药品留样观察和稳定性试验

稳定性考察与留样观察稳定性考察是定期要检验药品各个方面的数据。

留样观察是同一批产品中留下的样品，以备必要时重新进行检测。

加速试验是指在保证不改变产品失效机理的前提下,通过强化试验条件,使受试产品加速失效,以便在较短时间内获得必要信息,来评估产品在正常条件下的可靠性或寿命指标.通过加速试验,可迅速查明产品的失效原因,快速评定产品的可靠性指标。

稳定性研究内容可分为影响因素试验、加速试验和长期试验等,稳定性研究具有阶段性特点，不同阶段具有不同的目的。

一般始于药品的临床前研究，贯穿药品研究与开发的全过程，在药品上市后还要继续进行稳定性研究。

（一）样品的批次和规模影响因素试验可采用一批小试规模样品进行；加速试验和长期试验应采用3批中试以上规模样品进行。

（二）包装及放置条件加速试验和长期试验所用包装材料和封装条件应与拟上市包装一致。

稳定性试验要求在一定的温度、湿度、光照等条件下进行，这些放置条件的设置应充分考虑到药品在贮存、运输及使用过程中可能遇到的环境因素。

稳定性研究中所用控温、控湿、光照等设备应能较好地对试验要求的环境条件进行控制和监测，如应能控制温度±2℃，相对湿度±5％，照度±500lx等，并能对真实温度、湿度与照度进行监测。

（三）考察时间点稳定性研究中需要设置多个时间点。

考察时间点的设置应基于对药品理化性质的认识、稳定性变化趋势而设置。

如长期试验中，总体考察时间应涵盖所预期的有效期，中间取样点的设置要考虑药品的稳定特性和剂型特点。

对某些环境因素敏感的药品，应适当增加考察时间点。

（四）考察项目一般情况下，考察项目可分为物理、化学和生物学等几个方面。

稳定性研究的考察项目（或指标）应根据所含成份和/或制剂特性、质量要求设置，应选择在药品保存期间易于变化，可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，以便客观、全面地评价药品的稳定性。

一般以质量标准及中国药典制剂通则中与稳定性相关的指标为考察项目，必要时，应超出质量标准的范围选择稳定性考察指标。

读懂药品的留样和稳定性考察前言新版GMP 第 225 条明确了“留样”的概念：企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。

并特别指出，用于产品稳定性考察的样品不属于留样。

对于“稳定性考察”，新版 GMP 专辟“持续稳定性考察”一节，详细规定了各项要求。

在有关持续稳定性考察条款中，还有稳定性试验、长期稳定性试验等表述。

目前，不少企业生产与研发的实验室对药品留样、稳定性考察、持续稳定性考察的概念理解的不是很清楚，更无法保证药品研发、生产程序的规范运行。

今天我们来梳理下这三个概念。

留样考察目的：用于药品质量追溯或调查物料、产品考察对象：主要针对每批生产的市售产品；和工艺中涉及的物料考察时间、频次：留样应保存至药品有效期后一年；除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料留样至少保存至产品放行后二年；每年需要进行目检观察考察环境：与产品标签上贮存条件一致考察批次：每批产品均有留样，用于制剂生产的原辅料每批均需有留样考察项目：目检观察或对物料进行鉴别考察需量：全检两倍量（无菌检查和热原检查等除外）稳定性考察考察目的：考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。

考察对象：产品研发阶段需要进行影响因素试验（无包装）、加速试验（市售包装）、长期稳定性研究试验（市售包装）；产品批准上市后首次投产前三批应进行长期稳定性试验；需要对中间产品的稳定性进行考察，确定中间产品的贮存期限。

考察时间、频次：影响因素试验考察10 天，于第 5 天、10 天取样；加速试验考察 6 个月，于第 1 个月、2 个月、3 个月、6 个月末分别取样一次，按照稳定性重点考察项目检测；长期稳定性考察至少与药品有效期考察时间等长，前 12 个月，每 3 个月取样一次，之后与第 18 个月、24 个月、36 个月分别取样进行检测，将结果与 0 月比较以确定有效期。

1 目的：建立留样观察与稳定性考察管理规程，规范留样观察与稳定性考察工作。

2 范围：公司生产的原料药。

3 责任者：QA、QC、制造部、生产车间。

4 程序：4.1.留样观察原料药的留样观察工作按《留样观察管理规程》（S/SMP/QC-025）执行。

4.1.1. 留样的包装形式与产品市售包装形式相同。

4.1.2. 留样数量：每个批号至少留2倍检验量的样品。

必要时可进行复查。

4.1.3. 留样样品保存在留样室（保存条件与国家标准规定的贮存条件一致）。

4.1.4. 如发现留样样品变质，应进行彻底调查。

4.2稳定性考察稳定性考察工作按《稳定性考察管理规程》（S/SMP/QC-023）执行。

4.2.1 符合下列条件之一者应做稳定性考察（包括加速试验和长期试验）。

4.2.1.1 主要设备更换后生产的前三批产品应作稳定性考察。

4.2.1.2 主要工艺变更后生产的前三批产品应作稳定性考察。

4.2.1.3 主要原辅料变更后生产的前三批产品应作稳定性考察。

4.2.1.4 内包装材料材质或包装形式有改变的产品，改变后的前三批产品应作稳定性考察。

4.2.1.5 产品质量标准变更后生产的前三批产品应作稳定性考察，在规定时间内，对所有变更的检测项目进行检测。

4.2.2 以上4.2.1.1、4.2.1.2、4.2.1.3、4.2.1.4四项情况需做加速试验。

4.3 留样观察与与稳定性考察应有专人负责，按规定进行留样观察与稳定性考察工作。

如发现留样样品质量变化异常，应及时向QA负责人汇报，以便及时采取措施，组织力量解决。

4.4 所有留样样品，必须按规定批数、数量由QA检查员和QC化验员在现场随机取样，并模拟原包装封闭保管。

4.5 所有留样观察样品、稳定性考察样品都是极其重要的质量实物档案，应存放入单独的可上锁的留样室内，并由专人负责管理，任何人不得随便挪用或借用。

对留样的特殊药品应实行专柜存放、双人双锁管理。

4.6 超过有效期后一年的留样样品，一律报废。

留样观察及稳定性试验留样观察1、企业质量部门的中心检验室应设立留样观察室，建立物料、中间产品和成品的留样观察制度，明确规定留样品种、批数、数量、观察项目、观察时间等，并指定专人进行留样观察，填写留样观察记录，建立留样台帐。

定期做好总结，并报有关领导。

留样观察留样观察应填写留样申请单和留样登记表。

留样申请单内容包括：文件编号、代号、品名、批号、规格、日期、留检样品的法定样及实验样、需要的样品量及理由、申请人签名留样员签名和填写申请单日期等。

留样登记表内容包括：文件编号、日期、代号、品名、批号、数量单位、留样量及经手人等留样观察留样观察还要填写留样观察记录，并建立留样台帐。

留样观察记录内容包括：文件编号、保存条件（温度、相对湿度）、留样位置（柜、行、号）留样日期、产品规格、留样批号、观察项目、观察结果（0，3，6，9，12，18，24，30，36个月）、结论及操作人。

留样台帐内容包括：文件编号、产品名称、批号、化验日期、留样年限、检验项目、检验人及结论。

留样观察2、留样观察室的场地应能满足留样要求，并有足够的样品存放设施，有温湿度测试装置和记录。

留样量要满足留样期间内测试所需的样品量。

3、产品留样应采用产品原包装或模拟包装，留样储藏条件应与产品规定的储藏条件相一致。

留样样品保存到药品有效期后一年，不规定效期的药品保存三年。

留样观察4、产品留样期间如出现异常质量变化，应填写留样样品质量变化通知单，报送质量管理部门负责人，由质量管理部门负责人呈报有关领导及部门采取必要的措施。

5、成品一般应按批号留样，留样数量为全检量的3 倍，成品留样宜采用货架包装，原料药的留样采用模拟小包装。

稳定性试验1、稳定性试验的目的：考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、储存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。

稳定性试验2、质量管理部门应开展对原料、中间产品及成品质量稳定性的考察，根据考察结果来评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料储存期和有效期提供数据。

留样、稳定性实验与持续稳定性考察的关系新版GMP第225条明确了“留样”的概念：“企业按规定保留的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。

”并特别指出，“用于产品稳定性考察的样品不属于留样。

”这说明企业在实际工作中容易将二者混淆。

对于“稳定性考察”，新版GMP专辟“持续稳定性考察”一节，详细规定了各项要求。

在有关持续稳定性考察条款中，还有稳定性实验、长期稳定性实验等表述。

留样与稳定性考察、稳定性实验等概念有必要进一步厘清，使其更具可操作性。

1998版GMP条款中，对于留样、稳定性考察等没有具体的要求，对其提出详细要求的是在新版GMP实施以后。

也可以说，留样与稳定性考察的全面规范始于新版GMP。

因此，企业在实施进程中，不免会出现一些熟悉与理解上的误差。

留样功能只限于质量追溯与调查留样的目的只限于物料与产品质量的追溯与调查。

留样通常只是在以下情况时发挥作用：一是产品在流通、利用等环节，被监管部门依法抽样检测，发现质量问题后，与生产企业进行相关确认。

此时，留样可以成为企业是不是需要申请复检的依据之一。

若是留样检测出现一样的质量缺点，企业就应该转入相关的误差调查与处置。

二是产品在流通、利用等环节，出现对病患者身体的疑似伤害乃至死亡，需要对生产企业及其涉及的产品进行追溯调查。

三是产品在流通、利用进程中出现质量争议时，留样可以作为相关证据，用于调查取证。

留样无论对企业仍是监管者，或是对经营、利用环节，乃至利用该留样产品的病人，都具有超级重要的意义。

任何环节出现的可能与产品质量相关的问题，都需要通过留样进行追溯与调查。

在对与药品相关的违法犯法行为实施惩处进程中，留样又具有重要的法律意义。

在规定的保留期内，不允许灭失留样。

不然，一旦发生法律问题，就会被以为是销毁证据。

鉴于留样的特定功能，在保留期限内，除发生外观目测异样情况需要进行完全调查外，其外包装完整性不该受到损坏。

保留期内的留样，只进行一般的目检观察，不进行其它可能破坏原包装的任何查验检测。

中药药剂学：中药制剂稳定性试验方法留样观察法将药剂样品贮存在室温中，定期检测，观察其外观（包括：色泽变化、澄明度变化等），进行质量检查（包括：定性鉴别、含量测定、ph检测、杂质检查、卫生检测等），了解贮存过程中的变化。

如果将药剂分别贮存在3℃～5℃、20℃～25℃和33℃～37℃的恒温条件下，又分为光照组和避光两组，进行对比观察和检测，则结果更有说服力。

将所得结果逐项记录、比较、分析和总结，就可确定该药剂的有效期。

此法的优点：①其结果符合生产与贮存的实际，真实可靠。

②简便易行。

而缺点是：①观察时间太长，效率低。

②不易找出影响稳定性的因素，不利及时改进产品质量。

比较试验法按不同处方和制备工艺，制成同一剂型，在同一贮存条件下，进行留样观察，并比较其疗效、毒副作用和稳定性，最终选出处方和工艺，确保质量及稳定性。

［医学教育网搜集整理］经验法美国fda曾提出：”药品可在温度37℃～40℃和相对湿度75%条件下，保存3个月，效价仍在所要求的范围内，则有效期暂时定为2年。

”国内也有厂家将青霉素g规定在37℃，相对湿度100%情况下，保存3个月，效价仍在所要求范围内，则有效期定为3年。

化学动力法采用化学动力学法研究药物在不同温度条件下的反应速度常数，推测出药物在常温贮存（一般指15℃～25℃）的有效期。

此法可较快地预测药物有效期，并能掌握某些药物分解反应的一些规律。

药物的化学反应常分为：零级、一级、二级反应。

其中以一级反应较为常见。

所谓一级反应系指反应速度与反应物浓度一次方成正比的反应。

求药物常温下有效期通常按一级反应来测算。

［医学教育网搜集整理］1 药物半衰期的意义和求法药物半衰期系指药物在特定温度下其效价（或有效含量）下降一半所需时间，符号t1/2.求t1/2的基本公式：t1/2=0.693/k式中：k为特定温度下的反应速度常数。

如特定温度为25℃，则可视为25℃时的反应速度常数。

k值愈小，t1/2愈大，药物稳定性愈好。

留样观察及稳定性试验留样观察1、企业质量部门的中心检验室应设立留样观察室，建立物料、中间产品和成品的留样观察制度，明确规定留样品种、批数、数量、观察项目、观察时间等，并指定专人进行留样观察，填写留样观察记录，建立留样台帐。

定期做好总结，并报有关领导。

留样观察留样观察应填写留样申请单和留样登记表。

留样申请单内容包括：文件编号、代号、品名、批号、规格、日期、留检样品的法定样及实验样、需要的样品量及理由、申请人签名留样员签名和填写申请单日期等。

留样登记表内容包括：文件编号、日期、代号、品名、批号、数量单位、留样量及经手人等留样观察留样观察还要填写留样观察记录，并建立留样台帐。

留样观察记录内容包括：文件编号、保存条件（温度、相对湿度）、留样位置（柜、行、号）留样日期、产品规格、留样批号、观察项目、观察结果（0，3，6，9，12，18，24，30，36个月）、结论及操作人。

留样台帐内容包括：文件编号、产品名称、批号、化验日期、留样年限、检验项目、检验人及结论。

留样观察2、留样观察室的场地应能满足留样要求，并有足够的样品存放设施，有温湿度测试装置和记录。

留样量要满足留样期间内测试所需的样品量。

3、产品留样应采用产品原包装或模拟包装，留样储藏条件应与产品规定的储藏条件相一致。

留样样品保存到药品有效期后一年，不规定效期的药品保存三年。

留样观察4、产品留样期间如出现异常质量变化，应填写留样样品质量变化通知单，报送质量管理部门负责人，由质量管理部门负责人呈报有关领导及部门采取必要的措施。

5、成品一般应按批号留样，留样数量为全检量的3 倍，成品留样宜采用货架包装，原料药的留样采用模拟小包装。

稳定性试验1、稳定性试验的目的：考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、储存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。

稳定性试验2、质量管理部门应开展对原料、中间产品及成品质量稳定性的考察，根据考察结果来评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料储存期和有效期提供数据。

医院药品留样观察及稳定性试验制度
目的：
保证药品质量和用药的安全有效。

责任人：药品检验员。

内容：
1.需留样观察的药品
1.1 质量不稳定的制剂，如遇光易分解，遇空气易氧化，以及有生物活性的产品。

1.2 新开发的制剂：还没有做长期观察记录或稳定性、室内加速实验的。

1.3 原辅料或包装材料有所改变，可能会影响稳定性的制剂。

1.4 配制工艺有所改变，可能会影响稳定性的制剂。

2.留样观察的样品的记录反馈
2.1 由专人详细登记制剂名称、批号、检验日期、留样日期。

2.2 在贮存或使用过程中出现质量问题的制剂，应及时填写质量反馈记录。

2.3 详细登记反情的科室、质量不良的现象、处理结果、登记人或处理人。

2.4 定期检验留样产品，应根据每一制剂的稳定性详细制定检验周期，以便为制定制剂的有效期提供依据。

2.5 每次检验结果应详细登记，并存档保留。

3.稳定性试验规程
3.1 口服制剂应定期查看外观、颜色有无变化、有否沉淀生成、
p有否变化、味道有否异常、并根据相应质量标准进行定性、定量检查。

3.2 灭菌制剂可定期做无菌实验、查看澄明度、有无微粒产生、颜色有否变化，并根据相应质量标准进行定性、定量检查。

3.3 外用制剂可观察是否分层、干洒等现象。

3.4 其他制剂则根据相对应的特殊性制定检查方案。

3.5 如发现制剂质量有变化，应立即上报科室负责人，并及时与使用部门联系，避免意外情况发生。