干热2.5小时或121摄氏度湿热30分钟灭菌后存放不能超过24小时2、无菌粉末的分装和封口环境：最终灭菌工艺产品C级背景下的A 级，无菌生产操作为B级下的A级3、灭菌和异物检查：耐热产品可适宜方法补充灭菌，不耐热不再灭菌4、印字包装（三）可能存在问题1、装量差异：原因：物料流动性差控制温湿度，适宜措施改变形态2、可见异物和不溶性微粒原因：未经配液、过滤等工序严格控制生产全过程3、染菌：原因：被污染严格控制环境和操作4、吸潮变质原因：吸潮密封检测，控制湿度三、注射用冻干制品定义：系指将药物配制成无菌水溶液或均匀的混悬液，分装于容器中，经冷冻干燥法去除水分密封后得到的无菌注射粉末（一）冷冻干燥技术的原理与特点1、原理：压力低于4.6mmHg时，水只能以固态和气态存在，固态水受热可直接变为气态，气态水遇冷可直接变为固态2、特点：1）适合于热敏性药物，避免药物因干燥而分解2）冷冻干燥制品质地疏松多孔，加水后迅速溶解，恢复药液的原有特性3）干燥在真空下进行，药物不易氧化4）含水量低，能去除95~99%以上的水分5）产品剂量准确，外观优良（二）制备流程与工艺1、工艺流程：将药物制备成溶液、过滤、分装、低温下冻结、真空下加热干燥、再进行解吸干燥、密封2、制备工艺：1）预冻：10~20摄氏度，1~2小时2）升华干燥：a）一次升华法（适合低共熔点-20~-10摄氏度）b)反复预冻升华法（低共熔点较低、结构复杂、粘稠难冻干）3）再干燥4）密封（三）存在问题及处理办法1、含水量偏高：药液装入过厚、干燥时供热不足、真空度不够或冷凝器温度偏高2、产品外形不饱满或萎缩：粘稠药液结构过于致密加入甘露醇等填充剂采用反复升华3、喷瓶：预冻不完全或供热过快预冻时要低于低共熔点，以下10~20摄氏度，加热时升温不宜超过低共熔点第八节注射无菌工艺验证注射剂的无菌保证工艺（一）注射剂的无菌保证工艺分类1、终端灭菌工艺：在控制微生物的情况下，在药品灌封后通过灭菌方式除菌2、无菌生产工艺：以防止污染为目的，在无菌环境下通过除菌过滤法或无菌操作法消除导致污染的各种可能性来保证无菌水平无菌保证水平（SAL）：产品经灭菌后微生物残存概率要求：湿热灭菌后，SAL不得大于是的负六次方，即微生物残存概率不得大于百万分一无菌生产水平则是是的负三次方（二）注射剂灭菌工艺的选择终端灭菌工艺优先，无法接受终端灭菌才会用非终端灭菌工艺（三）无菌保证工艺的技术要求1、大容量注射剂1）应采取终端灭菌工艺，首选过度杀灭法（F0大于等于12），其次是残存概率法（8小于等于F0小于等于12），保证SAL不大于十的负六次方，不采用F0小于8额终端灭菌工艺2）若不能接受终端灭菌则优化处方工艺，改善制剂耐热性，若还不行则考虑其他剂型3）应进行规范的灭菌工艺验证2、小容量注射剂1）首选终端灭菌工艺，要求通大容量2）若不适合终端灭菌工艺，且必须临床注射给药的则采用无菌生产工艺，技术要求通冻干粉针剂3）若采用无菌生产工艺则生产线的验证要结合无菌生产工艺3、粉针剂：SAL不大于十的负三次方1）冻干粉针剂：a）培养基模拟灌装试验最少在线灌装3批，每批产品均需无菌检查目的：零污染b）除菌过滤系统适应性验证：过滤系统相容性测试、过滤前后滤膜完整性测试、滤膜微生物截流量2）无菌分装粉针剂：培养基模拟灌装试验，标准同冻干粉针剂二、灭菌（无菌）生产工艺验证内容：对生产环境、设备条件是否符合设计要求的验证、采用灭菌工艺是否保证制剂无菌水平的验证、直接接触药品的包装材料和容器生产设备的灭菌验证（一）终端灭菌无菌药品的灭菌工艺验证1、空载热分布试验：确定灭菌腔室内温度分布的均匀性和重现性，至少连续运行一个完整的灭菌程序3次2、满载热分布试验：满载情况下灭菌腔室内温度分布均匀性、个别位置温度与平均温度的差异、是否存在冷点和热点，至少连续运行3次完整灭菌程序，考察灭菌设备的均匀性和重现性3、热穿透试验：灭菌过程中取不同位置产品实际到达的温度和F0值试验方案应详细说明所用的温度传感器的数量及其安装方式、装载的形式、十堰采用的时真实产品还是模拟产品，各项试验运行灭菌程序的次数4、微生物挑战试验：确认灭菌工艺对微生物挑战用生物指示剂的杀灭效果1）生物指示剂：一般为细菌的孢子2）试验方案：将生物指示剂定量的加入到产品中制成受试品，然后将产品安放在设备特定位置，尽可能低的灭菌参数运行灭菌程序，完成后对产品进行无菌调查来对灭菌效果进行验证注意：F0值小于12分钟的（即过度灭杀工艺）且进行热穿透试验证明其F0值得灭菌工艺可不进行微生物挑战试验，F0小于12（残存概率法）要进行微生物挑战试验5、结果评价：空载热分布试验可确定灭菌腔室内温度是否分布均匀满载热分布试验可确定是否存在冷点和热点热穿透试验验证产品是否达到预定无菌保证水平微生物挑战试验的结果应均为阴性（二）非终端灭菌无菌药品的灭菌工艺验证1、除菌过滤系统验证：滤膜的完整性测试、滤膜的相容性测试、滤膜对灭菌条件的适应性、滤膜微生物截流量测试2、培养基模拟灌装验证3、容器密封性验证：1）物理方法：染料检漏法、盐水渗入法、高压电极检测法2）微生物检测法：气溶胶法、微生物浸渍法。
《中药药剂学》教学大纲一、课程性质和任务《中药药剂学》是中药类专业的一门主干专业课程，它不仅需要本专业的各门基础课、专业基础课和其他专业课作为支撑基础，而且与生产实践和临床用药紧密相联，是衔接中医与中药的纽带。
它的任务是：使学生具备高素质劳动者和高等技术应用性专门人才所必需的中药药剂学基础理论、基本知识和职业技能；为增强学生适应职业岗位的能力、继续学习的能力和对职业变化的应变能力奠定基础。
二、课程教学目标课程教学目标是使学生掌握中药常用剂型的概念、特点、制备工艺、质量控制与合理用药等基础理论、基本知识和实验技能；培养学生解决制剂和调剂过程中实际问题的能力；训练学生辩证思维和创造性思维方式；强化学生追求崇高职业道德的意识；打造中药行业高等技术应用性专门人才。
课程教学方法是高度重视理论联系实际，有机结合课堂讲授、实验操作、参观实习和自学讨论等多种教学形式，充分利用图表、实物、幻灯、录像、CAI等多种形象化教学资源。
理论教学要详尽阐述中药药剂学的基本规律，技能训练要重点强调操作规范化和标准化。
教学过程中要始终贯彻“古为今用”、“洋为中用”的学科发展方针。
采用综合手段，为中药事业的现代化培养高等技术应用性人才。
教学目的要求和内容第一章绪论【目的要求】1．掌握中药药剂学的含义、性质与特点；药物剂型选择的基本原则；中药药剂工作的依据（《中国药典》、部颁标准与有关药事法规等）及其性质、特点与使用方法。
2．熟悉药剂学常用术语的概念；药品生产质量管理规范、药品非临床研究质量管理规范及药品临床试验管理规范。
3．了解中药药剂学的发展简况和任务；剂型的分类方法。
【教学内容】1．概述详述《中药药剂学》的定义、性质与任务；药物剂型选择的基本原则；讲述药剂学常用术语的概念。
2．中药药剂学的发展介绍中药药剂学的发展及中药药剂学的发展方向。
3．药物剂型的分类介绍中药剂型的几种分类法。
4．中药药剂工作的依据详述《中国药典》、《药品标准》、药品主要管理法规等的性质和作用，强调药剂工作的法制性、科学性和严肃性。
第一章中成药学的概念与发展简史中成药学：是研究与阐述中成药的处方用药原理、加工制作工艺、临床应用以与贮存、保管、销售等各方面专门知识的一门综合性学科。
中成药：是以中药材为原料，在中医药理论指导下，为了预防与治疗疾病的需要，按规定的处方和制剂工艺将其加工制成一定剂型的中药制品，是经国家药品监督管理部门批准的商药品化的一类中制剂。
应用最多和最早的剂型是汤剂和酒剂《五十二病方》战国时期，是我国现存最古老的的一部医学方书，同时是最早记载多种中药制剂的著作。
《周易参同契》魏伯阳的炼丹专著，中国现存最古老的关于炼丹理论的著作。
开中医外用制剂中丹剂之先河。
《肘后备急方》葛洪，首先使用“成药”这一术语。
文中记载了取青蒿治疗疟疾，为现代青蒿素的分离研究，提供了重要思路。
《刘涓子鬼遗方》晋末刘涓子撰，是现存最早的外科专书。
《局方》第一部政府颁布成药药典第二章中成药的命名与分类（选择）组成：如丹参口服液、板蓝根颗粒、三七片；药味数：如二冬膏、三妙丸、四神丸、六味地黄丸；功用：如化虫丸、清热解毒颗粒、补中益气丸；主治：如痛经片、耳聋丸、小儿肺热咳喘颗粒；服用剂量：如十滴散、七厘散、六一散；方源：如金匮肾气丸、济生肾气丸、局方至宝丹；成药的外观性状色泽：如紫雪、碧玉散、狗皮膏；中医药术语或寓意古文化哲理：如交泰丸、戊已丸、逍遥丸（句式：体现中成药的xx并结合剂型的命名）第三章中成药的剂型与制备剂型：是为适应诊断、治疗或预防疾病的需要而制备的不同给药形式，是临床使用的最终形式。
一、药物剂型的重要性1.剂型决定或影响着药物的疗效，如生脉散-生脉注射液2.剂型可以改变药物的作用速度和程度，如复方丹参片-丹参滴丸3.剂型可以改变药物的毒副作用，如雷公藤片4.某些剂型或给药系统可以起到靶向作用，如注射用紫杉醇脂质体二、药物剂型的分类1.分类方法：①按物态分类②按分散系统分类③按给药途径和方法分类④按制法分类2.常见剂型①散剂：系指一种或多种药物混合而制成的粉末状制剂，可分为口服剂和外用散剂。
