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原发中枢神经系统淋巴瘤的诊断和治疗（指南）原发中枢神经系统（CNS）淋巴瘤由于其复杂性和治疗手段局限性，成为神经肿瘤中最具争议的话题。
早在2013年，欧洲神经肿瘤协会通过多学科合作制定了免疫功能正常的原发CNS淋巴瘤循证治疗指南。
最近该指南根据最新的循证医学证据进行了更新，发表在Lancetoncology 杂志上。
原发CNS淋巴瘤是一种侵袭性非常高的疾病，主要累及大脑、脊髓、眼睛、脑膜和颅神经，很少全身累及。
大多数（＞90%）原发CNS淋巴瘤组织学与弥漫大B细胞淋巴瘤相同。
据统计，原发CNS淋巴瘤大约占所有淋巴瘤的1%,结外淋巴瘤的4%-6%,中枢神经系统肿瘤的3%。
流行病学数据显示，其发病率在80年代和90年代持续上升后，在发达国家，特别是年轻AIDS患者中，其发病率有所下降。
相比之下，原发CNS淋巴瘤的发病率在老年患者中继续上升，而老年患者也占免疫功能正常原发CNS淋巴瘤中的大多数。
尽管原发CNS淋巴瘤预后仍较差，但最近二十年由于新治疗方案的出现，其预后大大改善。
原发CNS 淋巴瘤对化疗和放疗都很敏感，但患者缓解的持续时间通常较短，而血脑屏障又使很多化疗药物不能进入中枢。
此外，老年患者极有可能出现严重的治疗相关神经毒副作用，这就给治疗带来了很大的挑战性。
目前治疗该疾病的建议或共识主要来自循证证据，已完成的临床研究中仅有三项证明对原发性CNS淋巴瘤的治疗有效：一项3期临床研究和两项2期临床试验。
本指南目的在于为临床医生提供循证建议和专家的共识意见，主要专注于免疫功能正常的人群。
诊断注射对比剂之前和之后，颅骨MRI神经影像使用液体衰减反转恢复和T1加权数列是诊断和随访的方法。
弥漫，动态敏感性造影剂，质子能光谱MRI和氟脱氧葡萄糖-PET可用于鉴别诊断，但是特异性不足。
原发CNS淋巴瘤治疗前必须要经过组织病理学确认，其活检应在立体定向或导航引导下进行穿刺。
临床上，一般不建议在活检前使用类固醇。
虽然类固醇可迅速缩小肿块和改善症状，但类固醇可掩盖病理学特征，影响诊断。
原发性中枢神经系统淋巴瘤(专业知识值得参考借鉴)一概述原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种少见的高度恶性非霍奇金淋巴瘤，其在人免疫缺陷病毒感染人群中的发病率显著高于正常人群。
该病病理上为浸润整个脑实质、脊髓及软脑膜等多个部位的弥漫性病变。
PCNSL的发病机制不明。
大剂量甲氨蝶呤为主的联合化疗、放疗，结合甲氨蝶呤鞘内注射能明显改善其疗效及生存率。
可发生于任何年龄，但发病高峰在40～50岁。
二病因原发性中枢神经系统淋巴瘤的病因目前尚不清楚，较受重视的有以下4种学说：1.原位淋巴细胞恶性克隆增生中枢神经系统内的原位淋巴细胞恶性克隆增生所致。
但到目前为止，研究并未发现原发性中枢神经系统淋巴瘤与继发性中枢神经系统淋巴瘤的肿瘤细胞表型有所不同。
2.嗜中枢性淋巴细胞肿瘤细胞来源于全身系统中的淋巴细胞，而此种淋巴细胞有嗜中枢性，它通过特殊细胞表面的黏附分子的表达，从而产生这种嗜中枢性，并在中枢内异常增生，大部分中枢神经系统淋巴瘤细胞的B 细胞活化标志如均为阴性，而这恰恰与全身系统性淋巴瘤细胞相反。
同时，如前所述，原发性和继发性的中枢神经系统淋巴瘤的细胞表型并无不同。
所以，这种学说虽然已受到重视，但有待于进一步证实。
3.“中枢系统庇护所”效应有学说认为，原发性中枢神经系统淋巴瘤之所以仅存在于中枢中，而无全身的转移，是因为中枢神经的血-脑脊液屏障产生的“中枢系统庇护所”效应。
众所周知，血-脑脊液屏障是由毛细血管内皮细胞紧密连续的连接所形成，它限制了大分子物质的进出。
同时，它也限制了中枢神经系统的外来抗原与细胞和体液免疫系统的接触。
4.病毒感染在免疫系统功能缺陷的PCNSL患者中，病毒感染学说较受重视，主要是EBV（EB病毒），亦有疱疹病毒等。
在很多免疫受限的原发性中枢神经系统淋巴瘤患者中，可以发现较高的EBV的DNA滴度。
EBV目前被认为能引起B淋巴细胞的增殖。
同时，在流行病的调查中，EBV的发生与Burkitt淋巴瘤有很大的相关性。
颅内原发性中枢神经系统淋巴瘤的磁共振诊断颅内原发性中枢神经系统淋巴瘤是一种罕见的中枢神经系统恶性肿瘤，起源于淋巴细胞。
由于其发病率低且症状不具特异性，往往易被误诊，给治疗带来一定困难。
对于颅内原发性中枢神经系统淋巴瘤的准确诊断显得尤为重要。
磁共振成像（MRI）是一种非创伤性的影像学检查方法，可以提供较高的软组织分辨率，对于颅内肿瘤的检测和定位具有很好的应用价值。
以下将介绍颅内原发性中枢神经系统淋巴瘤的 MRI 诊断方法和特点。
颅内原发性中枢神经系统淋巴瘤在 MRI 上呈现为单发或多发性病灶，通常呈圆形或稍不规则形态，病灶大小可以从数毫米到几厘米不等。
其信号特点主要有以下几个方面：1. T1加权像上，病灶呈等或低信号，与周围脑组织相比较。
2. T2加权像上，病灶呈高信号，与周围脑组织对比明显。
3. 弥漫性强化：病灶通常在注射增强剂后呈弥漫性强化，其强化程度与肿瘤的发展程度有关。
4. 皮层下血管造影：可以观察到与淋巴瘤相关的血管异常。
5. 弥漫性脑脊液播散：在 MRI 上可以观察到淋巴瘤的脑脊液蔓延表现。
MRI 还可以通过多序列扫描提供更多病灶的信息，如弥漫性脑脊液蔓延、骨骼破坏、视神经受累等。
MRI 还可以评估肿瘤的生长部位和侵犯范围，为治疗方案提供重要依据。
MRI 是诊断颅内原发性中枢神经系统淋巴瘤的重要方法。
通过评估病灶的形态、信号特征以及相关部位的侵犯范围，可以提供准确的诊断，并为制定合理的治疗方案提供重要参考。
【参考文献】1. Louis DN, Perry A, Reifenberger G, et al. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary [J]. Acta Neuropathol, 2021.2. Muraki A, Iseki M, Ishihara T, et al. Primary central nervous system lymphoma: multicenter analysis of recommendation protocols and survival [J]. Jpn J Clin Oncol, 2017, 47(8): 752-761.。
中枢神经系统淋巴瘤的治疗：由于多发病灶以及浸润性生长的特征，肿瘤切除术常常是无效的，因此近几年文献均主张手术仅限于活检，而不强调切除。
但对于表浅、单发、肿瘤较大，脑水肿明显，已引起颅内压增高症状时，须在力争不致残的前提下切除肿瘤，降低颅内压，明确诊断，为下一步化疗或放疗提供良好条件。
1.一般治疗：使用激素和脱水药物等治疗，只能在短期内改善症状。
2.放射治疗：PCNSL对放疗十分敏感，可戏剧性地改善临床症状，通常在明确病理后作为首选方法。
一般全脑照射4 000～5 000tad后，局部补照500一1 000rad，如发现脊髓有症状，脊髓轴也应放射治疗。
有人提倡放疗应在手术后2周进行。
3.手术治疗：由于淋巴瘤对放疗非常敏感，故手术目的旨在诊断。
如果肿瘤位于静区，也可手术切除病变，达到减压的目的，手术可使病人生存期延长几个月。
4.化疗：使用激素和脱水药物等治疗，鞘内药物注射能直接提高CSF的药物浓度水平，并可减少副作用。
如病人年龄<60岁，术前Kamofsky评分≥70分，病变部位表浅，明确诊断后经放射治疗和化疗后，其生存期可明显延长。
提倡联合用药方案，首先CHOP方案：环磷酰胺750mg/m2，阿霉素50mg/m2，长春新碱1.4mg/m2均静脉给药，泼尼松75mg，每6h 1次，口服。
其次VENP或VEMP方案：长春新碱0.02mg/kg静脉给药，每周1次，环磷酰胺每日1.0mg/kg 口服，或者6-MP每日1.0mg/kg口服，泼尼松龙每日0.6mg/kg口服。
另是NCNU方案：氨基一甲基亚硝基脲2mg/kg，静脉给药，每周1次，连用3周，接用5一Fulomg/kg，静脉给药，每周5次，泼尼松龙每日0.6mg/kg，口服。
可以重复几个疗程，也可多种化疗药物联合应用。
Kawakmi等对不同的治疗方案及生存时间做了比鞍，单纯次全切除的病人平均生存时间为5.5个月，次垒切除加放疗为13.5个月，次全切除加化疗为24个月，次全切除加放疗加化疗的病人最长生存时间达38个月。
原发性中枢神经系统淋巴瘤诊断及治疗专家共识（2024）近日，《原发性中枢神经系统淋巴瘤诊断及治疗专家共识（2024 年版）》（下文简称共识）发布于《白血病·淋巴瘤》。
本共识的制定主要参考已发表的临床研究证据，结合国内外相关指南或共识以及专家建议，旨在进一步完善PCNSL的诊断、治疗和评估规范化。
临床表现PCNSL 病程大多在半年内，主要症状和体征因神经系统受累区域而异，但系统性淋巴瘤的常见 B 组症状（发热、盗汗和体质量减轻）在PCNSL 中罕见。
脑部受累症状（占30%～50%）：主要表现为头痛、神经功能缺损症状（肌力下降、感觉变化、意识水平下降、共济失调）、神经精神和行为变化（抑郁、人格改变、淡漠、思维迟钝、冲动行为、幻觉）、颅内压升高、癫痫发作等。
软脑膜受累症状（占10%～25%）：主要表现为头晕、头痛、恶心、呕吐、颈背部僵硬等。
眼受累症状（占10%～20%）：主要表现为视物模糊、视力下降、飞蚊症等。
脊髓受累症状（＜1%）：通常表现为亚急性脊髓病、脊柱疼痛、下运动神经元综合征等。
诊断：PCNSL的诊断需要综合患者的临床、影像学及组织病理学检查结果。
1、若患者出现上述症状，提示患者可能出现CNS病变。
共识推荐：优选头颅磁共振增强扫描明确是否有颅内病变。
2、影像学检查仅能提示PCNSL可能，疾病的确诊需要依靠组织病理学和免疫组化检查结果。
共识推荐：优选立体定向导航脑组织穿刺活组织检查，部分病人需要脑脊液（CSF）检查、和/或玻璃体活组织检查明确诊断。
3、对于整合病理诊断为淋巴瘤的患者，将继续对其进行病理诊断确认是否为DLBCL。
而对于整合病理诊断为非淋巴瘤的患者，则根据其此前糖皮质激素的使用情况决定再次进入PCNSL诊治流程或进入其他神经系统疾病诊治流程。
共识推荐：颅内病变活检前尽量避免使用糖皮质激素。
4、病理诊断确诊为DLBCL或其他CNS淋巴瘤的患者均将继续接受评估，以确认患者CNS以外的病变情况。
【淋巴瘤专家共识2018】原发中枢神经系统淋巴瘤的诊断
与治疗
原发中枢神经系统淋巴瘤原发中枢神经系统淋巴瘤（Primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是原发于结外的非霍奇金淋巴瘤，仅限于颅脑、软脑膜、脊髓和眼球组织侵犯，而无其他组织或淋巴结浸润。
PCNSL是一种罕见的中枢神经系统肿瘤，约占颅内肿瘤的3%，占非霍奇金淋巴瘤中的1%，病理类型90%以上为弥漫大B细胞淋巴瘤，50%·70%BCL-6高表达，90%以上MUM-1高表达，具有高度侵袭性，预后差。
该病中位发病年龄60岁左右，且近年来在免疫功能正常的患者中发病率呈逐年上升趋势。
由于PCNSL的发病部位特殊及血脑屏障的存在，对于该病的诊断及治疗均存在困难，目前暂无标准治疗方案。
由于眼球组织侵犯，以局部治疗为主，不在此讨论。
PCNSL的影像学诊断PCNSL由于发病位置特殊，活检困难，影像学早期诊断十分重要。
目前标准的影像学诊断及疗效评估主要依赖T1加权增强磁共振成像（MRI）。
尽管免疫正常PCNSL患者中约50%在T1加权MRI上可见增强病灶，但有约25%的患者表现为T2/FLAIR上的高密度非增强病灶，因此
T2/FLAIR有助于检测出一些无症状非增强的中枢神经淋巴瘤。
值得注意的是，由于放化疗及退行性变导致的脑白质病变亦可导致T2/FLAIR的脑白质变性，因此亟待新的影像学手段进一步提高诊断水平。
弥散加权是目前研究较多的一种影像学检测手段，有助于区分细胞较多弥散受限的PCNSL和少细胞的肿瘤如胶质瘤，也与预后相关。
Wieduwilt等发现低弥散系数患者预后更好。
代谢影像学如正电子发射计算机断层显像（PET）/MRI、波谱分析亦是新的研究方向。
PCNSL诊断标志物早诊断早治疗对于提高PCNSL患者预后至关重要，但由于PCNSL侵犯部位多为深部脑实质，活检较为困难。
研究人员对于PCNSL协诊标志物进行了研究，发现一些驱化因子（如CXCL13）和细胞因子（如IL-10）可以与影像学结合协助诊断。
同时也可在脑脊液中检测microRNA(21、19b、92a)等协助诊断。
但目前这些研究仍处于临床前阶段，需要大规模临床试验进一步证实。
PCNSL的治疗目前对于PCNSL，尚无标准治疗方案，国际上较为推崇的治疗方案分为两个阶段：诱导治疗及巩固治疗。
诱导治疗以大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX，甲氨蝶呤＞1g/m2）为基石的治疗方案为主，但HD-MTX的具体剂量、输注时间亦暂无标准，较为常用的是MTX3.5 g/m2 3小时输注。
同时HD-MTX需与其他药物联合治疗，IELSG20临床试验已证实HD-MTX联合大剂量阿糖胞苷较之HD-MTX单药CR及3年PFS均可显著提高（18%对46%，21%对38%，p＜
0.05)。
目前对于HD-MTX需予何种药物联合运用，暂无定论。
IELSG32随机对比了HD-MTX＋大剂量阿糖胞苷、HD-MTX＋大剂量阿糖胞苷＋利妥昔单抗、HD-MTX＋大剂量阿糖胞苷＋噻替派＋利妥昔单抗三组疗效，证实在HD-MTX＋大剂量阿糖胞苷基础上同时加用利妥昔单抗、噻替派显著提高客观缓解率（ORR）、2年总生存（OS）（40%对51%，42%对56%对59%）。
值得注意的是，在该研究中HD-MTX大剂量阿糖胞苷基础上单纯加用利妥昔单抗，仅能提高ORR，而完全缓解（CR）、OS无明显差异。
但亦有报道利妥昔单抗可改善PCNSL中预后，需要进一步随机对照研究明确。
国际上目前对于年轻、体力状态好的患者，较为支持在HD-MTX基础上联合使用烷化剂、利妥昔单抗±大剂量阿糖胞苷。
对于无法耐受HD-MTX＋大剂量阿糖胞苷的患者，亦可使用HD-MTX联合替莫唑胺、甲基苄肼等药物作为诱导治疗方案。
ANOCEF及GOELAMS协作组报道HD-MTX替莫唑胺作为诱导方案，ORR可达71%，1年无进展生存（PFS）率为36%，2年OS率为58%，副作用小，毒性可耐受。
巩固治疗主要以全颅放疗（WBRT）及自体造血干细胞移植为主，全颅放疗剂量≤50 GY，可有瘤区加强放疗。
G-PNSL-SG1临床试验对比了诱导治疗后CR患者观察或行WBRT，发现WBRT可提高PFS，但对OS无影响。
IELSG32发现在≤70岁的患者中无论使用WBRT或清髓行自体造血干细胞移植，2年PFS无显著差异（80%对69%，P＜0.05）,2年OS率＞80%。
值得注意的是，由于目前临床试验随访时间较短，对于WBRT带来的迟发性的神经系统损伤可能估计过低。
降低WBRT剂量可能可以减低WBRT所带来的神经系统损伤，但可能导致疾病进展。
因此，对于使用WBRT作为巩固治疗，尤其在老年人中，必须小心谨慎。
对于不适于使用WBRT及自体造血干细胞移植的患者，也可使用口服烷化剂（替莫唑胺、甲基苄肼等）维持治疗，Nordic研究小组使用替莫唑胺作为＞65岁患者维持治疗（150mg/m2，d1~5，每28天，维持1年），2年OS率为
60%，提高疗效。
目前一些新的靶向药物在PCNSL治疗中也取得了不错的疗效。
2项临床试验检测了依鲁替尼在PCNSL中的疗效，ORR分别为55%及68%。
1项研究来那度胺在复发PCNSL中的治疗结果显示，ORR可达67%。
4名患者使用PD-1治疗复发PCNSL，ORR100%，目前疗效持续均已达1年以上。
推荐治疗前的检查治疗前的检查包括病史询问、体格检查（包括全身浅表淋巴结、韦氏环、肝脾、神经系统查体）、体能状态、B症状、血常规、生化常规、乙肝两对半（乙肝感染者查乙肝病毒载量）、HIV病毒检测、妊娠检测（育龄期妇女）、骨髓穿刺检查、骨髓活检检查、胸腹盆增强CT或PET/CT、脊髓增强MRI（如脊髓有侵犯，脑脊液阳性）、头颅增强MRI，眼MRI（如眼及其附属物有侵犯）、裂隙灯检查、脑脊液检查（如安全情况下）、睾丸B超（＞60岁男性）。
由专业的肿瘤病理专家诊断或会诊组织病理，免疫组化指标包括：CD3、CD5、CD10、CD20、CD45、CD30、BCL2/6、IRF4/MUM1、MYC、Ki-67、ALK、CD19、CD38、CD21、CD138、CyclinD1、EBBER。
推荐的分期PCNSL局限于颅内，暂无具体分期。
推荐的预后评价系统国际结外淋巴瘤研究组（IESLG）标准：年龄＞60岁，美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分＞1分，乳酸脱氢酶（LDH）升高，脑脊液蛋白升高，肿瘤位于脑深部（低危0～1、中危2～3、高危4～5）。
推荐的治疗方案诱导治疗方案推荐大剂量MTX为主的治疗方案：lMA±R方案：Rituxmab 375 mg/ m2 d0，HD-MTX3.5g/m2 3小时输注d1，阿糖胞苷2 g/m2 2次/天、1小时输注、d2~3，每14天一个疗程，共8个疗程lMT±R方案：Rituxmab375 mg/ m2 d0，HD-MTX 3.5 g/m2 3小时输注d1，替莫唑胺150
mg/m2，d1-5疗程2、4、6、8；每14天一个疗程，共8个疗程MPV±R方案：Rituxmab 375 mg/m2 d0，HD-MTX 3.5 g/m2 3小时输注d1，长春新碱1.4 mg/m2 d1，甲基苄肼100 mg/m2 d1~7，每14天一个疗程，共8个疗程（如无法耐受大剂量甲氨蝶呤治疗方案，可考虑放疗或替莫唑胺单药治疗）
巩固治疗方案自体造血干细胞移植EA方案：VP-16 40mg/kg 96小时持续输注；阿糖胞苷2 g/m2 2次/天d1-4替莫唑胺维持治疗：替莫唑胺150mg/m2，d1-5每28天一个疗程共维持1年
推荐的治疗流程图PCNSL。
