多肽类药物
氨基酸是蛋白质的基本单位，两个以上的氨基酸缩合形成肽链(polypeptidechain)。蛋白质是机体内最重要的一类生物大分子，目前被广泛地作为药物用于疾病的治疗。但是，蛋白质类药物也有缺点，如分子量大、制备困难、存在抗原性、体内易降解等。令人惊喜的是，人们发现某些分子量较小的多肽同样具有类似蛋白质的活性，且功能更显着。随着对这类生物活性多肽的进一步研究，已为新药的研制和开发提供了一个新的途径。从生物学角度看，多肽和蛋白质的区别只是前者结构小一些，后者结构大一些。在人的生命活动中，蛋白质不断分解变化，蛋白质分解后形成多肽，多肽聚合又形成蛋白质。在人体中，多肽是涉及各种细胞功能的生物活性物质，几乎所有的细胞都能合成多肽，所有细胞又受多肽调节。生命科学之所以将目光投向多肽，原因恰恰在于多肽在人体内担当的这种独特的生理和生化反应的信使角色。
蛋白质和多肽之间在分子量上并无明确的区分，习惯上将胰岛素(51个氨基酸组成，分子量5733)视为多肽和蛋白质的界限。也有人将分子量小于104(或2×104)的氨基酸链称为多肽。目前生物医学在人体中已发现了1000多种具有活性的多肽，仅脑中就存在近40种，它们在生物体内的浓度很低，血液中一般仅有10-12～10-9mol/L，但生理活性很强，在神经、内分泌、生殖、消化、生长等系统中发挥着不可或缺的生理调节作用。人们比较熟悉的有谷胱甘肽(3肽)、催产素(9肽)、加压素(9肽)、脑啡肽(5肽)、β-内啡肽(31肽)、P物质(10肽)等。
作为药用的肽，通常是由几个到二十几个氨基酸组成的比较短的多肽。开发和发展内源性活性物质作为治疗疾病的药物具有重要的实用价值，因为它是最符合人体生物学调节规律的治疗手段，可以避免许多其他类型药物给人体带来的不良反应。目前，全世界已经应用于临床的多肽类药物约有几十种，包括人们熟知的胰岛素、胸腺肽、抗艾滋病新药T20以及肽类激素等。近几年蛋白质/多肽类药物市场的发展速度惊人，年增长率达24%，与增长率仅为9%的总体医药市场相比，该领域令人注目。鉴于多肽生物活性高，一些肽在人的生长发育、细胞分化、大脑活动、肿瘤病变、免疫防御、生殖控制、抗衰防老及分子进化等方面又具有极其特殊的功能，多肽类药物的研发自然成为近年生命科学的一大热门领域。
1 氨基酸、多肽及蛋白质类药物
山东药品食品职业学院 张慧婧
第一部分 氨基酸、多肽及蛋白质基本知识
一、蛋白质基本知识
蛋白质是一切生命的物质基础，是生物体的重要组成成分之一。无论是病毒、细菌、寄生虫等简单的低等生物，还是植物、动物等复杂的高等生物，均含有蛋白质。蛋白质占人体重量的16%～20%，约达人体固体总量的45%，肌肉、血液、毛发、韧带和内脏等都以蛋白质为主要成分的形式存在；植物体内蛋白质含量较动物偏低，但在植物细胞的原生质和种子中蛋白质含量较高，如大豆中蛋白含量约为38%，而黄豆中高达40%；微生物中蛋白质含量也很高，细菌中的蛋白质含量一般为50%～80%，干酵母中蛋白质含量也高达46．6%，病毒除少量核酸外几乎都由蛋白质组成，疯牛病的病原体——朊病毒仅由蛋白质组成。
这些不同种类的蛋白质，具有独特的生物学功能，几乎参与了所有的生命现象和生理过程，可以说一切生命现象都是蛋白质功能的体现。
1．生物催化作用
作为生命体新陈代谢的催化剂——酶，是被认识最早和研究最多的一大类蛋白质，它的特点是催化生物体内的几乎所有的化学反应。生物催化作用是蛋白质最重要的生物功能之一。正是这些酶类决定了生物的代谢类型，从而才有可能表现出不同的各种生命现象。
2．结构功能
第二大类蛋白质是结构蛋白，它们构成动、植物机体的组织和细胞。在高等动物中，纤维状胶原蛋白是结缔组织及骨骼的结构蛋白，α-角蛋白是组成毛发、羽毛、角质、皮肤的结构蛋白。丝心蛋白是蚕丝纤维和蜘蛛网的主要组成成分。膜蛋白是细胞各种生物膜的重要成分，它与带极性的脂类组成膜结构。
3.运动收缩功能
另一类蛋白质在生物的运动和收缩系统中执行重要功能。肌动蛋白和肌球蛋白是肌肉收缩系统的两种主要成分。细菌的鞭毛或纤毛蛋白同样可以驱动细胞作相应的运动。
4.运输功能
有些蛋白质具有运输功能，属于运载蛋白，它们能够结合并且运输特殊的分子。如脊椎动物红细胞中的血红蛋白和无脊椎动物的血蓝蛋白起运输氧的功能，血液中的血清蛋白运输脂肪酸，β-脂蛋白运输脂类。许多营养物质（如葡萄糖、氨基酸等）的跨膜输送需要载体蛋白的协助，细胞色素类蛋白在线粒体和叶绿体中担负传递电子的功能。
多肽和蛋白质类药物的发展过程
在20世纪60年代至70年代，科学家们开始关注多肽和蛋白质类药物的制备和分离技术。同时，他们也开始研究多肽和蛋白质类药物的结构与功能之间的关系。这一时期研究的重点是单一多肽和蛋白质类药物，如单链胰岛素和重组生长激素。
20世纪80年代是多肽和蛋白质类药物发展的一个重要转折点。随着基因工程技术的发展，科学家们能够通过重组DNA技术生产大量的多肽和蛋白质。这种技术的应用极大地促进了多肽和蛋白质类药物研究的进展。在这一时期，重组胰岛素、重组生长激素和重组干扰素等药物相继问世。
20世纪90年代至21世纪初，多肽和蛋白质类药物的研究进入了一个全新的阶段。科学家们开始发展更加复杂的多肽和蛋白质类药物，如抗体药物。抗体药物通过靶向疾病相关的分子目标，实现治疗效果。这种药物以其高度的专一性和生物活性在临床上取得了显著的效果。
近年来，多肽和蛋白质类药物的研究和应用迎来了新的突破。科学家们通过改变多肽和蛋白质的结构，增强其稳定性和生物活性。同时，他们还通过改变给药途径和剂型，提高多肽和蛋白质类药物的生物利用度和稳定性。这些新的技术和方法为多肽和蛋白质类药物的发展提供了更多的可能性。
总的来说，多肽和蛋白质类药物的发展经历了多个阶段。从最初的分离和制备技术到基因工程技术的应用，再到复杂多肽和蛋白质类药物的研发，多肽和蛋白质类药物在生物医药领域发挥着越来越重要的作用。未来，随着科学技术的进一步发展，多肽和蛋白质类药物的研究和应用将迎来更大的突破。
多肽、蛋白质类药物缓释剂型的研究进展
陈庆华 瞿文
摘 要：目的：介绍多肽、蛋白质类药物缓释剂型的研究进展。方法：综述了近年来埋植剂(细棒型和可注射埋植剂)及微球注射剂(多肽微球和疫苗微球注射剂)研究与开发的品种及优缺点；介绍了两种实用的微球制备方法。结果与结论：以生物可降解聚合物为囊材的微囊化技术是开发研制控(缓)释多肽、蛋白质微球注射剂的有效的途径，且颇有发展前途。
关键词：生物技术；多肽；埋植剂；微球
随着生物技术的高速发展，多肽、蛋白质类药物不断涌现。目前已有35种重要治疗药物上市，生物技术与生物制药企业的发展也日益全球化。生物技术药物研究的重点是应用DNA重组技术开发可应用于临床的多肽、蛋白、酶、激素、疫苗、细胞生长因子及单克隆抗体等。据Parexl＇s Pharmaceutical R&D
Statistical Source Book报道，目前已有723种生物技术药物正在接受FDA审评(包括Ⅰ～Ⅲ期临床及FDA评估)，700种药物处于早期研究阶段(研究与临床前)，还有200种以上药物已进入最后批准阶段(Ⅲ期临床与FDA评估)［1］。
生物技术药物的基本剂型是冻干剂。常规制剂尽管其疗效早为临床所证实，但由于半衰期短，需要长期频繁注射给药，从患者的心理与经济负担角度看，这些都是难以接受的问题。为此，各国学者主要从两方面着手研究开发方便合理的给药途径和新制剂：①埋植剂和缓释注射剂。②非注射剂型，如呼吸道吸入、直肠给药、鼻腔、口服和透皮给药等［2］。缓释生物技术药物的注射制剂，是很有应用前景的新剂型，有一些品种如能缓释1至3个月的黄体生成素释放激素(LHRH)类似物微球注射剂已经上市［3］，本文着重介绍这类制剂。
1 多肽、蛋白质药物缓释制剂的主要类型
多肽、蛋白质药物缓释制剂的研究与开发，从发展过程及剂型看，主要分埋植剂和微球注射剂两类。
1.1 埋植剂(implant)
1.1.1 细棒型埋植剂［4］ 埋植剂外形为一空心微型细棒，一头封闭，另一头开口，棒材为聚四氟乙烯等非生物降解聚合物。腔内灌入药物与硅胶(silastic,聚二甲基硅氧烷)混合物。埋植剂埋入人体皮下，药物通过硅胶基质开口处缓慢释放。美国内科医生手册(PDR)上收载了商品名为Norplant的埋植剂，药物为左旋-18乙基炔诺酮，用于计划生育。该制剂每根直径2.4 mm，长34 mm，医生通过手术将6根细棒状物埋植在患者上臂内侧，药物可在体内按零级模式释药达5年，药物释完后再经手术取出。
