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新版GMP持续稳定性考察管理规程1.目的：在有效期内监控已上市药品质量，以发现市售包装药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量变化），保证按照固定验证过的生产参数制造的产品质量维持在稳定的趋势，并且经此考察可以在有效期内监控药品质量，并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。
2.范围：公司的所有市售包装药品。
3.职责：制订每年的持续性考察计划质量部每个产品的稳定性试验方案质量部按计划进行考察，并做好记录，总结考察报告报质量受权人。
化验室4.程序 4.1要求考察批次数和检验频次应当能够获得足够的数据，以供趋势分析。
通常情况下，每种规程、每种内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次，除非当所没有生产。
某些情况下，持续稳定性考察中应当额外增加批次数，如重大变更、生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。
此外，重新加工、返工或回收的批次，也应当考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。
稳定性报告必须定期更新。
4.2稳定性考察计划质量保证部QA人员于每年年初依据本年度的生产计划制订年度稳定性试验计划，确定本年度将进行的和可能要增加进入稳定性试验程序的品种，并于每年年终对本年度公司的稳定性试验工作做出年度总结报告。
对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。
任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，都应向当地药品监督管理部门报告；还应考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应实施召回。
4.3稳定性考察方案应涵盖药品有效期，至少应包括以下内容：①每种规程、每种生产批量药品的考察年批次：考察原因批次新产品正常批量生产后前三批产品 3批为监控公司产品以及合同加工产品在有效期内质量所进行的持续稳定性考察按产品不同品种、不同规格、不同内包装形式每年考察一批，除当年没有生产外。
所考察批次采取随机抽取的方式。
重大变更或生产和包装有重大偏差的药品批次相应批改变主要物料供应商 3批②产品介绍，包含包装形式及现有有效期；③相关的物理、化学、微生物的检验方法，可以考虑稳定性考察专属的检验方法；④检验方法依据；⑤合格标准；⑥试验间隔时间（测试时间点）；推荐每年进行，至少在有效期的开始、中间和结束点进行；我公司规定于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月、36个月取样，按持续稳定性考察项目进行检测。
一GMP检查中的常见问题对于人员进入洁净区的更衣，检查员可在进入洁净区时了解更衣程序，同时可查看灭菌后工作服是否标志已灭菌状态及使用有效期，观察更衣程序是否合理，并与相关的操作规程核对两者是否一致。
如果企业正在进行产品无菌操作部分的生产，检查员最好不要进入洁净区，以免有可能污染产品，可以与企业协商在生产结束时进入，或者通过观察窗或监控录像进行检查。
检察员可以通过在现场仔细观察操作人员的洁净工作服穿着以及操作行为是否规范，也可以通过观看培养基模拟灌装验证的录像了解上述情况。
检查员应当检查进入无菌洁净区操作人员的微生物监控数据，通过询问与文件核查确定何时，如何进行相关监控，评价操作人员更衣，无菌操作的规范性，并了解发生超标情况时企业如何处理，以评价无菌保证的水平。
二检查重点及常见问题（一）检查重点1.对照制药用水系统图取样点设臵，查企业日常取样和监控情况2.警戒限度和纠偏限度的设定情况3.监测结果和趋势评价情况4.检查上一年度的水系统回顾审核情况5.检查自认证以来，系统的所有变更，检查变更的控制情况6.水系统偏差以及偏差检查情况7.对系统的状况进行总体检查8.检查关键仪器的校验及标化情况9.检查水系统日常清洁、消毒、灭菌情况10.检查系统维护、故障记录和维修记录11.对于新的制水系统还应重点检查新系统的IQ、OQ、PQ情况（二）常见问题1.水系统设备档案中无制水设备、贮罐和输送管道等材料的材质证明。
纯化水的预处理设施活性碳过滤器、机械过滤器无缓冲、消毒装臵。
2.纯化水送水前大的过滤器未制定清洗、灭菌方法及相应的周期，或未按照文件规定执行。
3.纯化水贮罐的内表面未进行抛光处理或光洁度差；顶部无喷淋装臵或喷淋装臵安装位臵不符合要求。
4.纯化水、注射用水贮罐未安装疏水性过滤器或者纯化水贮罐安装的疏水性过滤器的孔径不符合要求；过滤器未制定检漏、清洗消毒或者更换的周期。
5.纯化水的部分管道系统为非循环方式。
6.注射用水贮罐内表面未进行抛光处理或光洁度差。
浅谈GMP符合性检查条款如何自查自纠？一药品留样管理篇在制药生产企业，留样及其管理是药品GMP管理的基本要求，对药品而言，是必须进行的一项工作，药品留样管理工作在药品质量追溯、不良事件调查中有助于查找问题、明晰事故责任，也可为确认或修改产品技术指标提供数据支持。
笔者结合国家局及各省局GMP和飞检等发现的不合格项进行思考分析，梳理了GMP符合性检查中药品留样管理实施要点，供制药同仁参考，如有遗漏，欢迎留言指正。
一药品留样管理概述制剂成品的留样管理需考虑事项包括但不限于：每批次均应有留样，包装形式应当与药品市售包装形式相同(对于无法采用市售包装留样的原料药可采用模拟市售包装)，每批次的留样量，留样观察的频率、留样观察的记录以及发现异常时处理，留样保存时间，以及企业关闭药品停产情形的处置等。
己上市药品和临床试验用药品留样管理要求异同点梳理如下表:汇总分析国家局和各地方局GMP符合性检查、飞行检查等检查中不符合项，可以看出关于药品留样管理的不符合项主要集中在几个方面：1.药品留样管理文件和档案管理不合规(1)《留样管理规定》文件更改申请单无编制人，无受控文件的分发记录及作废文件的回收记录。
(2)有关留样管理的文件企业仅能提供《留样管理规程》，该文件未针对A产品明确留样数量、留样方式、观察方法、观察频次等内容。
(3)工作现场使用的文件(产品留样观察制度VMIC/ZD-032-2010-B/0)为作废文件未明确标识。
2.留样室(区)设置和管理欠合理(1)常温留样室未安装温湿度调节设备。
(2)阴凉留样室未放置阴凉留样药品，如当归等留样未按规定放置阴凉留样。
(3)留样间内放置产品的货架上未放置货位卡,(4)留样室留样产品未按品种分区管理，标识卡未记录剩余数量，与留样管理制度规定不符。
现场未见留样台账。
(5)企业未现场提供留样观察记录，留样室无温湿度记录。
3.药品留样管理不到位⑴根据企业留样管理制度(编号：FEK-QC-MI-004),A产品每批留样50支(包含成品出厂检验数)，实际上，每批A产品企业抽取100支，成品检验完成后的剩余A产品全部作为留样，企业留样数量与文件规定不一致，而且由于存在成品加严检验的情况，以致每批A产品留样数量也不固定。
GMP是如何取样的，让你⼀看就明⽩的⽅法！取样指令1、当原辅料或包装材料到货时，评价室应收到发⾃物料部的⼀份化验申请单、⼀份⼚商的化验证书。
成品⽣产完成后，评价室应收到⽣产部的化验申请单。
评价⼈员检查过这些资料后根据化验申请单在批化验记录相应位置上填写代号、批号、名称，并将化验申请单和批化验记录发⾄取样员。
对于增补取样，由评价室填写化验申请单，在备注栏内注明“增补取样”。
2、取样员根据化验申请单所记录的来料包装数量准备留检标签、留样标签和清洁⼲燥的取样容器（对于⽆菌罐装产品⽤原辅料，取样⽤具灭菌后应保存在密闭的⽆菌容器内，超过两周应重新灭菌）。
帖好留检标签后，即可着⼿取样。
取样⽅法1、对原辅料、半成品（中间产品）、成品、副产品及包装材料、制药⽤⽔都应分别制定取样办法。
2、对取样环境的洁净要求、取样⼈员、取样容器、取样部位和顺序、取样⽅法、取样量、样品混合⽅法、取样容器的清洗、保管、必要的留样时间以及对⽆菌及⿇毒、精神药品在取样时的特殊要求等应⼜明确的规定。
3、原辅料、内包装材料，可在仓储区原辅料取样间或⽀架式层流罩内取样。
4、取样环境的空⽓洁净度级别应与⽣产要求⼀致。
5、中间品、成品取样可以在⽣产结束时进⾏，也可以在⽣产过程的前、中、后期取样。
（1）原则：根据取样计划单进⾏取样，取样时，应注意样品的代表性。
如⾮均⼀的物料（如悬浮物）在取样前应使其均⼀；如不可能这样做或不了解物料是否均⼀，则应注意从物料不同部位取样；如取样不能达到物料的所有部位时，应随机地在可达到的部位取样；物料表⾯和物料主题可能会存在差异，抽样时，不应只从表⾯抽取样品。
对于混合样品，如某批号有2个混合样品，则每⼀个留样样品应由等量的混合样品混合组成。
（2）取样⼀般由专职取样员进⾏。
也可由车间中控⼈员根据相应的BPR或SOP取样，然后由取样员进⾏收集，但抽样⼈员必须经过适当的培训和考核，以避免差错，保证抽样的代表性。
（3）⼀定要做到某⼀个时间只取⼀个样品，样品容器在取样前即应帖上事先准备好的取样标签，以免发⽣差错。
产品稳定性考察管理规程1.目的建立一个产品稳定性考察管理规程，使能在产品有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题，并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量的各项要求。
2.范围已获准上市的市售包装药品。
3.责任QC部负责执行本规程。
4.内容4.1 由够资格的专业技术人员制定稳定性计划，报主管部门负责人批准后执行。
4.2 由授权人担任稳定性试验的全面工作。
4.3稳定性分类4.3.1影响因素试验4.3.2加速试验4.3.3长期试验考察产品分为以下四类：A类：新产品头3批产品做长期稳定性考察；直至转正后。
B类：当影响产品质量的主要因素，如工艺改进、设备变更、改变内包装形式、主要原辅料供应商变更的头三批产品做长期稳定性考察；C类：生产过程中遇到特殊情况，可能会影响质量稳定性的产品，如返工、或有回收操作的批次，该批产品做长期稳定性考察。
D类：除上述A、B、C类之外的产品，长期生产的产品每年选择至少1批产品做长期稳定性考察，除当年未生产4.4考察原则4.4.1 正常批量生产的最初一批产品应当列入持续稳定性考察计划，以进一步确认有效期。
4.4.2 正常情况下，每一品种的每一规格、每一内包装形式的药品每年考察一个批次。
4.4.3 特殊情况下，重大变更或生产和包装有重大偏差的药品以及重新加工、返工或回收的批次应列入稳定性考察，并增加考察批次，一般应不少于三批。
4.6制定稳定性计划4.6.1质量保证部QA人员于每年年初依据本年度的生产计划制订年度稳定性试验计划，确定本年度将进行的和可能要增加进入稳定性试验程序的品种，并于每年年终对本年度公司的稳定性试验工作做出年度总结报告。
4.6.2对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。
任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，都应向当地药品监督管理部门报告；还应考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应实施召回。
4.7建立稳定性试验考察方案4.7.1 QC应负责建立各个产品的稳定性试验方案，由质量保证部经理批准实施，在方案中应明确考察对象、考察项目、考察时间、考察条件、稳定性试验的设施和设备情况等；同时注明样品包装，要求所用材料和封装条件及厚度等与市场包装一致。
读懂药品的留样和稳定性考察前言新版GMP 第 225 条明确了“留样”的概念：企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。
并特别指出，用于产品稳定性考察的样品不属于留样。
对于“稳定性考察”，新版 GMP 专辟“持续稳定性考察”一节，详细规定了各项要求。
在有关持续稳定性考察条款中，还有稳定性试验、长期稳定性试验等表述。
目前，不少企业生产与研发的实验室对药品留样、稳定性考察、持续稳定性考察的概念理解的不是很清楚，更无法保证药品研发、生产程序的规范运行。
今天我们来梳理下这三个概念。
留样考察目的：用于药品质量追溯或调查物料、产品考察对象：主要针对每批生产的市售产品；和工艺中涉及的物料考察时间、频次：留样应保存至药品有效期后一年；除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料留样至少保存至产品放行后二年；每年需要进行目检观察考察环境：与产品标签上贮存条件一致考察批次：每批产品均有留样，用于制剂生产的原辅料每批均需有留样考察项目：目检观察或对物料进行鉴别考察需量：全检两倍量（无菌检查和热原检查等除外）稳定性考察考察目的：考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。
考察对象：产品研发阶段需要进行影响因素试验（无包装）、加速试验（市售包装）、长期稳定性研究试验（市售包装）；产品批准上市后首次投产前三批应进行长期稳定性试验；需要对中间产品的稳定性进行考察，确定中间产品的贮存期限。
考察时间、频次：影响因素试验考察10 天，于第 5 天、10 天取样；加速试验考察 6 个月，于第 1 个月、2 个月、3 个月、6 个月末分别取样一次，按照稳定性重点考察项目检测；长期稳定性考察至少与药品有效期考察时间等长，前 12 个月，每 3 个月取样一次，之后与第 18 个月、24 个月、36 个月分别取样进行检测，将结果与 0 月比较以确定有效期。
