白介素IL-17细胞因子及其受体家族研究进展
白介素-17(IL-17)主要由T辅助细胞TH17产生。IL-17可以直接或间接诱导多种细胞因子、趋化因子、炎症因子与抗微生物蛋白来识别介导自身免疫与慢性感染的靶基因,最近的研究已经证明,IL-17与肿瘤的发生密切相关。
白介素-17(IL-17)已经发现的成员有6个,分别就是:IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(也被称为IL-25)与IL-17F。随着研究的深入,IL-17产生细胞除了TH17细胞外,还有很多其它类型的细胞可以产生,比如:巨噬细胞、树突状细胞、CD-T细胞、自然杀伤T(NKT)细胞、CD8+ T细胞、调节性T细胞(Tregs)、嗜中性粒细胞、肥大细胞、骨髓源性抑制细胞(MDSCs)与淋巴组织诱导物(LTi)细胞等,在上皮细胞、周细胞、平滑肌细胞与肿瘤细胞中也可产生白介素IL-17。在IL-17家族的6个成员中,IL-17A就是IL-17家族的原型,IL-17F与之同源性最高(50%),并且编码基因定位于染色体的同一区域6p12,其它与IL-17A同源性较差,只有16%-30%,且定位在不同的染色体上。但这些细胞因子在人、鼠种属间的保守性较高(62-80%)。IL-17家族成员以同源二聚体或异源二聚体的形式发挥功能。IL-17A、IL-17E、IL-17F就是重要的促炎症因子,而IL-17B、IL-17C、IL-17D的功能还尚待研究。
白介素IL-17受体(IL-17R)家族由5个成员组成:IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、IL-17RE。IL-17R由27个氨基酸的N-末端信号肽、293氨基酸胞外结构域、21个氨基酸的跨膜结构域与525个氨基酸异常长的胞质尾巴构成的单程跨膜蛋白。IL-17受体家族成员之间可以组合成不同的复合物,如IL-17RA与IL-17RC复合体介导细胞对IL-17A与IL-17F的反应,IL-17RA与IL-17RB复合体介导细胞对IL-17E的反应。IL-17RA作为这个家族迄今为止最大的分子,编码的基因位于染色体22上,就是至少4个配体传递信号的通用亚基。其她受体的编码基因位于染色体3上。L-17RA广泛表达,特别就是在造血组织中表达水平高。
IL-17RB能结合IL-17B与IL-17E,它主要表达于各种内分泌组织及肾、肝与TH2细胞。
IL-17RD负调控FGF介导的Ras-MAPK及PI3K信号通路。人的IL-17RD也能抑制FGF依赖的ERK激活与FGF依赖的增殖,但鼠的IL-17RD却能结合TAK1激活MAP2K4-JNK信号通路。IL-17受体家族中被了解最少的成员就是IL-17RE,近来研究表明IL-17C可能就是它的配体。
白细胞-17(IL-17),属于促炎细胞因子,参与先天与适应性免疫应答,与多种疾病相关,如传染病、自身免疫性疾病与癌症。最新的研究成果证明IL-17不仅通过调节肿瘤血管发生与增强肿瘤免疫逃逸而在肿瘤发生中具有致癌作用,而且通过增强自然杀伤(NK)细胞与细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的激活与通过将嗜中性粒细胞、NK细胞与CD4+与CD8+ T细胞募集到肿瘤组织。
在癌症研究方面,可以说白介素IL-17及其受体就是一把“双刃剑”,既可以致癌也可以抑癌。已有研究数据证明在胃癌、成神经管细胞瘤、卵巢癌、结直肠癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、蕈样真菌病与Sezary综合征的肿瘤组织中IL-17高表达,IL-17的表达与恶性肿瘤的侵袭性呈正相关。虽然致癌的机制尚不清楚,但数据说明,IL-17可能通过抑制肿瘤细胞凋亡、损害抗肿瘤反应、促进肿瘤血管生成与促进肿瘤转移与侵袭而发挥致癌作用。虽然IL-17具有潜在的致癌作用,但就是仍然有大量的实验证据支持IL-17在肿瘤发生与转移过程中可以起到抑制肿瘤的作用。研究证明,胃腺癌、食管鳞状细胞癌(ESCC)、卵巢癌、慢性淋巴细胞性白血病与子宫颈腺癌患者体内IL-17表达高的5年生存率显著高于表达低的患者。当然,具体就是机制还不明确,但就是可以知道IL-17通过招募T淋巴细胞调节适应性免疫应答、增强NK细胞活性、通过IL-6与IL-12信号传导促进CTL的产生与激活、促进嗜中性粒细胞浸润、抑制肿瘤细胞侵袭等来发挥抗肿瘤作用。
白介素IL-17及其受体家族在自身免疫疾病方面的研究进展。在多发性硬化(MS)疾病的研究中,表明用抗IL-17中与抗体处理髓鞘免疫的小鼠,只能减轻病情或者延迟发病时间,而不
能完全阻止发病。在风湿性关节炎(RA)研究中,中与IL-17或其受体可消退风湿性关节炎的症状,在胶原诱导的关节炎小鼠模型中,IL-17缺陷可保护宿主小鼠免受胶原诱导的关节炎的侵害,而用基因治疗手段加入IL-17可加重病情。所以,IL-17在风湿性关节炎中既能导致炎症又能造成骨损坏。IL-17可以诱导软骨、滑膜细胞、巨噬细胞与骨细胞分泌TNFa、IL-1b与IL-6等促炎症细胞因子。这些促炎症因子导致风湿性关节炎突然发作。IL-17还能刺激多种趋化因子的产生,包括IL-8/CXCL8、CXCL1、CXCL2、CCL20、CCL2与CCL7,这些因子将粒细胞、巨噬细胞与淋巴细胞招募到滑膜从而加重炎症。此外,诺华公司的一项通过人IgG 单克隆抗体(AIN457)特异阻断IL-17从而缓解牛皮癣的治疗方案已经进入了II期临床研究阶段。
白介素IL-17及其受体在真菌感染中可能会因感染途径的不同而起到截然不同的作用-保护或破坏,比如白色念珠菌静脉注射致病时,IL-17起保护宿主的作用;而注射进肠内导致粘膜感染时,IL-17反而加重炎症。此外,IL-17也在机体防御寄生虫的过程中起到重要的保护作用。IL-17也能参与病毒免疫反应,对机体造成有益或有害的影响。在某些病毒感染背景下,IL-17通过促成细胞因子风暴(cytokine storm)起到了事与愿违的致病作用。在一个流感病毒感染模型中,IL-17A与IL-17F在感染后两天即被诱导,IL-17RA-/-小鼠中中性粒细胞趋化因子与炎症因子表达减少,从而表现出比野生型小鼠更高的存活率。在另一个用鼠泰勒氏脑脊髓炎病毒(TMEV)导致脱髓鞘疾病的模型中,IL-17通过上调抗凋亡分子使感染的星型细胞难以凋亡从而强化病毒持续感染。
在白介素IL-17及其受体家族中研究最多的细胞因子就是IL-17A。IL-17A结合受体,诱导促炎细胞分泌趋化因子或细胞因子,参与组织重塑,参与急性期反应。IL-17A与其她细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF)、IL-1b与干扰素-g的协同作用,可以增强各种靶细胞的促炎反应。
IL-17A对宿主抗菌反应至关重要,如果IL-17A的缺乏,生物体就容易感染真菌或细菌,并加剧硫酸葡聚糖钠(DSS)诱发的结肠炎中的疾病。此外,在许多人类自身免疫性疾病(如牛皮癣、类风湿性关节炎、发性硬化与炎性肠病)中观察到IL-17A表达量较高。临床前动物模型与人类临床试验的研究已经证明,抑制IL-17A可以改善疾病活动。最近,FDA批准抗白细胞介素17 A(IL-17A)单克隆抗体治疗牛皮癣、关节炎。
